BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG THỊ ANH THƯ TỔNG QUAN VỀ ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC (PK/PD) CỦA KHÁNG SINH NHÓM BETA-LACTAM VÀ TÍNH ỨNG DỤNG TRONG LÂM SÀNG KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG THỊ ANH THƯ TỔNG QUAN VỀ ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC (PK/PD) CỦA KHÁNG SINH NHÓM BETALACTAM VÀ TÍNH ỨNG DỤNG TRONG LÂM SÀNG KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: Ths Hoàng Hà Phương Ths Trịnh Trung Hiếu Nơi thực hiện: Bộ môn Dược lâm sàng HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Với tất lòng kính trọng chân thành, xin bày tỏ niềm biết ơn sâu sắc tới ThS Hoàng Hà Phương ThS Trịnh Trung Hiếu – người thầy trực tiếp hướng dẫn, bảo tận tình, giúp đỡ truyền đạt kinh nghiệm q báu cho tơi hồn thành khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo môn Dược lâm sàng nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho thời gian học tập môn Tơi xin gửi tới tồn thể giảng viên, cán trường Đại học Dược Hà Nội lời cảm ơn chân thành dìu dắt, dạy bảo tận tình suốt năm năm học tập Cuối tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cha mẹ kính yêu, người thân, bạn bè – người bên cạnh động viên, yêu quý giúp đỡ sống! Hà Nội, ngày 20 tháng năm 2013 Hoàng Thị Anh Thư Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi MỤC LỤC CHƯƠNG 1: KIẾN THỨC CHUNG VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC/ DƯỢC LỰC HỌC KHÁNG SINH 1.1 Dược động học kháng sinh 1.2 Dược lực học kháng sinh 1.3 Mối quan hệ dược động học dược lực học kháng sinh 1.4 Các thông số dược động học/ dược lực học kháng sinh 1.4.1 Các thông số dược lực học 1.4.2 Các thông số PK/PD 10 1.5 Phân loại kháng sinh theo dược động học/ dược lực học 10 1.6 Những hạn chế việc ứng dụng PK/PD vào thực hành lâm sàng giải pháp tiềm 15 1.6.1 Những hạn chế việc ứng dụng PK/PD vào thực hành lâm sàng 15 1.6.2 Các giải pháp tiềm 16 1.7 Ứng dụng dược động học/ dược lực học kháng sinh 17 1.7.1 Thiết lập phác đồ tối ưu cho kháng sinh kháng sinh sử dụng 17 1.7.2 Chống kháng thuốc 18 1.7.3 Thiết lập điểm gãy nhạy cảm (breakpoint) 22 1.7.4 Xây dựng hướng dẫn điều trị theo kinh nghiệm 23 CHƯƠNG 2: DƯỢC ĐỘNG HỌC – DƯỢC LỰC HỌC CỦA KHÁNG SINH NHÓM BETA - LACTAM .25 2.1 Giới thiệu chung nhóm kháng sinh beta – lactam 25 2.2 Dược động học kháng sinh nhóm beta – lactam 26 2.2.1 Mức độ hấp thu 26 2.2.2 Mức độ phân bố 27 2.2.3 Mức độ thải trừ 27 2.3 Dược lực học kháng sinh nhóm beta – lactam 28 2.3.1 Mức độ nhạy cảm vi khuẩn với kháng sinh beta - lactam 28 2.3.2 Tác dụng hậu kháng sinh beta - lactam 30 2.4 Dược động học/ dược lực học kháng sinh nhóm beta – lactam 32 2.4.1 Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian 32 2.4.2 Thông số PK/PD dự báo hiệu điều trị kháng sinh beta - lactam %T>MIC 33 2.5 Ứng dụng PK/PD kháng sinh beta – lactam lâm sàng 35 2.5.1 Tối ưu hoá hiệu điều trị 35 2.5.2 Giảm kháng thuốc 54 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1: Mối quan hệ dược động học dược lực học Hình 2: Mối quan hệ dược động học – dược lực học hiệu điều trị kháng sinh Hình 3: Kết kháng sinh đồ theo phương pháp khuếch tán đĩa phương pháp Etest Hình 4: Số lượng vi khuẩn (a) số lượng vi khuẩn kháng (b) dùng hai phác đồ garenoxacin khác 20 Hình 5: Đường cong diệt khuẩn kháng sinh ticarcilin 33 Hình 6: Giá trị %T>MIC kháng sinh nhóm cephalosporin với chủng Klebsiella pneumoniae chuẩn 34 Hình 7: So sánh thời gian nồng độ thuốc MIC phác đồ: piperacilin 2g truyền 30 phút, 4g truyền 30 phút 2g truyền 36 Hình 8: Mơ tả nồng độ theo thời gian kháng sinh beta-lactam tiêm tĩnh mạch gián đoạn truyền liên tục .38 Hình 9: Nồng độ trạng thái ổn định huyết tương dịch kẽ mô meropenem điều trị bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng tiêm tĩnh mạch gián đoạn truyền liên tục 39 Hình 10: Mơ tả thời gian nồng độ thuốc MIC truyền 500mg meropenem nhanh 30 phút .47 Hình 11: So sánh thời gian nồng độ thuốc huyết tương MIC ba phác đồ sử dụng piperacilin 2g truyền 30 phút, 4g truyền 30 phút 2g truyền 48 Hình 12: Khả đạt %T>MIC = 50% TZP ba phác đồ.Error! Bookmark not defined Hình 13: Khả đạt %T>MIC mục tiêu phác đồ sử dụng meropenem khác 50 Hình 14 (A) Tỷ lệ tử vong sau 14 ngày (B) số ngày nằm viện bệnh nhân điều trị phác đồ truyền kéo dài truyền nhanh 0,5 TZP 52 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Phân loại kháng sinh theo PK/PD 14 Bảng 2: Sinh khả dụng số cephalosporin hệ 26 Bảng 3: Sinh khả dụng số cephalosporin hệ 27 Bảng 4: Thời gian bán thải số kháng sinh nhóm penicilin, cephalosporin, carbapenem monobactam .28 Bảng 5: Các giá trị điểm gãy lâm sàng theo EUCAST kháng sinh nhóm betalactam: piperacilin - tazobactam, meropenem, doripenem ceftazidin chủng vi khuẩn Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa liều chuẩn so với tổng lượng thuốc dùng theo đường truyền liên tục kéo dài .42 Bảng 6: Khả đạt %T>MIC = 50% piperacilin-tazobactam ba phác đồ .49 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT STT Chữ viết Tên tiếng Anh đầy đủ Tên tiếng Việt đầy đủ tắt APACHE Acute Physiology and Thang đánh giá sức khỏe mạn Chronic Health Evaluation tính tình trạng bệnh lý cấp tính AUC Area Under the Curve Diện tích đường cong CFU Colony Forming Unit Số đơn vị hình thành khuẩn lạc Cmax Maximum Concentration Nồng độ tối đa Cpeak Peak Concentration Nồng độ đỉnh ICU Intensive Care Unit Khoa hồi sức tích cực MIC Minimum Inhibitory Nồng độ ức chế tối thiểu Concentration MRSA Methicilin Resistant Tụ cầu vàng kháng Methicilin Staphylococcus aureus PAE Postantibiotic Effect Tác dụng hậu kháng sinh 10 PAE – Postantibiotic Effect Sub - Tác dụng hậu kháng sinh phụ SME MIC Effect nồng độ MIC PALE Postantibiotic – Tác dụng tăng cường bạch Leukocytes Enhancement cầu hậu kháng sinh 11 – Effect 12 PD Pharmacodynamics Dược lực học 13 PK Pharmacokinetics Dược động học 14 PRSP Penicilin Resistant Streptococus pneumonia kháng Streptococus pneumoniae penicillin Piperacilin - tazobactam Piperacilin – tazobactam 15 TZP Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 48 2g truyền 30 phút 2g truyền 4g truyền 30 phút MIC = 10mg/L Nồng độ (mg/L) Thời gian (giờ) Hình 11: So sánh thời gian nồng độ thuốc huyết tương MIC ba phác đồ sử dụng piperacilin 2g truyền 30 phút, 4g truyền 30 phút 2g truyền [22]  Truyền kéo dài có hiệu vi khuẩn nhạy cảm có MIC cao Một nghiên cứu mơ Monte Carlo người tình nguyện khỏe mạnh, so sánh khả đạt %T>MIC = 50% piperacilin-tazobactam ba phác đồ 3,375 g truyền kéo dài với liều 3,375 g truyền 30 phút Với khả đạt %T>MIC mục tiêu cho phác đồ bảng 49 Bảng 6: Khả đạt %T>MIC = 50% piperacilin-tazobactam ba phác đồ [22] Phác đồ Khả đạt Khả đạt được %T>MIC %T>MIC mục tiêu mục tiêu MIC ≤ 1mg/L MIC ≤ mg/L 3,375 g truyền 100% Khả đạt Khả đạt %T>MIC mục %T>MIC tiêu 8mg/L mục tiêu ≤MIC ≤ MIC ≥ 16mg/L 16mg/L 100% 100% - 92% 90% MIC mục tiêu phác đồ sử dụng meropenem khác Hay theo nghiên cứu mơ hình dược động học khác, kéo dài thời gian truyền kháng sinh nhóm carbapenem doripenem meropenem cho hiệu vi sinh cao truyền gián đoạn với vi khuẩn có MIC cao Cụ thể, doripenem truyền kéo dài có kết vi sinh tương tự truyền gián đoạn chủng Pseudomonas aeruginosa có MIC ≤ mg/L, MIC lên tới mg/L có truyền kéo dài cho hiệu ưu việt Kháng sinh 51 Meropenem dùng với liều cao, thời gian truyền dài (2g, 3giờ truyền) cho thấy tỷ lệ khuẩn Pseudomonas aeruginosa có MIC 8–16 mg/L [23]  Truyền kéo dài gián đoạn thể hiệu vượt trội bệnh nhân nặng Lợi ích việc truyền kéo dài kháng sinh beta-lactam bệnh nhân nặng nhấn mạnh nghiên cứu thực bệnh viện trung tâm y tế Albany Dựa mô Monte Carlo, TZP truyền kéo dài (3,375g truyền giờ) thay cho TZP truyền nhanh gián đoạn (3,375g truyền 30 phút giờ) coi phác đồ chuẩn TZP từ tháng năm 2002 Trước tháng năm 2002, tất bệnh nhân điều trị phác đồ cũ TZP, sau tháng năm 2002, tất bệnh nhân điều trị phác đồ TZP truyền kéo dài gián đoạn Để đánh giá tác động việc thay đổi chế độ liều này, có nghiên cứu Lodise cộng so sánh tỷ lệ tử vong sau 14 ngày thời gian nằm viện bệnh nhân truyền nhanh gián đoạn bệnh nhân truyền kéo dài điều trị bệnh nhiễm khuẩn với chủng Pseudomonas aeruginosa nhạy cảm với thuốc từ năm 2000 đến năm 2004 Kết nghiên cứu bệnh nhân xác định có nguy tử vong cao sau 14 ngày (điểm APACHE II ≥ 17, APACHE - Acute Physiology and Chronic Health Evaluation), nguy tử vong thời gian nằm viện nhóm bệnh nhân dùng phác đồ truyền kéo dài so với bệnh nhân dùng phác đồ truyền nhanh Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 52 Truyền kéo dài Truyền tĩnh mạch quãng ngắn Tỉ lệ tử vong sau 14 ngày (%) Truyền kéo dài Truyền tĩnh mạch quãng ngắn Số ngày nằm viện trung bình (ngày) Hình 14 (A) Tỷ lệ tử vong sau 14 ngày (B) số ngày nằm viện bệnh nhân điều trị phác đồ truyền kéo dài truyền nhanh 0,5 TZP [21, 36] Với bệnh nhân nhẹ (n=115, có APACHE < 17), tỷ lệ tử vong thời gian nằm viện nhau, với bệnh nhân nặng (n=79, có APACHE > 53 17) việc kéo dài thời gian truyền lên đến làm giảm tỷ lệ tử vong thời gian nằm viện bệnh nhân dùng phác đồ tiêm truyền tĩnh mạch ngắn [23]  Giảm tổng liều thuốc ngày, giảm chi phí cho bệnh nhân xã hội Truyền kéo dài gián đoạn đảm bảo %T>MIC cần thiết để diệt khuẩn, cải thiện tình trạng nhiễm khuẩn bệnh nhân, với liều thấp phác đồ tiêm tĩnh mạch gián đoạn Cụ thể, truyền kéo dài cho phép đạt %T>MIC mục tiêu với tổng lượng thuốc hàng ngày thấp 25-50% so với phác đồ liều chuẩn kháng sinh beta-lactam [21] Vì vậy, phương pháp thích hợp để làm giảm chi phí thuốc men cho bệnh nhân [21, 30] Một ví dụ dùng piperacilin/tazobactam 3,375 g truyền tiếng 3,375 g truyền 30 phút tiếng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng với vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa Với bệnh nhân có nguy tử vong cao, phác đồ truyền kéo dài làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong sau 14 ngày so với phác đồ truyền ngắn (là 12,2% so với 31,6%) thời gian nằm viện trung bình (21 ngày so với 38 ngày) với liều thấp 25-50% tổng liều hàng ngày, giảm đáng kể chi phí thuốc men cho bệnh nhân [30]  Giảm nhược điểm chế độ truyền liên tục Thứ nhất, truyền tĩnh mạch kéo dài gián đoạn không yêu cầu đường truyền tĩnh mạch riêng, nên sử dụng nhiều bệnh nhân, đặc biệt bệnh nhân nặng, cần phải truyền nhiều thuốc đồng thời Thứ hai, truyền tĩnh mạch kéo dài gián đoạn làm giảm đến mức thấp lãng phí thuốc, kháng sinh chuẩn bị cho đợt truyền một, không cần thiết phải chuẩn bị kháng sinh 24 Thứ ba, truyền tĩnh mạch kéo dài gián đoạn cho phép bệnh nhân lại được, khơng cần nằm im giường [21] Tuy nhiên, việc truyền tĩnh mạch gián đoạn làm tăng công việc cho y tá điều dưỡng, dụng cụ để chuẩn bị đưa thuốc [21] Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 54 2.5.2 Giảm kháng thuốc Tính nhạy cảm vi khuẩn với kháng sinh không đồng vi khuẩn quần thể Nếu liều thấp, kháng sinh không đạt nồng độ diệt khuẩn khả xuất kháng thuốc tăng lên Vi khuẩn kháng beta-lactam qua chế: Bất hoạt kháng sinh beta-lactam beta-lactamase Gen sản xuất betalactamase nằm nhiễm sắc thể và/hoặc plasmid Gen beta-lactamase thường thực plasmid Các plasmid chuyển từ tế bào vi khuẩn sàng tế bào khác qua hệ Thay đổi mục tiêu tác dụng để làm giảm mối quan hệ thuốc murein transpeptidase - protein gắn penicilin Thay đổi tính thấm màng để làm giảm xâm nhập thuốc Một vi khuẩn có nhiều chế kháng thuốc [32] Để tránh tượng kháng thuốc, sử dụng phương pháp tối ưu hố liều điều trị phân tích kết hợp kháng sinh beta-lactam với chất ức chế beta-lactamase Hiện nay, tỷ lệ nhiễm vi khuẩn Gram âm Gram dương kháng thuốc cách sản xuất beta-lactamase ngày cao Beta-lactamase họ enzym thủy phân vòng penicilin cephalosporin beta-lactam, dẫn đến việc tìm kiếm loại kháng sinh kết hợp beta-lactam với chất ức chế beta-lactamase Ngày thị trường có ba chất ức chế beta-lactamase (clavulanat, sulbactam tazobactam) sử dụng kết hợp với kháng sinh beta-lactam Mục tiêu kết hợp để mở rộng phạm vi betalactam vi khuẩn Gram dương Gram âm kháng thuốc [32] Theo nghiên cứu in vitro, tazobactam đưa sau piperacilin không làm tăng cường hiệu diệt khuẩn piperacilin Tương tự vậy, nghiên cứu in vivo chuột nhiễm khuẩn huyết Escherichia coli, hiệu ampicilin-sulbactam không phụ thuộc vào việc sulbactam đưa sau hay đồng thời với ampicilin [32] 55 Xác định %T>MIC tối ưu cho kết hợp beta-lactam chất ức chế betalactamase phức tạp enzyme chất ức chế ảnh hưởng đến tiến trình thối hóa beta-lactamase Số lượng loại enzyme sản xuất vi khuẩn có ảnh hưởng đáng kể đến hoạt tính chất ức chế Phác đồ liều có nồng độ chất ức chế vượt điểm gãy nhạy cảm in vitro 2-3 giờ, tồn thời gian dùng thuốc Vì vậy, dược lực học độc đáo beta–lactam - betalactamase rõ ràng yếu tố định Giải thích cho hiệu điều trị thuốc hiệu ức chế hậu beta-lactamase Một mơ hình sử dụng để xác định hiệu hậu kháng sinh, tác dụng tazobactam đánh giá chủng beta-lactamase vi khuẩn Escherichia coli Sự tiếp xúc vi khuẩn với tazobactam piperacilin lần nhiễm khuẩn trước dẫn đến việc piperacilin có hiệu diệt khuẩn đợt phơi nhiễm thứ hai piperacilin dùng Vi khuẩn ban đầu khơng tiếp xúc với tazobactam không chết piperacilin tiếp xúc thứ hai Tương tự vậy, nhà nghiên cứu khác báo cáo hiệu ức chế hậu beta-lactamase phát triển lại vi khuẩn kháng amoxicilin ngăn chặn amoxicilin sau tiếp xúc loại bỏ amoxicilin clavulanat [32] Trong nghiên cứu in vitro piperacilin so với piperacilin/ tazobactam, việc bổ sung tazobactam không làm thay đổi tác dụng diệt khuẩn piperacilin chủng Escherichia coli nhạy cảm với piperacilin Bằng cách thêm tazobactam, hiệu diệt khuẩn piperacilin Escherichia coli kháng piperacilin tương đương với hiệu diệt khuẩn chủng nhạy cảm, sau nồng độ tazobactam giảm xuống mg/L (nồng độ sử dụng thử nghiệm tính nhạy cảm) Vì vậy, khoảng thời gian dùng thuốc beta–lactam – beta-lactamase mở rộng cho số thời gian hữu hạn thời gian bị hạn chế việc tái tích tụ beta-lactamase vi khuẩn Trên sở số nghiên cứu in vitro này, liều piperacilin-tazobactam thay phác đồ hợp lý [32] Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 56 KẾT LUẬN Dược động học/ dược lực học kháng sinh mô tả mối quan hệ mức độ phơi nhiễm kháng sinh thể hiệu lực kháng khuẩn kháng sinh in vitro với hiệu lâm sàng Điều giúp dự đốn xác hiệu điều trị thuốc Có ba thơng số dược động học/ dược lực học quan trọng AUC/MIC, Cpeak/MIC %T>MIC Dựa đặc điểm dược động học/ dược lực học tác dụng hậu kháng sinh, kháng sinh chia thành ba nhóm: tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ tác dụng hậu kháng sinh dài, tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian tác dụng hậu kháng sinh ngắn, tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian tác dụng hậu kháng sinh dài Từ đây, phác đồ sử dụng tối ưu kháng sinh thiết lập Tuy nhiên, việc ứng dụng lý thuyết PK/PD vào lâm sàng gặp nhiều khó khăn khó để lấy nhiều mẫu máu bệnh nhân, khó lấy mẫu vị trí nhiễm khuẩn, chi phí để định lượng nồng độ thuốc máu cao, chưa có đủ trang thiết bị để định lượng mức độ nhạy cảm vi khuẩn, hay kết trả chậm Kháng sinh beta–lactam kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian, tác dụng hậu kháng sinh khơng có thấp Thơng số PK/PD mô tả tốt tác dụng kháng khuẩn kháng sinh beta – lactam %T>MIC Vì vậy, để tối ưu hố hiệu điều trị, ta tăng liều, tăng số lần dùng thuốc ngày, truyền kéo dài, truyền liên tục Hiện nay, có ưu điểm bật, kháng sinh nhóm beta–lactam thường sử dụng cách truyền kéo dài gián đoạn, đặc biệt bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng trường hợp tác nhân gây bệnh có MIC cao 57 ĐỀ XUẤT Dựa lý thuyết tổng kết đây, số đề xuất đưa sau: Nghiên cứu mô hình nhiễm khuẩn cụ thể khoa, bệnh viện để có MIC vi khuẩn hay gặp khoa, phòng, để xác định phác đồ điều trị có hiệu cho bệnh nhân Trong trường hợp điều trị bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, nhiễm vi khuẩn nhạy cảm, khuyến cáo sử dụng phác đồ truyền kéo dài gián đoạn Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi TÀI LIỆU THAM KHẢO I Tài liệu tham khảo tiếng Việt Nguyễn Tiến Dũng (2006), Các số PK/PD sử dụng kháng sinh hợp lý trẻ em, NXB Y học II Tài liệu tham khảo tiếng Anh Toutain P.L., Del Castillo J.R., Bousquet - Meelou A (2002), "The pharmacokinetic–pharmacodynamic approach to a rational dosage regimen for antibiotics", pp 105-14 Abdul-Aziz M H., Dulhunty J M., Bellomo R., Lipman J., Roberts J A (2012), "Continuous beta-lactam infusion in critically ill patients: the clinical evidence", Ann Intensive Care, 2(1), pp 37 Balant L., Dayer P., Auckenthaler R (1985), "Clinical pharmacokinetics of the third generation cephalosporins", Clin Pharmacokinet, 10(2), pp 101-43 Baughman R P (2009), "The use of carbapenems in the treatment of serious infections", J Intensive Care Med, 24(4), pp 230-41 Bergan T (1987), "Pharmacokinetic properties of the cephalosporins", Drugs, 34 Suppl 2, pp 89-104 Bergman S J., Speil C., Short M., Koirala J (2007), "Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of antibiotic use in high-risk populations", Infect Dis Clin North Am, 21(3), pp 821-46, x Cars O (1997), "Efficacy of beta-lactam antibiotics: integration of pharmacokinetics and pharmacodynamics", Diagn Microbiol Infect Dis, 27(1-2), pp 29-33 Craig W A (2003), "Basic pharmacodynamics of antibacterials with clinical applications to the use of beta-lactams, glycopeptides, and linezolid", Infect Dis Clin North Am, 17(3), pp 479-501 10 DeRyke C A., Lee S Y., Kuti J L., Nicolau D P (2006), "Optimising dosing strategies of antibacterials utilising pharmacodynamic principles: impact on the development of resistance", Drugs, 66(1), pp 1-14 11 Deshpande L M., Fritsche T R., Jones R N (2004), "Molecular epidemiology of selected multidrug-resistant bacteria: a global report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program", Diagn Microbiol Infect Dis, 49(4), pp 2316 12 Finch R.G., Greenwood D., Norrby S.R., R.J Whitley (2010), Antibiotic and chemotherapy, Saunder Elsevier, pp 13 Frimodt-Moller N (2002), "How predictive is PK/PD for antibacterial agents?", Int J Antimicrob Agents, 19(4), pp 333-9 14 Giuliano C., Haase K K., Hall R (2010), "Use of vancomycin pharmacokineticpharmacodynamic properties in the treatment of MRSA infections", Expert Rev Anti Infect Ther, 8(1), pp 95-106 15 Holbrook K A., Lowy F D (1998), "Beta-lactam antibiotics", Cancer Invest, 16(6), pp 405-12 16 Karlowsky J A., Thornsberry C., Jones M E., Evangelista A T., Critchley I A., Sahm D F (2003), "Factors associated with relative rates of antimicrobial resistance among Streptococcus pneumoniae in the United States: results from the TRUST Surveillance Program (1998-2002)", Clin Infect Dis, 36(8), pp 963-70 17 Kim S H., Song J H., Chung D R., Thamlikitkul V., Yang Y., Wang H., Lu M., So T M., Hsueh P R., Yasin R M., Carlos C C., Pham H V., Lalitha M K., Shimono N., Perera J., Shibl A M., Baek J Y., Kang C I., Ko K S., Peck K R (2012), "Changing trends in antimicrobial resistance and serotypes of Streptococcus pneumoniae isolates in Asian countries: an Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens (ANSORP) study", Antimicrob Agents Chemother, 56(3), pp 1418-26 18 L.A Bauer, Ed.^Eds (2008), Applied Clinical Pharmacokinetics, McGraw Hill, pp 19 Levison M E., Levison J H (2009), "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibacterial agents", Infect Dis Clin North Am, 23(4), pp 791-815, vii 20 Lim T P., Garey K W., Tam V H (2008), "Pharmacokinetic/Pharmacodynamic antimicrobial individualization and optimization strategies", Curr Infect Dis Rep, 10(1), pp 9-13 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 21 Lodise T P., Butterfield J (2011), "Use of pharmacodynamic principles to inform beta-lactam dosing: "S" does not always mean success", J Hosp Med, Suppl 1, pp S16-23 22 Lodise T P., Lomaestro B M., Drusano G L., Society of Infectious Diseases Pharmacists (2006), "Application of antimicrobial pharmacodynamic concepts into clinical practice: focus on beta-lactam antibiotics: insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists", Pharmacotherapy, 26(9), pp 1320-32 23 MacGowan A (2011), "Revisiting Beta-lactams - PK/PD improves dosing of old antibiotics", Curr Opin Pharmacol, 11(5), pp 470-6 24 MacGowan A P., Bowker K E (1998), "Continuous infusion of beta-lactam antibiotics", Clin Pharmacokinet, 35(5), pp 391-402 25 McKenzie C (2011), "Antibiotic dosing in critical illness", J Antimicrob Chemother, 66 Suppl 2, pp ii25-31 26 Mohd Hafiz A A., Staatz C E., Kirkpatrick C M., Lipman J., Roberts J A (2012), "Continuous infusion vs bolus dosing: implications for beta-lactam antibiotics", Minerva Anestesiol, 78(1), pp 94-104 27 Mouton J W., Ambrose P G., Canton R., Drusano G L., Harbarth S., MacGowan A., Theuretzbacher U., Turnidge J (2011), "Conserving antibiotics for the future: new ways to use old and new drugs from a pharmacokinetic and pharmacodynamic perspective", Drug Resist Updat, 14(2), pp 107-17 28 Mouton J W., Touzw D J., Horrevorts A M., Vinks A A (2000), "Comparative pharmacokinetics of the carbapenems: clinical implications", Clin Pharmacokinet, 39(3), pp 185-201 29 Nicasio A M., Eagye K J., Kuti E L., Nicolau D P., Kuti J L (2010), "Length of stay and hospital costs associated with a pharmacodynamic-based clinical pathway for empiric antibiotic choice for ventilator-associated pneumonia", Pharmacotherapy, 30(5), pp 453-62 30 Nicolau D P (2008), "Pharmacodynamic optimization of beta-lactams in the patient care setting", Crit Care, 12 Suppl 4, pp S2 31 Nicolau D P (2003), "Optimizing outcomes with antimicrobial therapy through pharmacodynamic profiling", J Infect Chemother, 9(4), pp 292-6 32 Nightingale C.H., Ambrose P.G., Drusano G.L., Murakawa T (2007), Antimicrobial pharmacodynamics in theory and clinical practice, pp 33 Novelli A., Fallani S., Cassetta M I., Conti S (2000), "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral cephalosporins as critical factors in choice of antibiotics", Int J Antimicrob Agents, 16(4), pp 501-5 34 Owens R.C., Ambrose P.G., Nightingale C.H (2005), Antibiotic optimization concepts and strategies in clinical practice, Marcel Dekker, pp 35 Roberts J A., Lipman J., Blot S., Rello J (2008), "Better outcomes through continuous infusion of time-dependent antibiotics to critically ill patients?", Curr Opin Crit Care, 14(4), pp 390-6 36 Roberts J A., Paratz J., Paratz E., Krueger W A., Lipman J (2007), "Continuous infusion of beta-lactam antibiotics in severe infections: a review of its role", Int J Antimicrob Agents, 30(1), pp 11-8 37 Sime F B., Roberts M S., Peake S L., Lipman J., Roberts J A (2012), "Does Beta-lactam Pharmacokinetic Variability in Critically Ill Patients Justify Therapeutic Drug Monitoring? A Systematic Review", Ann Intensive Care, 2(1), pp 35 38 Sinnollareddy M G., Roberts M S., Lipman J., Roberts J A (2012), "beta-lactam pharmacokinetics and pharmacodynamics in critically ill patients and strategies for dose optimization: a structured review", Clin Exp Pharmacol Physiol, 39(6), pp 489-96 39 Smuszkiewicz P., Szalek E., Tomczak H., Grzeskowiak E (2013), "Continuous infusion of antibiotics in critically ill patients", Curr Clin Pharmacol, 8(1), pp 1324 40 Toutain P L., del Castillo J R., Bousquet-Melou A (2002), "The pharmacokineticpharmacodynamic approach to a rational dosage regimen for antibiotics", Res Vet Sci, 73(2), pp 105-14 41 Weinstein M P., Klugman K P., Jones R N (2009), "Rationale for revised penicillin susceptibility breakpoints versus Streptococcus pneumoniae: coping with antimicrobial susceptibility in an era of resistance", Clin Infect Dis, 48(11), pp 1596-600 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 42 Winterboer T M., Lecci K A., Olsen K M (2010), "Continuing education: alternative approaches to optimizing antimicrobial pharmacodynamics in critically ill patients", J Pharm Pract, 23(1), pp 6-18 43 Zhanel G G (2001), "Influence of Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Principles on Antibiotic Selection", Curr Infect Dis Rep, 3(1), pp 29-34 44 Zhanel G G., Wiebe R., Dilay L., Thomson K., Rubinstein E., Hoban D J., Noreddin A M., Karlowsky J A (2007), "Comparative review of the carbapenems", Drugs, 67(7), pp 1027-52 ... CHUNG VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC/ DƯỢC LỰC HỌC KHÁNG SINH 1.1 Dược động học kháng sinh 1.2 Dược lực học kháng sinh 1.3 Mối quan hệ dược động học dược lực học kháng sinh ... CHƯƠNG 2: DƯỢC ĐỘNG HỌC – DƯỢC LỰC HỌC CỦA KHÁNG SINH NHÓM BETA - LACTAM .25 2.1 Giới thiệu chung nhóm kháng sinh beta – lactam 25 2.2 Dược động học kháng sinh nhóm beta – lactam. .. TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG THỊ ANH THƯ TỔNG QUAN VỀ ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC (PK/PD) CỦA KHÁNG SINH NHĨM BETALACTAM VÀ TÍNH ỨNG DỤNG TRONG LÂM SÀNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ