Header Page of 128 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐẶNG THỊ NGỌC LAN NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH PHÁT HIỆN THUỐC GIẢ BẰNG PHỔ RAMAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2017 Footer Page of 128 Header Page of 128 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐẶNG THỊ NGỌC LAN NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH PHÁT HIỆN THUỐC GIẢ BẰNG PHỔ RAMAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: Kiểm nghiệm thuốc độc chất MÃ SỐ: 62720410 Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Thái Nguyễn Hùng Thu PGS.TS Đoàn Cao Sơn HÀ NỘI, NĂM 2017 Footer Page of 128 Header Page of 128 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng tơi hướng dẫn GS.TS Thái Nguyễn Hùng Thu PGS.TS Đoàn Cao Sơn Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác Tác giả luận án Đặng Thị Ngọc Lan Footer Page of 128 i Header Page of 128 LỜI CẢM ƠN Sau thời gian học tập nghiên cứu thực luận án, hướng dẫn GS.TS Thái Nguyễn Hùng Thu PGS.TS Đồn Cao Sơn, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: GS.TS Thái Nguyễn Hùng Thu, Trưởng chuyên ngành Kiểm Nghiệm thuốc độc chất – trường Đại học Dược Hà Nội PGS.TS Đoàn Cao Sơn, Viện trưởng Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, hai thầy tận tình hướng dẫn, định hướng, giúp đỡ truyền dạy cho kiến thức q báu để tơi hồn thành luận án Đề tài Nghi ̣đinh ̣ thư của Viêṇ Kiể m nghiêm ̣ thuố c trung ương và Hô ̣i đồ ng Dươ ̣c điể n Hoa Kỳ đã cho hô ̣i đươ ̣c tiế p câ ̣n và triể n khai kỹ thuâ ̣t phân tích mới vào Viêṭ Nam Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học phòng ban trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho tham gia học tập hoàn thành luận án thời hạn Các thầy, cơ, anh, chị, em Bộ mơn Hóa phân tích – Độc chất trường Đại học Dược Hà Nội giúp đỡ tơi suốt q trình làm việc, học tập nghiên cứu khoa học PGS.TS Trần Việt Hùng, ThS Bùi Việt Phương, DS Bùi Văn Trung anh chị em Khoa kiểm nghiệm nguyên liệu Khoa Vật lý – Viện kiểm nghiệm thuốc trung ương giúp đỡ hỗ trợ tơi suốt q trình thực luận án Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình, bạn bè quan tâm, động viên chia sẻ với suốt trình học tập thực luận án Tác giả luận án Đặng Thị Ngọc Lan Footer Page of 128 ii Header Page of 128 MỤC LỤC Lời cam đoan i Lời cảm ơn ii Mục lục iii Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt vii Danh mục bảng, biểu ix Danh mục hình vẽ, đồ thị xiii ĐẶT VẤN ĐỀ .1 Chương TỔNG QUAN 1.1 TÌNH HÌNH THUỐC GIẢ TRÊN THẾ GIỚI VÀ Ở VIỆT NAM 1.1.1 Tình hình thuốc giả giới 1.1.2 Tình hình thuốc giả Việt Nam 1.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÁT HIỆN THUỐC GIẢ 10 1.2.1 Nguyên tắc chung .10 1.2.2 Quang phổ cận hồng ngoại .12 1.2.3 Quang phổ nhiễu xạ tia X 15 1.3 TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP PHỔ RAMAN .18 1.3.1 Lịch sử phát triển quang phổ Raman 18 1.3.2 Nguyên lý phổ Raman 19 1.3.3 Cấu tạo thiết bị quang phổ Raman 23 1.3.4 Ưu điể m của phương pháp quang phổ Raman 30 1.3.5 Nhươ ̣c điể m và các yế u tố ảnh hưởng quá trình đo phổ 31 1.3.4 Ứng du ̣ng của quang phổ Raman ngành Dươ ̣c .32 1.4 MỘT SỐ NHÓM THUỐC HAY BỊ LÀM GIẢ 36 1.4.1 Thuốc chống lao .36 1.4.2 Thuốc điều trị sốt rét 37 1.4.3 Thuốc chống virus 37 Footer Page of 128 iii Header Page of 128 1.4.4 Nhóm giảm đau chống viêm phi steroid (NSAID) 38 1.4.5 Thuốc ức chế PDE-5 39 1.4.6 Các kháng sinh 39 1.4.7 Tiǹ h hiǹ h nghiên cứu về thuố c giả của 10 dươ ̣c chấ t nghiên cứu 41 Chương NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43 2.1 NGUYÊN LIỆU 43 2.2 TRANG THIẾT BỊ .45 2.2.1 Máy quang phổ Raman để bàn 45 2.2.2 Máy quang phổ Raman cầm tay .45 2.2.3 Hiê ̣u chuẩ n và kiể m đinh ̣ thiế t bi ̣đo 46 2.3 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 46 2.3.1 Bào chế viên mơ hình .46 2.3.2 Nghiên cứu thiết lập phổ chuẩn 47 2.3.3 Xây dựng phương pháp định tính dược chất phương pháp quang phổ Raman .48 2.3.4 Xây dựng phương pháp xác định dịch chuyển Raman 51 2.3.5 Xây dựng chương triǹ h phần mềm xác định dịch chuyển Raman dược chất .52 2.4 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 52 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53 3.1 THIẾT LẬP THƯ VIỆN PHỔ RAMAN CHUẨN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT 53 3.1.1 Kết bào chế viên mơ hình 53 3.1.2 Lựa chọn điều kiện đo phổ 54 3.1.3 Kết phổ Raman thiết lập 59 3.1.4 Thẩm định phổ Raman chuẩn 62 3.2 KẾT QUẢ ĐỊNH TÍNH CÁC DƯỢC CHẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ RAMAN 66 3.2.1 Khảo sát thiết lập điều kiện phân tích 66 Footer Page of 128 iv Header Page of 128 3.2.2 Quy trình phân tích định tính quang phổ Raman 69 3.2.3 Kết thẩm định quy trình định tính quang phổ Raman 72 3.2.4 Kết phân tích thuốc thị trường 83 3.3 KẾT QUẢ XÁC ĐỊNH BỘ DỊCH CHUYỂN RAMAN CƠ BẢN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT .86 3.3.1 Quy trình xác định chung .86 3.3.2 Xác định dịch chuyển Raman isoniazid 87 3.3.3 Xác định dịch chuyển Raman ethambutol HCl 92 3.3.4 Xác định dịch chuyển Raman sildenafil citrat 97 3.3.5 Xác định dịch chuyển Raman ibuprofen 99 3.3.6 Xác định dịch chuyển Raman lamivudin 100 3.3.7 Khảo sát chế phẩm thị trường 102 3.3.8 So sánh kết đo phổ isoniazid thiết bị để bàn cầm tay 105 3.3.9 Kiểm tra dịch chuyển Raman phần mềm Gaussian 108 3.4 XÂY DỰNG CHƯƠNG TRÌNH PHẦN MỀM XÁC ĐỊNH BỘ DỊCH CHUYỂN RAMAN CƠ BẢN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT 110 3.4.1 Xây dựng chương trình phầ n mề m cho thiế t bi ̣để bàn 110 3.4.2 Xây dựng chương triǹ h phầ n mề m cho thiế t bi ̣cầ m tay .120 3.4.1 Sử du ̣ng phầ n mề m và thiế t bi ̣ cầ m tay để kiể m tra các mẫu thực tế thi ̣ trường 122 3.5 TÓM TẮT QUY TRÌNH PHÂN TÍCH ĐỊNH TÍNH ĐỂ PHÁT HIỆN THUỐC GIẢ BẰNG QUANG PHỔ RAMAN 123 Chương BÀN LUẬN 125 4.1 KẾT QUẢ THƯ VIỆN PHỔ RAMAN THIẾT LẬP ĐƯỢC 125 4.1.1 Về công thức bào chế viên nén, viên nang cứng cho dược chất 125 4.1.2 Về cách chuẩn bị mẫu đo .126 4.1.3 Về cách biểu diễn phổ Raman 127 4.1.4 Khả ứng du ̣ng phát hiê ̣n thuố c giả .129 4.2 VỀ KẾT QUẢ ĐỊNH TÍNH CÁC DƯỢC CHẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ RAMAN 133 Footer Page of 128 v Header Page of 128 4.3 VỀ KẾT QUẢ XÁC ĐỊNH BỘ DỊCH CHUYỂN RAMAN CƠ BẢN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT 135 4.4 VỀ ỨNG DỤNG CÔNG NGHỆ THÔNG TIN ĐỂ XÁC ĐỊNH BỘ DỊCH CHUYỂN RAMAN CƠ BẢN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT .137 4.5 VỀ THỬ NGHIỆM PHƯƠNG PHÁP TRONG KIỂM TRA PHÁT HIỆN THUỐC GIẢ TRÊN THI ̣TRƯỜNG 139 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA ĐỀ TÀI 140 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .141 KẾT LUẬN 141 KIẾN NGHỊ 142 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Footer Page of 128 vi Header Page of 128 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt AAS AIDS API Tiếng Anh Tiếng Việt Atomic Absorption Phổ hấp thụ nguyên tử Spectroscopy Acquired Immune Deficiency Hội chứng suy giảm miễn dịch Syndrome mắc phải Active Pharmaceutical Dược chất Ingredient CCD Charge Coupled Device Thiết bị tích điện kép CE Capillary Electrophoresis Điê ̣n di mao quản FDA Food and Drug Administration FT-NIR Fourier transform-Near Infrared Hồng ngoại gần biế n đổ i fourier FT-Raman Fourier transform-Raman Raman chuyển dạng fourier Gas Chromatography - Flame Sắc ký khí với detector ion hóa Ionization Detection lửa GC-FID GC/MS HBV HIV HPLC Gas Chromatography/Mass Spectroscopy Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ Sắc ký khí khối phổ Hepatitis B Virus Virus viêm gan B Human Immunodeficiency Virus gây suy giảm miễn dịch Virus người High Performance Liquid Chromatography Sắc ký lỏng hiệu cao HQI Hit Quality Index Hệ số tương đồng phổ IR Infrared Hồng ngoại LC/MS Footer Page of 128 Liquid chromatography/mass spectroscopy vii Sắc ký lỏng khối phổ Header Page 10 of 128 NIR Near infrared Hồng ngoại gần NMR Nuclear Magnetic Resonance Cộng hưởng từ hạt nhân Non-steroidal Anti- Thuốc giảm đau, chống viêm inflammatory Drug không steroid NSAID PE Polyethylene PDE-5 Phosphodiesterase type Enzym phosphodiesterase loa ̣i RSD Độ lệch chuẩn tương đối S/N Relative Standard Deviation Signal/Noise SvO2 Saturation of Venous Oxygen Độ bão hòa oxy tĩnh mạch TLC Thin Layer Chromatography Sắc ký lớp mỏng USP United States Pharmacopoeia Dược điển Mỹ UV-VIS Ultra Violet-Visible Phổ tử ngoại khả kiến XRD X-Ray Diffraction Nhiễu xạ tia X XRPD X-Ray Powder Diffraction Nhiễu xạ hạt mịn tia X WHO World Health Organization Tổ chức Y tế giới Footer Page 10 of 128 viii Tỷ lệ tín hiệu/nhiễu Header Page 159 of 128 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Luận án hoàn thành mục tiêu đề thu kết sau: Đã triển khai xây dựng phổ Raman chuẩn cho 10 dược chất xác định tiêu chí định tính - Xây dựng thư viện phổ chuẩn: Thư viện phổ chuẩn bước đầu xây dựng cho 10 dược chất Các phổ chuẩn thiết lập được thẩm định cho kết độ lặp lại HQI cao (RSD < 0,5%) So sánh phổ chuẩn thiết lập với phổ số chất chuẩn khác (USP, Asean, Châu Âu) điều kiện khơng có khác phổ thu - Xác định tiêu chí định tính cho dược chất dịch chuyển Raman Bộ dịch chuyển Raman cho dược chất gồm vị trí tỉ lệ cường độ Raman số đỉnh có cường độ lớn, có tính đến ảnh hưởng tá dược thường dùng bào chế loại viên - Đã xác định dịch chuyển Raman cho dược chất ethambutol HCl, ibuprofen, isoniazid, sildenafil citrat, lamivudin - Đã ứng dụng công nghệ thông tin để xử lý liệu phổ Raman xây dựng phần mềm với Microsoft Visual FoxPro cho cả thiế t bi ̣ để bàn và cầ m tay để tăng tính khách quan độ xác xác định dịch chuyển Raman - Đã đề xuất quy trình phân tích định tính sử dụng quang phổ Raman để kiểm tra phát thuốc giả (dạng khơng có dược chất hoă ̣c sử du ̣ng sai dươ ̣c chấ t so với công thức đăng ký) thị trường phối hợp sử dụng hệ số HQI dịch chuyển Raman gồm bước Đã thử nghiê ̣m phương pháp để kiểm tra nhằm phát thuốc giả dạng khơng có dược chất sử dụng sai dược chấ t so với công thức thị trường Việt Nam - Quy trình phân tích định tính quang phổ Raman áp dụng để sàng lo ̣c cho khoảng 500 mẫu số địa phương (Hà Nội, TP Hồ Chí Minh, Lào Cai Đà Nẵng) bằ ng thiế t bi ̣ cầ m tay Kế t quả các mẫu đề u dương tin ́ h với dươ ̣c chấ t ghi nhañ - 40 chế phẩ m đươ ̣c lấ y mẫu về phòng thí nghiê ̣m đã đươ ̣c kiể m tra bằ ng quy trình đinh ̣ tính xây dựng cả thiế t bi ̣ để bàn và cầ m tay Kế t quả, các chế phẩ m này đề u dương tiń h với dươ ̣c chấ t ghi nhan ̃ với ̣ số HQI đề u lớn 95% Footer Page 159 of 128 - 141 - Header Page 160 of 128 - Đã áp dụng dịch chuyển Raman xây dựng cho 25 chế phẩm thuốc thị trường (gồm dược chất nghiên cứu) cho kết khả quan - Đã đánh giá ưu nhược điểm loại thiết bị (để bàn cầm tay) khả ứng dụng thực tiễn hai thiết bị - 40 chế phẩm cũng đã đươ ̣c làm mù mẫu và kiể m tra bằ ng phầ n mề m xây dựng với mô ̣t dươ ̣c chấ t (isoniazid) đươ ̣c lựa cho ̣n để so sánh Kế t quả cho thấ y phương pháp đã xây dựng là khả thi và có đô ̣ tin câ ̣y KIẾN NGHỊ - Với ưu điểm phân tích nhanh, lượng mẫu phân tích ít, đặc hiệu cho dược chất hữu cơ, phương pháp quang phổ Raman hứa hẹn có tiềm phân tích tìm dược chất trộn trái phép thuốc đông dược Cần tiếp tục triển khai ứng dụng quang phổ Raman để phát thuốc tân dược trộn trái phép đông dược, dược liệu - Tiếp tục sử dụng quy trình phân tích xây dựng để sàng lọc, phân tích thuốc trường Cần tiếp tục nghiên cứu dược chất khác dạng bào chế khác để tiếp tục khai thác ưu điểm phương pháp quang phổ Raman - Tiế p tu ̣c nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ tro ̣ng viên, mâ ̣t đô ̣ dươ ̣c chấ t viên, đô ̣ cứng dâ ̣p viên và kết hợp với thuật toán để mở rộng khả ứng dụng phương pháp quang phổ Raman nhằm ứng dụng cho việc phát thuốc giả dạng không đủ hàm lượng thị trường Footer Page 160 of 128 - 142 - Header Page 161 of 128 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ Đặng Thị Ngọc Lan, Nguyễn Thị Thùy Linh, Thái Nguyễn Hùng Thu (2016), "Bước đầu nghiên cứu ứng dụng phổ Raman việc phát nhanh thuốc chống lao giả", Tạp chí Dược học, 01/2016 (477), 6-11 Đặng Thị Ngọc Lan, Đoàn Cao Sơn, Thái Nguyễn Hùng Thu (2016), “Nghiên cứu xác định dịch chuyển Raman Sildenafil, Ibuprofen Lamivudin để sàng lọc nhanh thuốc giả", Tạp chí Dược học, 7/2016 (483), 16-20 Đặng Thị Ngọc Lan, Thái Nguyễn Hùng Thu, Đoàn Cao Sơn (2016), “So sánh khả ứng dụng quang phổ Raman để bàn cầm tay phân tích thuốc", Tạp chí Kiểm nghiệm thuốc, Số 3, 2016, 14 (53), 22-25 Đặng Thị Ngọc Lan, Đoàn Cao Sơn, Thái Nguyễn Hùng Thu (2016), “Ứng dụng công nghệ thông tin để xác định dịch chuyển Raman số dược chất", Tạp chí Dược học, 12/2016 (488), 5255, 70 Footer Page 161 of 128 Header Page 162 of 128 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 136, 147, 260, 323, 328, 346, 637 Nguyễn Thị Phương Chi (2001), Tổng hợp, xác định cấu trúc, tính chất thăm dò hoạt tính chống ung thư số phức chất cisdicloroanilinaminplatin II, Tóm tắ t luận án tiến sỹ hóa học, Viện hóa học Hà Nội, – 10 Trương Văn Chương (2001), Chế tạo nghiên cứu tính chất vật lý gốm áp điện hệ PbTiO 3PHA La, Mn, Tóm tắ t luận án tiến sỹ vật lý, Viện khoa học vật liệu, Hà Nội, – Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử, NXB Giáo dục, Hà Nội Lê Thị Thiên Hương, Đoàn Cao Sơn, Trần Việt Hùng, Bei Ma, Young Liu, Magdy M Ali (2015), “Phát nhanh thuốc giả (ethambutol hydroclorid cefuroxim axetil) kỹ thuật quang phổ Raman cầm tay, cận hồng ngoại cầm tay hồng ngoại chuyển dạng Fourier xách tay”, Tạp chí Dược học, 08/2015 (472), 23-26 Nguyễn Cao Khang (2012), Chế tạo vật liệu Nano TiO2 Pha Fe, Co, Ni, N, vật liệu TiO2/GaN nghiên cứu số tính chất vật lí chúng, Tóm tắ t luận án tiến sỹ vật lý, Trường đại học Sư phạm Hà Nội, – 10 Cao Xuân Thắ ng (2013), Nghiên cứu trình chế tạo vật liệu nano tinh thể TiO2 nhiệt độ thấp, Tóm tắ t luâ ̣n án tiế n sỹ kỹ thuâ ̣t, Trường Đa ̣i ho ̣c Bách Khoa Hà Nô ̣i, 17 – 19 Nguyễn Đình Triệu (2001), Các phương pháp phân tích vật lý hóa lý, Nhà xuất Khoa học kỹ thuật, Hà Nội Viện Kiểm nghiệm thuốc trung ương (2015), Báo cáo công tác kiểm tra, giám sát chất lượng thuốc năm 2015 định hướng công tác năm 2016, Hà Nội Tài liệu tiếng Anh 10 Alcala M., Leon J., Ropero J., Blanco M., Romanach R J (2008), "Analysis of Low Content Drug Tablets by Transmission Near Infrared Spectroscopy: Selection of Calibration Ranges According to Multivariate Detection and Footer Page 162 of 128 Header Page 163 of 128 Quantitation Limits of PLS Models", Journal of pharmaceutical sciences, 97(12), 5318 - 5327 11 Arduini F., Neagu D., Paglierini V., Scognamiglio V., Leonardis M Antonietta, Gatto E., Amine A., Palleschi G., Moscone D (2016), "Rapid and label-free detection of ochratoxin A and aflatoxin B1 using an optical portable instrument", Talanta, 150, 440 - 448 12 Arruabarrena J., Coello J., Maspoch S (2014), "Raman spectroscopy as a complementary tool to assess the content uniformity of dosage units in break-scored warfarin tablets", International journal of pharmaceutics, 465, 299-305 13 Assi S (2013), "Raw material identification using dual laser handheld Raman spectroscopy", European Pharmaceutical Review, 18(5), 25-30 14 Assi S., Watt R A., Moffat A C (2012), "On the quantification of ciprofloxacin in proprietary Ciproxin tablets and generic ciprofloxacin tablets using handheld Raman spectroscopy", Journal of Raman Spectroscopy, 43(8), 1049-1057 15 Attaran A., Bate R., Kendal M (2011), "Why and How to Make an International Crime of Medicine Counterfeiting", Journal of International Criminal Justice, 2011, 1-30 16 Auer M E., Griesser U J., Sawatzki J (2003), "Qualitative and quantitative study of polymorphic forms in drug formulations by near infrared FT-Raman spectroscopy", Journal of Molecular Structure, 661-662, 307-317 17 Bate R., Jensen P., Hess K., Mooney L., Milligan J (2013), "Substandard and falsified anti-tuberculosis drugs: a preliminary field analysis", The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 17(3), 308-311 18 Bell S E J., Burns D T., Dennis A C., Speers J S (2000), "Rapid analysis of ecstasy and related phenethylamines in seized tablets by Raman spectroscopy", Analyst, 125, 541-544 19 Blanco M., Coello J., Iturriaga H., Maspoch S., Pezuela C de la (1998), "Near-infrared spectroscopy in the pharmaceutical industry", Analyst, 123, 135R-150R 20 Boiret M., Meuniera L., Ginot Y-M (2011), "Tablet potency of Tianeptine in coated tablets by near infrared spectroscopy: model optimisation, calibration Footer Page 163 of 128 Header Page 164 of 128 transfer and confidence intervals", Journal of Pharmaceutical Biomedical Analysis, 54(3), 510-516 21 Borio V G., Jr R Vinha, Nicolau R A., Oliveira H P M de, Lima C J de, Jr L Silveira (2012), "Quantitative Evaluation of Acetaminophen in Oral Solutions by Dispersive Raman Spectroscopy for Quality Control", Spectroscopy: An International Journal, 27, 215-228 22 Brits M., Kopp S (2014), "Combating unsafe medical products: outcomes of a survey on testing of suspect medicines", WHO Drug Information, 28(3), 317-323 23 Brittain H G (2001), "X-ray Diffraction III: Pharmaceutical Applications of X-ray Powder Diffraction", Spectroscopy, 16(7), 14-18 24 British Pharmacopoeia (2017) 25 Buckley K., Matousek P (2011), "Recent advances in the application of transmission Raman spectroscopy to pharmaceutical analysis", Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 55, 645-655 26 Bugay D E., Findlay W P (1999), Pharmaceutical Excipients: Characterization by IR, Raman, and NMR Spectroscopy, Marcel Dekker, USA, 669 27 Burn D A., Ciurczak E W (2008), Handbook of near infrared analysis, CPC Press, – 21 28 Craig D., Mazilu M., Dholakia K (2015), "Quantitative detection pharmaceuticals using a combination of paper microfluidics and wavelength modulated Raman spectroscopy", Plos one, 10(5), 1-10 29 Deconinck E., Scraré P.Y., Courselle P., Beer J.O De (2012), "Chemometrics and chromatographic fingerprints to discriminate and classify conterfeit medicines containing PDE-5 inhibitors", Talanta, 100, 123-133 30 Dégardin K., Roggo Y., Been F., Margot P (2011), "Detection and chemical profiling of medicine counterfeits by Raman spectroscopy and chemometrics", Analytica Chimica Acta, 705(1-2), 334-41 31 Dégardin K., Roggo Y., Margot P (2014), "Understanding and fighting the medicine counterfeit market", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 87, 167-175 Footer Page 164 of 128 Header Page 165 of 128 32 Deisingh A K (2005), "Pharmaceutical counterfeiting", Analyst, 130, 171179 33 Dowell F E., Maghirang E B., Fernandez F M., Newton P N., Green M D (2008), "Detecting counterfeit antimalarial tablets by near-infrared spectroscopy", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 48, 1011–1014 34 Dubois J., Wolff J C., Warrack J K., Schoppelrei J., Lewis E N (2007), "NIR Chemical Imaging for Counterfeit Pharmaceutical Products Analysis", Spectroscopy, 22(2), 40-50 35 European Alliance for Access to Safe Medicines (EAASM) (2008), The Counterfeiting Superhighway, UK, 9-11 36 European Pharmacopoeia 9th Edition 37 Ferraro J R., Nakamoto K., Brown C W (2003), Introductory Raman Spectroscopy, ACADEMIC PRESS, 1-27 38 Finlay B D (2011), "Counterfeit drug and national security", Stimson, 1-16 39 Gamberini M.C., Baraldi C., Tinti A., Rustichelli C., Ferioli V., Gamberini G (2006), "Solid state characterization of chloramphenicol palmitate Raman spectroscopy applied to pharmaceutical polymorphs", Journal of Molecular Structure, 785(1-3), 216-224 40 Georgiou C A (2002), "Analytical Raman spectroscopy", BAU Fen Bilimleri Enstitüsü Dergisi, 4(2), 74-79 41 Gilevska T., Gehre M., Richnow H H (2015), "Multidimensional isotope analysis of carbon, hydrogen and oxygen as tool for identification of the origin of ibuprofen", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 115, 410-417 42 Grygar T., Frýbort O., Bezdicka P., Pekárek T (2008), "Quantitative Analysis of Antipyretics and Analgesics in Solid Dosage Forms by Powder X–Ray Diffraction", Chemia Analityczna (Warsaw), 53, 187-200 43 Gunasekaran S., Sailatha E., Seshadri S., Kumaresan S (2009), "FTIR, FT Raman spectra and molecular structural confirmation of isoniazid", Indian Journal of pure and applied physis, 47, 12-18 44 Hajjou M., Qin Y., Bradby S., Bempong D., Lukulay P (2013), "Assessment of the performance of a handheld Raman device for potential use as a Footer Page 165 of 128 Header Page 166 of 128 screening tool in evaluating medicines quality", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 74, 47-55 45 Hargreaves M D., Macleod N A., Smith M R., D Andrews, Hammond S V., Matousek P (2011), "Characterisation of transmission Raman spectroscopy for rapid quantitative analysis of intact multi-component pharmaceutical capsules", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 54, 463-468 46 He B B (2009), Two-Dimensional X-Ray Diffraction, John Wiley and Sons, 13 16 47 Hedoux A., Guinet Y., Derollez P., Dudognon E., Correia N T (2011), "Raman spcetroscopy of racemic Ibuprofen: evidence of molecular disorder in phase II", International journal of pharmaceutics, 421, 45-52 48 Hoena E., Pascual F (2015), "Viewpoint: Counterfeit medicines and substandard medicines: Different problems requiring different solutions", Journal of Public Health Policy, 1-6 49 Hwang M S., Cho S., Chung H., Woo Y A (2005), "Nondestructive determination of the ambroxol content in tablets by Raman spectroscopy", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 38(2), 210-215 50 IMPACT, Counterfeit drugs kill 2008, 1-8 51 Izolani A O., Moraes M T., Téllez S C A (2003), "Fourier transform Raman spectroscopy of drugs: quantitative analysis of 1-phenyl-2,3dimethyl-5-pyrazolone-4-methylaminomethane sodium sulfonate: (dipyrone)", Journal of Raman Spectroscopy, 34, 837–843 52 Johansson J., Sparén A., Svensson O., Folestad S., Claybourn M (2007), "Quantitative transmission Raman spectroscopy of pharmaceutical tablets and capsules", Applied spectroscopy, 61(11), 1211-1218 53 Kalantri P P., Somani R R., Makhija D T (2010), "Raman spectroscopy: A potenial technique in analysis of pharmaceuticals", Pelagia Research Library, 1(1), 1-12 54 Kandhro A A., Laghari A H., Mahesar S A., Saleem R., Nelofar A., Khan S T., Sherazi S T H (2013), "Application of attenuated total reflectance Fourier transform infrared spectroscopy for determination of cefixime in oral pharmaceutical formulations", Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 115(2013), 51-56 Footer Page 166 of 128 Header Page 167 of 128 55 Krakowska B., Custers D., Deconinck E., Daszykowski M (2016), "Chemometrics and the identification of counterfeit medicines – a review", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, – 36 56 Kwok K., Taylor L S (2012), "Analysis of counterfeit Cialis(R) tablets using Raman microscopy and multivariate curve resolution", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 66, 126-135 57 Lawson L S., Rodriguez J D (2016), "The Raman Barcode for Counterfeit Drug Product Detection", Analytical Chemistry, 4(2016), 2-26 58 Lewis I R., Edwards H G M (2001), Handbook of Raman Spectroscopy, Marcel Dekker, 19-25, 586-601 59 Li L., Zang H., Li J., Chen D., Li T., Wang F (2014), "Identification of anisodamine tablets by Raman and near-infrared spectroscopy with chemometrics", Spectrochim Acta A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 127, 91-97 60 Li Y., Du G., Cai W., Shao X (2011), "Classification and quantitative analysis of Azithromycin tablets by Raman spectroscopy and chemometrics", American Journal of analytical chemistry, 2, 135-141 61 Loethen Y L., Rodriguez J D (2015), "Field-Deployable Raman AntiCounterfeit Screening of Tamiflu Capsules", American Journal of Analytical Chemistry, 6, 559-568 62 Lopes M B., Wolff J C., Dias J M B., Figueiredo M A.T (2009), "Determination of the composition of counterfeit HeptodinTM tablets by near infrared chemical imaging and classical least squares estimation", Analytica Chimica Acta, 641, 46-51 63 Luypaert J., Massart D.L., Heyden Y V (2007), "Near-infrared spectroscopy applications in pharmaceutical analysis", Talanta, 72, 865-883 64 Macleod N A., Matousek P (2008), "Emerging Non-invasive Raman methods in process control and forensic applications", Pharmaceutical Research, 25(10), 2205-2215 65 Mazurek S., Szostak R (2006), "Quantitative determination of captopril and prednisolone in tablets by FT-Raman spectroscopy", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 40(5), 1225-1230 66 Mbinze J K., Sacre P Y., Yemoa A., et al (2015), "Development, validation and comparison of NIR and Raman methods for the identification and assay Footer Page 167 of 128 Header Page 168 of 128 of poor-quality oral quinine drops", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 111, 21-27 67 McCreery R L (2000), Raman Spectroscopy for Chemical Analysis, John Wiley & Sons, 15-40 68 Newton P N., Fernández F M., Plancon A., et al (2008), "A Collaborative Epidemiological Investigation into the Criminal Fake Artesunate Trade in South East Asia", Plos medicine, 5(2), 0209-0219 69 Nguyen Thi Anh Huong, Pham Thi Ngoc Mai, Doan Thi Tuoi, Ta Thi Thao, Sáiz Jorge, Nguyen Thi Quynh Hoa, Hauser Peter C., Mai Thanh Duc (2014), "Simple semi-automated portable capillary electrophoresis instrument with contactless conductivity detection for the determination of βagonists in pharmaceutical and pig-feed samples", Journal of Chromatography A, 1360, 305-311 70 Niemczyk T M., Lopez M M D., Allen F S (1998), "Quantitative Determination of Bucindolol Concentration in Intact Gel Capsules Using Raman Spectroscopy", Analytical chemistry, 70(13), 2762-2765 71 Nuhu A A (2011), "Recent analytical approaches to counterfeit drug detection", Journal of Applied Pharmaceutical Science, 01(05), 06-13 72 Okumura T., Otsuka M (2005), "Evaluation of the microcrystallinity of a drug substance, indomethacin, in a pharmaceutical model tablet by chemometric FT-Raman spectroscopy", Pharmaceutical Research, 22(8), 1350-1357 73 Olds W J., Sundarajoo S., Selby M., Cletus B., Fredericks P M., Izake E L (2012), "Noninvasive, quantitative analysis of drug mixtures in containers using spatially offset Raman spectroscopy (SORS) and multivariate statistical analysis", Applied Spectroscopy, 66(5), 530-537 74 Olsen B A., Borer M W., Perry F M., Forbes R A (2002), "Screening for Counterfeit Drugs Using Near-Infrared Spectroscopy", Pharmaceutical Technology, June 2002, 62-71 75 Peinder P., Vredenbregt M J., Visser T., Kaste D (2008), "Detection of Lipitor® counterfeits: A comparison of NIR and Raman spectroscopy in combination with chemometrics", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 47, 688-694 Footer Page 168 of 128 Header Page 169 of 128 76 Pelletier M J (2003), "Quantitative Analysis Using Raman Spectrometry", Applied Spectroscopy, 57(1), 20A-42A 77 Pereira B G., Soares C D V., Righi A., Pinheiro M V B., Flores M Z S., Bezerra E M., Freire V N., Lemos V., Caetano E W S., Cavada B S (2007), "Identification of lamivudine conformers Raman scattering measurements and quantum chemical calculations", Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 43, 1885-1889 78 Pratiwi D., Fawcett J P., Gordon K C., Rades T (2002), "Quantitative analysis of polymorphic mixtures of ranitidine hydrochloride by Raman spectroscopy and principal components analysis.", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 54(3), 337-341 79 Przyswa E (2013), Counterfeit medicines and criminal organisations, IRCAM, 9-32 80 Puchert T., Lochmann D., Menezes J C., Reich G (2010), "Near-infrared chemical imaging (NIR-CI) for counterfeit drug identification—A four-stage concept with a novel approach of data processing (Linear Image Signature)", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 51, 138-145 81 Ranieri N., Tabernero P., Green M D., et al (2014), "Evaluation of a new handheld instrument for the detection of counterfeit artesunate by visual fluorescence comparison", American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 91(5), 920-924 82 Rantanen J., Wikstro H., Rhea F E., Taylor L S (2005), "Improved Understanding of Factors Contributing to Quantification of Anhydrate/Hydrate Powder Mixtures", Applied Spectroscopy, 59(7), 942951 83 Roberts S N C., Williams A C., Grimsey I M., Booth S W (2002), "Quantitative analysis of mannitol polymorphs FT-Raman spectroscopy", Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 28, 1135-1147 84 Rodionova O Y., Houmøller L P., Pomerantsev A L., Geladi P., Burger J., Dorofeyev V L., Arzamastsev A P (2005), "NIR spectrometry for counterfeit drug detection: A feasibility study", Analytica Chimica Acta 549, 151-158 85 Roggo Y., Degardin K., Margot P (2010), "Identification of pharmaceutical tablets by Raman spectroscopy and chemometrics", Talanta, 81(3), 988-995 Footer Page 169 of 128 Header Page 170 of 128 86 Sacré P Y., Deconinck E., Saerens L., et al (2011), "Detection of counterfeit Viagra(R) by Raman microspectroscopy imaging and multivariate analysis", Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 56(2), 454-461 87 Sanoria A., Schuster T., Brül R (2015), "Raman spectroscopy as a nondestructive tool to quantify the comonomer content in ethylene/1-olefin copolymers", Analytical Methods, 7(12), 5245-5253 88 Sasic S (2007), Pharmaceutical applications of Raman spectroscopy, John Wiley & Sons, 1-43 89 Scafi S H F., Pasquini C (2001), "Identification of counterfeit drugs using near-infrared spectroscopy", Analyst, 126, 2218-2224 90 Skoulika S G., Georgiou C A (2003), "Rapid, Noninvasive Quantitative Determination of Acyclovir in Pharmaceutical Solid Dosage Forms Through their Poly(vinyl chloride) Blister Package by Solid-State Fourier Transform Raman Spectroscopy ", Applied spectroscopy, 57(4), 407-412 91 Smith E., Dent G (2005), Modern Raman Spectroscopy - a practical approach, John Wiley and Sons, 2-77 92 Spiegeleer B D., Seghers D., Wiemec R., Schaubroeck J., Verpoort F., Slegers G., Vooren L V (2005), "Determination of the relative amounts of three crystal forms of a benzimidazole drug in complex finished formulations by FT-Raman spectroscopy", Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 39 (1-2), 275-280 93 Strachan C J., Pratiwi D., Gordon K C., Rades T (2004), "Quantitative analysis of polymorphic mixtures of carbamazepine by Raman spectroscopy and principal components analysis", Journal of Ramam spectroscopy, 35(5), 347-352 94 Strachan C J., Rades T., Gordon K C., Rantanen J (2007), "Raman spectroscopy for quantitative anlysis pharmaceutical solids", Pharmacy and pharmacology, 59, 179-192 95 Szostak R., Mazurek S (2002), "Quantitative determination of acetylsalicylic acid and acetaminophen in tablets by FT-Raman spectroscopy ", Analyst, 127, 144-148 96 Szostak R., Mazurek S (2004), "FT-Raman quantitative determination of ambroxol in tablets", Journal of Molecular Structure, 704(1-3), 229-233 Footer Page 170 of 128 Header Page 171 of 128 97 Talaczynska A., Lewandowska K., JeliNska A., et al (2015), "Application of Vibrational Spectroscopy Supported by Theoretical Calculations in Identification of Amorphous and Crystalline Forms of Cefuroxime Axetil", The Scientific World Journal, 2015, 1-8 98 U.S Pharmacopoeia Convention 40 (2017) 99 Vankeirsbilck T., Vercauteren A., Baeyens W., et al (2002), "Applications of Raman spectroscopy in pharmaceutical analysis", Trends in analytical chemistry, 21(12), 869-877 100 Vehring R (2005), "Red-excitation dispersive Raman spectroscopy is a suitable technique for solid-state analysis of respirable pharmaceutical powders", Applied spectroscopy, 59(3), 267-391 101 Veij M D (2008), Fast detection of counterfeit drugs with Raman spectroscopy, Universiteit Gent, 46 – 102 102 Venhuis B J., Zomer G., Vredenbregt M J., Kaste D (2010), "The identification of (−)-trans-tadalafil, tadalafil, and sildenafil in counterfeit Cialis® and the optical purity of tadalafil stereoisomers", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 51, 723-727 103 Vergote G J., Vervaet C., Remon J P., Haemers T., Verpoort F (2002), "Near-infrared FT-Raman spectroscopy as a rapid analytical tool for the determination of diltiazem hydrochloride in tablets", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 16(1-2), 63-67 104 Vien D L., Colthup N B., Fateley W G., Grasselli J G (1991), The Handbook of Infrared and Raman Characteristic Frequencies of Organic Molecules, Academic Press, USA, 312 – 422 105 Visser B J., Vries S G., Bache E B., Gerrits J M., Kroon D., Boersma J., Agnandji S T., Vugt M V., Grobusch M P (2016), "The diagnostic accuracy of the hand-held Raman spectrometer for the identification of antimalarial drugs", Malaria Journal, 1-12 106 Vredenbregt M J., Tip L B., Hoogerbrugge R., Barends D M., Kaste D (2006), "Screening suspected counterfeit Viagra® and imitations of Viagra® with near-infrared spectroscopy", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 40, 840-849 Footer Page 171 of 128 Header Page 172 of 128 107 Vueba M L., Pina M E., Carvalho L A E B (2008), "Conformational stability of Ibuprofen: assessed by DFT calculations and optical vibrational spectroscopy", Journal of Pharmaceutical Science, 97(2), 845-859 108 Weaver A A., Reiser H., Barstis T L O., Benvenuti M., Ghosh D., Hunckler M., Joy B., Koenig L., Raddell K., Lieberman M (2013), "Paper analytical devices for fast field screening of beta lactam antibiotics and antituberculosis pharmaceuticals", Analytical Chemistry, 6, 1-9 109 WHO (1999), Counterfeit and Substandard Drugs in Myanmar and Viet Nam, Geneva, 7-8 110 WHO (2006), "General Information on counterfeit medicines” and “Combating Counterfeit Drugs: Building Effective Collaboration'", WHO Drug Information, 20(2), 104-193 International 111 WHO (2013), "Mechanism to combat substandard / spurious / falsely labelled / falsified / counterfeit medical products", WHO Drug Information, 27(1), 6-7 112 Wikström H., Kakidas C., Taylor L S (2009), "Determination of hydrate transition temperature using transformation kinetics obtained by Raman spectroscopy", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 49, 247252 113 Wilczynski S., Koprowski R., Fajfrowska B B (2016), "Directional reflectance analysis for identifying counterfeit drugs: Preliminary study", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 124, 341-346 114 Witkowski M R (2005), "The Use of Raman Spectroscopy in the Detection of Counterfeit and Adulterated Pharmaceutical Product", American Pharmaceutical Review, 1-5 115 Yoshida N., Khan M H., Tabata H., Dararath E., Sovannarith T., Kiet H B., Nivanna N., Akazawa M., Tsuboi H., Tanimoto T., Kimura K (2014), "A cross-sectional investigation of the quality of selected medicines in Cambodia in 2010", BMC Pharmacology and Toxicology, 15(13), 1-8 116 Zhang C., Su J (2014), "Application of near-infrared spectroscopy to the analysis and fast quality assessment of traditional Chinese medicinal products", Acta Pharmaceutica Sinica B, 4(3), 182-192 Footer Page 172 of 128 Header Page 173 of 128 117 Zhang Y., Huang X., Liu W., Cheng Z., Chen C., Yin L (2009), "Analysis of drugs illegally added into chinese traditional patent medicines using surfaceenhanced Raman scattering", Analytical sciences, 29, 985-990 118 Zhao Y., Ji N., Yin L., Wang J (2015), "A Non-invasive Method for the Determination of Liquid Injectables by Raman Spectroscopy", AAPS PharmSciTech, 16(4), 914-921 119 Zoubi N A., Koundourellis J E., Malamataris S (2002), "FT-IR and Raman spectroscopic methods for identification and quantitation of orthorhombic and monoclinic paracetamol in powder mixes", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 29(3), 459-467 Trang web: 120 http://bwtek.com, truy câ ̣p tháng 2/2017 121 http://www.psi-inc.org, truy câ ̣p tháng 1/2017 122 http://www.thuocantoan.com.vn, truy câ ̣p tháng 12/2016 Footer Page 173 of 128 ... CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÁT HIỆN THUỐC GIẢ 1.2.1 Nguyên tắc chung Để phân tích phát thuốc giả, người ta thường sử dụng cách sau: - Phân tích phòng thí nghiệm: lấy mẫu mang phòng thí nghiệm, phân tích phương. .. .46 2.3.2 Nghiên cứu thiết lập phổ chuẩn 47 2.3.3 Xây dựng phương pháp định tính dược chất phương pháp quang phổ Raman .48 2.3.4 Xây dựng phương pháp xác định dịch... kiểm tra chất lượng thuốc Vì vậy, đề tài Nghiên cứu xây dựng phương pháp phân tích phát thuốc giả phổ Raman” thực với mục tiêu sau: 1) Triển khai xây dựng phổ Raman chuẩn cho 10 dược chất xác định