1 ĐẶT VẤN ĐỀ UTVMH loại có mơ bệnh học ung thư biểu mơ khơng biệt hóa đáp ứng tốt với hóa trị xạ trị Tại Việt Nam, typ chiếm đến 90% loại UTVMH Do đó, hóa xạ trị đồng thời cho UTVMH GĐ tiến xa chỗ, vùng xem điều trị tiêu chuẩn Tuy nhiên, bên cạnh việc cải thiện kết điều trị, hóa xạ trị đồng thời gây nhiều độc tính cấp, chiếm từ 15-25% Mức độ gia tăng độc tính thay đổi theo cách phối hợp hóa xạ trị đồng thời với hóa trị xen kẽ hay liên tục tuần, đơn hóa chất hay đa hóa chất, liều thấp hay liều cao.Việt Nam nước phát triển, hạn chế thể chất khó khăn theo dõi, chăm sóc xử trí độc tính liên quan điều trị việc tìm phác đồ hóa xạ trị vừa có hiệu kiểm sốt bệnh vừa kiểm sốt an tồn độc tính cần thiết Gần đây, theo báo cáo TNLS FNCA, người bệnh UTVMH GĐ IIIB-IVB điều trị theo phác đồ hóa chất bổ trợ trước với cisplatin (80mg/m2 da) 5FU (1000mg/m da), sau hóa xạ trị hàng tuần với liều thấp cisplatin (30mg/m da) Thử nghiệm phase II đem lại hiệu cao tỷ lệ kiểm soát chỗ vùng cho người bệnh, tỷ lệ đáp ứng cao với điều trị hạn chế độc tính mà hóa chất xạ trị gây Từ kết đáng khích lệ nghiên cứu mạnh dạn lần áp dụng phác đồ FNCA bệnh viên K trung ương từ năm 2011 đồng thời thực đề tài: “Nghiên cứu phác đồ hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước cho ung thư vịm mũi họng giai đoạn di hạch N2,3 M0 Bệnh viện K ” với mục tiêu: Đánh giá kết phác đồ hóa xạ trị đồng có hóa trị trước cho ung thư vịm mũi họng có mơ bệnh học typ III giai doạn di hạch N2, M0 Đánh giá số độc tính hóa xạ trị phác đồ Những đóng góp đề tài Đây nghiên cứu ứng dụng phác đồ điều trị ung thư vòm mũi họng nước ta Kết nghiên cứu cho thấy phương pháp có kết tốt an toàn: 100% người bệnh hoàn thành chu kỳ hóa trị trước, xạ trị đủ liều 70 Gy vào u hach cổ di Có 87,3% hịan thành tuần hóa xạ trị đồng thời Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn chung 84,6% Tỷ lệ sống thêm toàn năm đạt 84,6%, tỷ lệ sống thêm toàn năm đạt 76,3% Tỷ lệ sống thêm không bệnh năm đạt 82,4%, tỷ lệ sống thêm không bệnh năm đạt 68,5% Tỷ lệ tái phát 12,4%, tỷ lệ di 16,5 % Tỷ lệ độc tính cấp mạn tính độ III, IV thấp Giai đoạn hóa trị trước: giảm Hgb độ III 2,1%, giảm bạch cầu độ III 1%, giảm bạch cầu hạt độ III 8,2%, độ IV 2,1%, giảm tiểu cầu độ IV 1,0%, buồn nôn độ III 6,2%, độ IV 4,1%, nôn độ III 9,3%, độ IV 2,1%, rụng tóc độ III 2,1%, ỉa chảy độ III 7,2% Giai đoạn hóa xạ trị trị đồng thời: giảm bạch cầu độ III 1,1%, giảm bạch cầu hạt độ III 2,2%, giảm tiểu cầu độ III 1,1%, độ IV 1,1%, buồn nôn độ III 5,2%, nôn độ III 3,3%, độ IV 2,2%, viêm miệng độ III (2,2%), rụng tóc độ III (46,7%), viêm niêm mạc độ III (3,3%), viêm tuyến nước bọt độ III (3,3%) Sau 12 tháng biến chứng tuyến nước bọt độ III 16,8% Không có bệnh nhân tử vong liên quan đến điều trị Bố cục luận án Luận án gồm 126 trang, 33 bảng, 16 biểu đồ; 126 tài liệu tham khảo có 115 tài liệu nước ngồi Phần đặt vấn đề trang, tổng quan tài liệu 37 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu 19 trang, kết nghiên cứu 28 trang, bàn luận 38 trang, kết luận trang CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học Sự phân bố theo vùng địa lý Theo Parkin & CS, UTVMH gặp nhiều quốc gia Dựa tỷ lệ mắc UTVMH, người ta phân chia vùng có tỷ lệ mắc cao, trung bình thấp Những vùng có tỷ lệ mắc cao miền nam Trung Quốc, Hong Kong Quảng Đông có tỷ lệ mắc cao giới với 2050/100.000 nam giới Theo số liệu Cơ quan NC ung thư quốc tế, hàng năm toàn giới có khoảng 80.000 ca UTVMH 50.000 ca tử vong, Trung Quốc chiếm đến 40% Những vùng có tỷ lệ mắc mức trung bình bao gồm nước Đông Nam Á, Việt Nam…, dân Eskimos Bắc cực, Bắc Phi Trung đông Sự phân bố theo tuổi giới: UTVMH gặp nhiều nam nữ Theo Parkin & CS tỷ lệ 2-3:1 Tỷ lệ không khác biệt so với vùng dịch tễ khơng phải dịch tễ Tuy nhiên, có khác biệt rõ rệt phân bố tuổi mắc bệnh UTVMH vùng dịch tễ vùng địa lý khác Sự phân bố theo chủng tộc: UTVMH gặp nhiều dân da vàng, dân da sậm màu, cuối dân da trắng 3 Yếu tố gia đình: UTVMH loại ung thư có yếu tố gia đình 1.2 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng 1.2.1 Lâm sàng: Nhức đầu; hạch cổ; triệu chứng mũi; triệu chứng tai; triệu chứng thần kinh; triệu chứng mắt; hội chứng cận ung thư; hội chứng thần kinh: Hội chứng Jacod; Hội chứng Villaret; Hội chứng Trotter; triệu chứng khác 1.2.2 Cận lâm sàng Nội soi vòm ống soi mềm; ống cứng phóng đại Chẩn đốn hình ảnh: Chụp XQ qui ước; Siêu âm vùng cổ; Chụp CT; Chụp MRI; Chụp SPECT; PET/CT; Huyết học: IgA/VCA; IgA/EA; IgA/EBNA; Chẩn đốn mơ bệnh học 1.3 Chẩn đốn xác định: Triệu chứng lâm sàng; hình ảnh khối u CT, MRI, PET/CT; kết mô bệnh học u hạch 1.4 Chẩn đoán giai đoạn: Phân loại TNM theo UICC/ AJCC2010 1.5 Điều trị: Xạ trị; hóa trị; hóa xạ trị phối hợp; điều trị đích 1.6 Các yếu tố tiên lượng: GĐ u nguyên phát; GĐ hạch; tuổi; giới; yếu tố tiên lượng mô học 1.7 Các nghiên cứu hóa xạ trị đồng thời ung thư vịm mũi họng Các nghiên cứu nước ngồi: Ngày nay, có nhiều NC pha III nước vùng dịch tễ như: Al-Amro A& CS (2005, Saudi Arabia) đánh giá hiệu hóa trị bổ trợ trước cisplatin epirubicin theo hóa trị cisplatin đồng thời với xạ trị người bệnh UTVMH tiến triển Lee CC & CS (2009) Điều trị hóa xạ trị đồng thời với hóa trị bổ xung cho UTVMH có nguy cao Kong L & CS (2010, Thượng Hải-Trung Quốc) sử dụng phác đồ hố trị bổ trợ trước hóa xạ trị đồng thời cho UTVMH tiến triển Komatsu M & CS (2012) so sánh phác đồ hóa xạ trị đồng thời với hóa trị trước theo sau xạ trị đơn người bệnh UTVMH Kong L & CS (2013,Thượng hải Trung Quốc) NC hiệu hóa trị bổ trợ trước taxan, cisplatin, 5fluorouracil (5-FU) hóa xạ trị đồng thời, thử nghiệm lâm sàng pha cho UTVMH GĐ III IVA / IVB Một số nghiên cứu nước: Bùi Vinh Quang (2012) áp dụng phác đồ NCCN kết hợp kỹ thuật xạ trị 3D cho UTVMH GĐ III, IV Đặng Huy Quốc Thịnh (2012) áp dụng theo phác đồ FNCA thấy sống thêm toàn năm 80,6%, sống thêm toàn năm 64% Tuy nhiên, tỷ lệ thất bại sau điều trị di xa cịn cao 23,1% Nhìn chung, vịng gần hai thập niên qua có nhiều NC khác đến kết luận hóa xạ trị đồng thời cho cho UTVMH GĐ tiến triển chỗ, vùng đem lại kết lâm sàng tốt so với xạ trị đơn CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Người bệnh UTVMH GĐ III-IVb (N2,3 M0) mô bệnh học ung thư biểu mơ khơng biệt hóa đủ tiểu chuẩn chọn Khoa Xạ I nội I Bệnh viện K trung ương từ tháng 9/2011 đến tháng 11/2015, điều trị phác đồ hóa trị trước hóa xạ trị đồng thời với cisplatin liều thấp tuần, 2.2 Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu: can thiệp lâm sàng theo dõi dọc không đối chứng 2.2.2 Cỡ mẫu Cỡ mẫu dự kiến tính theo công thức sau: p.(1-p) n = Z2(1-α/2) (p.ε)2 Trong đó: n: số người bệnh cần có để đảm bảo số liệu NC có đủ độ tin cậy; ε: mức sai lệch tương đối tham số mẫu tham số quần thể, lấy ε = 0,15; α: mức nghĩa thống kê = 0,05; Z (1-α/2): giá trị thu từ bảng Z,tương ứng α = 0,05 Z (1-α/2)= 1,96; p: tỷ lệ sống thêm toàn năm NC trước với phác đồ điều trị gần tương tự (p= 0,66) Qua tính tốn chúng tơi xác định cỡ mẫu dự kiến tối thiểu 88 người bệnh 2.2.3 Mơ tả quy trình nghiên cứu 2.2.3.1 Quy trình tuyển chọn người bệnh Người bệnh UTVMH có giải phẫu bệnh ung thư biểu mơ khơng biệt hóa, GĐ III, IV(N2,3M0) theo phân loại UICC 2010 điều trị khoa xạ I khoa Nội I Bệnh viện K trung ương từ tháng năm 2011 đến tháng 11 năm 2015 2.2.3.2 Lâm sàng, cậm lâm sàng * Dịch tễ: Tuổi; Giới * Lâm sàng: Cơ năng; Toàn thân; Thực thể * Cận lâm sàng: Huyết học; Sinh hóa; Mơ bệnh học; Chẩn đốn hình ảnh; CTsim; Siêu âm hạch cổ, siêu âm ổ bụng; X quang phổi; Xạ hình xương; PET/CT 2.2.3.3 Chẩn đốn Chẩn đốn xác định: dựu vào lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học vịm hạch Chẩn đốn phân loại TNM, theo UICC 2010 2.2.3.4 Điều trị Hóa trị trước Bảng 2.1 Phác đồ hóa trị trước Thuốc Liều dùng Đường dùng Thời gian Cisplatin 80mg/m2/ngày Truyền tĩnh mạch Ngày 5Fu 1000mg/m2/ngày Truyền tĩnh mạch Ngày đến ngày Hóa xạ trị đồng thời Hóa trị: cisplatin 30 mg/ m2 tuần, tuần đến tuần liên tiếp xạ trị Xạ trị: Xạ trị ngồi máy gia tốc tuyến tính Primus Siemens với mức lượng Electron khác (5, 6, 8, 10, 12, 14MeV) mức lượng Photon 6, 15 MV Hệ thống tính liều PROWESS-3D giúp tính tốn xác phân bố liều lượng theo khơng gian chiều cho thể tích điều trị cách tốt Tiến hành sau truyền cisplatin 2-2,5h 2.2.4 Tiêu chuẩn đánh giá 2.2.4.1 Tiêu chuẩn đánh giá - Đáp ứng điều trị - Tỷ lệ độc tính cấp mạn tính 2.2.4.2 Tiêu chuẩn đánh giá phụ Đặc điểm đối tượng nghiên cứu: Một số yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm 2.2.4.3 Cách đánh giá Đánh giá độc tính cấp Độc tính cấp đánh giá hàng tuần suốt trình điều trị theo tiêu chuẩn CTCAE Viện Ung thư quốc gia Hoa kỳ Đánh giá độc tính muộn Độc tính muộn đánh giá theo hệ thống phân loại biến chứng muộn xạ trị RTOG/ EORTC Đánh giá đáp ứng Đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST 1.1(2010) 2.2.5 Theo dõi Lần tái khám theo dõi vào thời điểm tháng sau kết thúc điều trị Sau tái khám tháng vòng năm đầu; tháng vào năm thứ 3-5 6 Phân tích thời gian sống thêm: Sống thêm tồn Sống thêm khơng bệnh 2.2.6 Thống kê, xử lý số liệu: Xử lý số liệu phần mềm SPSS 20.0 2.4 Các tiêu chuẩn đạo đức nghiên cứu NC tuân thủ nguyên tắc đạo đức theo quy định 2.5 Tóm tắt thiết kế nghiên cứu SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI Người bệnh đủ tiêu chuẩn chọn (n = 97) - Hoa trị trước chu kỳ CF - Đánh giá độc tính cấp qua chu kỳ - Đánh giá đáp ứng sau chu kỳ (n = 97) - Dung nạp phác đồ (n=90) - Hóa xạ trị đồng thời theo tuần (n= 90) - Đánh giá độc tính cấp sau tuần HXT Hoàn thành từ tuần HXT trở lên (n = 85) Độc tính cấp độ 3, 4, PS3 không hồi phục sau tuần điều trị hỗ trợ (n = 7) Hoàn thành tuần HXT (n = 5) Xạ trị đơn đủ 70 Gy vào u hạch cổ di (n= 12) -Xạ trị nâng đủ liều 70 Gy vào u hạch cổ di (n = 85) - Đánh giá đáp ứng sau kết thúc xạ trị (n = 85) - Đánh giá đáp ứng sau kết thúc xạ trị 3th (n = 85) - Tỷ lệ tái phát, di (n = 85) - Đánh giá biến chứng mạn sau điều trị 6th (n = 85), 12th (n = 83) - Tính thời gian sống thêm tồn (n = 97) Thời gian sống thêm không bệnh (n = 97) Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu Tuổi giới Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi giới (n=97) Đặc điểm Giới tính Tuổi Nam Nữ Mean ± SD Min – Max Số NB (n) Tỷ lệ (%) 72 74,2 25 25,8 40,9 ± 13,8 13 – 65 Giai đoạn bệnh phân loại TNM theo UICC 2010 Bảng 3.2 Phân loại theo TNM Phân loại theo TNM Phân loại theo T Phân loại theo N GĐ T1 T2 T3 T4 Tổng N1 N2 N3 Tổng III IVa IVb Tổng Số NB (n) 13 60 16 97 29 68 97 27 64 97 Tỷ lệ (%) 13,4 61,9 8,2 16,5 100 29,9 70,1 100 27,8 6,2 66,0 100 3.2 Kết điều trị Tỷ lệ hoàn thành phác đồ điều trị Bảng 3.3 Tỷ lệ hồn tất số tuần hóa xạ trị Số tuần Số NB Tỷ lệ % tuần 7,2 Tuần 2,1 Tuần 3,1 Tuần 12 12,4 Tuần 2,1 Tuần 71 73,2 Tổng 97 100 Gián đoạn điều trị Bảng 3.4 Gián đoạn hóa xạ trị đồng thời Gián đoạn điều trị Số BN Tỷ lệ % Không 51 60,0 Gián đoạn Có 34 40,0 Tổng 85 100 Biến chứng cấp 18 21,2 Lý gián Lý khác 16 18,8 đoạn Tổng 34 40,0 Thời gian gián đoạn trung bình (tuần) 1,1 ± 1,8 Đáp ứng điều trị Bảng 3.5 Đáp ứng thực thể Sau hóa trị Sau hóa xạ Đáp ứng thực thể p (n=97) trị(n=85) Số NB (%) Số NB (%) Đáp ứng Hoàn toàn (9,3) 76 (78,4) Một phần 86 (88,7) (9,3) hạch p