1 ĐẶT VẤN ĐỀ Lý chọn đề tài Ung thư đại tràng bệnh lý ung thư phổ biến Việt Nam giới Khoảng 80% bệnh nhân ung thư đại tràng tiến đến giai đoạn di không khả phẫu thuật triệt Trong thập kỷ qua, có nhiều tiến điều trị ung thư đại tràng di với đời nhiều thuốc điều trị trúng đích có thuốc ức chế tạo mạch bevacizumab kết hợp với hóa trị giúp cải thiện kết điều trị, kéo dài thời gian sống thêm cho người bệnh Phác đồ bevacizumab kết hợp FOLFOX4 áp dụng điều trị ung thư đại tràng di Việt Nam giới từ năm 2009, nhiên đến chưa có tác giả báo cáo đầy đủ kết điều trị, tính an tồn phác đồ điều trị Mục tiêu đề tài 2.1 Mục tiêu 1: Xác định kết đáp ứng tác dụng không mong muốn phác đồ FOLFOX4 kết hợp bevacizumab điều trị bước ung thư đại tràng di 2.2 Mục tiêu 2: Đánh giá thời gian sống thêm khơng tiến triển, sống thêm tồn số yếu tố liên quan Những đóng góp luận án  Từ kết nghiên cứu cho thấy phác đồ bevacizumab kết hợp hóa trị phác đồ FOLFOX4 ung thư đại tràng di cho tỷ lệ kiểm soát bệnh cao 91,7% 87,5%, tỷ lệ đáp ứng toàn đạt 72,9% 68,8% sau đợt điều trị  Luận án khẳng định tính an tồn điều trị với khả dung nạp hóa trị tốt, độc tính hệ tạo huyết hệ tạo huyết chủ yếu độ 1-2 kiểm sốt được, khơng gây ảnh hưởng đến liệu trình liều điều trị Phần lớn bệnh nhân điều trị đủ 100% liều dự kiến, có 5/48 bệnh nhân phải giảm liều hạ tiểu cầu Nguyên nhân ngừng điều trị chủ yếu bệnh tiến triển Do phác đồ bevacizumab kết hợp FOLFOX4 định cho bệnh nhân trang chung khơng tốt PS  Thời gian sống thêm không tiến triển trung vị 11,9 tháng, sống thêm toàn trung vị 23,5 tháng Các yếu tố ảnh hưởng đến kết điều trị xác định tuổi (>60 1) Các yếu tố khác ghi nhận chưa thấy có khác biệt nghiên cứu chúng tơi tình trạng di ngồi gan, chẩn đốn tái phát/di từ đầu, có/khơng có phẫu thuật u ngun phát Bố cục luận án Luận án gồm 106 trang với chương Ngồi phần đặt vấn đề (2 trang), phần kết luận (1 trang) phần kiến nghị (1 trang) có chương bao gồm: Chương (Tổng quan) 34 trang; Chương (Đối tượng phương pháp nghiên cứu) 15 trang; Chương (Kết nghiên cứu) 24 trang; Chương (Bàn luận) 29 trang Luận án có 31 bảng, hình, 22 biểu đồ, 121 tài liệu tham khảo (Tiếng Việt: 3, Tiếng Anh: 131) CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Chiến lược điều trị ung thư đại tràng di 1.1 Phẫu thuật 1.2 Hóa trị ung thư đại tràng giai đoạn muộn 1.2.1 Mục đích hóa trị  Mục đích điều trị triệt căn: tạo điều kiện phẫu thuật (bổ trợ trước chuyển đổi)  Mục đích điều trị triệu chứng: kéo dài thời gian sống, cải thiện chất lượng sống 1.2.2 Nguyên tắc hóa trị  Điều trị thời điểm chẩn đoán giúp cải thiện PFS OS  Phối hợp hóa trị điều trị đích cải thiện OS PFS  Điều trị ngắt quãng oxaliplatin giúp giảm độc tính mà khơng ảnh hưởng kết điều trị  Phối hợp thuốc thường áp dụng cho bệnh nhân cần đạt tỷ lệ đáp ứng cao độc tính nhiều (nghiên cứu TRIBE)  Điều trị trì (đơn trị có/khơng kết hợp bevacizumab) giúp cải thiện thời gian sống thêm không tiến triển, ưu tiên sử dụng cho trường hợp bệnh lan tràn sau đạt đáp ứng tối đa với bước 1.2.3 Xác định phác đồ bước tối ưu - Phác đồ oxaliplatin irinotecan kết hợp Fluorouracil cho kết tương tự, lựa chọn tùy thuộc nguy độc tính - Ung thư đại tràng phải: bevacizumab kết hợp hóa trị 3 - Ung thư đại tràng trái: ba gen âm tính (nras, kras braf): kháng EGFR (panitumumab cetuximab) kết hợp hóa trị bevacizumab kết hợp hóa trị Một số nghiên cứu hố trị FOLFOX kết hợp Bevacizumab Mục tiêu thiết kế nghiên cứu khác nhau, số kết luận đưa rõ ràng, số câu hỏi nhiều tranh cãi hướng nghiên cứu tương lai  Oxaliplatin đơn trị khơng có hoạt động kháng u nên không định oxaliplatin đơn trị  Oxaliplatin có tác dụng hiệp đồng với 5FU nên sử dụng phối hợp FOLFOX4, FOLFOX6, mFOLFOX6 (truyền) uống (SOX, XELOX, CAPOX ) Kết nghiên cứu bevacizumab kết hợp hóa trị có oxaliplatin Bảng 1.1 Hiệu độc tính phác đồ (nghiên cứu TREE)  Giai đoạn muộn (tái phát di căn) khơng khả phẫu thuật, có tổn thương đích theo tiêu chuẩn RECISTs  Chưa hóa trị cho ung thư đại tràng giai đoạn muộn  Điểm toàn trạng PS = 0-1  Ước tính thời gian sống thêm tháng  Xét nghiệm huyết học, chức gan thận cho phép điều trị 2.3.2 Tiêu chuẩn loại trừ  Điều trị 5FU vòng tháng  Đã điều trị oxaliplatin  Di não màng não  Bệnh lý phối hợp nặng khơng kiểm sốt  Phẫu thuật lớn 30ml/ lần tháng trước) ho máu (>5 ml máu tươi tuần trước)  Phụ nữ có thai cho bú  Bệnh ác tính khác trừ bệnh coi điều trị khỏi (ung thư vú thể thuận lợi kết thúc điều trị nội tiết >2 năm, ung thư da phẫu thuật triệt căn)  Tăng huyết áp khơng kiểm sốt được, dùng thuốc chống đông liều cao (Aspirin >325 mg/ngày) 2.4 Phương pháp nghiên cứu 2.4.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng không đối chứng, mô tả cắt ngang có theo dõi 2.4.2 Cỡ mẫu nghiên cứu Tính theo công thức thử nghiệm lâm sàng mô tả cắt ngang FOLFOX6 Độc tính TLĐƯ TTP OS Hạ BC Chân tay RLTK Cao HA HK sâu TREE-1 (n=49) 39 8,3 20,4 53 18 bFLOX TREE-2 TREE-1 (n= 71) (n=50) 52 9,9 26,1 49 13 20 6,9 17,9 18 10 CAPOX TREE-2 (n= 70) TREE-1 (n=48) TREE-2 (n= 72) 39 8,3 20,4 19 13 27 5,9 17,2 15 19 21 46 10,3 24,6 10 10 11 15 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Địa điểm thời gian nghiên cứu ­ Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện K ­ Thời gian nghiên cứu: 01/2011-12/2013 2.2 Đối tượng nghiên cứu Thu nhận toàn bệnh nhân điều trị phác đồ bevacizumab kết hợp FOLFOX4 cho ung thư đại tràng giai đoạn muộn 2.3 Tiêu chuẩn bệnh nhân 2.3.1 Tiêu chuẩn lựa chọn  Nam nữ 18 tuổi  Ung thư biểu mô tuyến (tại u nguyên phát vị trí di căn) n  Z2 p.(1  p ) (1 / ) Trong đó: 2 p: tỷ lệ sống thêm năm không bệnh tiến triển (p = 0,10) : Khoảng sai lệch mong muốn ( = 0,09) : mức ý nghĩa thống kê = 0,05 Z: giá trị thu từ bảng Z ứng với giá trị ( = 0,05) Ước tính số lượng bệnh nhân cần cho nghiên cứu: N = 43 bệnh nhân 2.4.3 Các bước tiến hành Chọn lựa bệnh nhân: theo tiêu chuẩn nghiên cứu 5 Điều trị hóa chất phác đồ bevacizumab (Avastin®) FOLFOX4 Đánh giá bệnh nhân: Trước, sau đợt hóa trị Thu thập tiêu chuẩn đánh giá:  Lâm sàng: năng, thực thể  Dung nạp điều trị: trì hỗn, liều điều trị  Độc tính điều trị theo CTCAE WHO 2001  Đáp ứng điều trị theo RECIST 1.0 sau chu kỳ  Độc tính điều trị (theo CTCAE WHO 2001)  Thời gian sống thêm không tiến triển sống thêm toàn  Yếu tố ảnh hưởng sống thêm:  Tuổi (≤ 60 và> 60 tuổi)  Nồng độ CEA (< 30 ≥ 30 ng/mL)  Độ ác tính qua chẩn đốn giải phẫu bệnh  Vị trí u nguyên phát (đại tràng phải đại tràng trái)  Số lượng tạng di (≤ > tạng có di căn)  Tình trạng di gan (chỉ di gan, có di ngồi gan)  Đáp ứng điều trị (có đáp ứng khơng đáp ứng) 2.6 Sơ đồ nghiên cứu CHƯƠNG : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU BN UTĐTT di Đáp ứng đủ tiêu chuẩn lựa Lâm sàng CEA CLVT, SA, XQ Avastin + FOLFOX4 x LS, CEA, Chụp CT, Siêu âm, XQ Đáp ứng sau đợt Đánh giá độc tính phác đồ Có đáp ứng Dung nạp tốt Avastin - FOLFOX4 x đợt Đánh giá đáp ứng Lâm sàng CEA Không ĐƯ/ Tiến ĐT bước Tiến triển Theo dõi TGST khơng tiến triển (1,2,3 năm) TGST tồn (1,2,3 năm) 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu Bảng 3.1 Đặc điểm lâm sàng đối tượng nghiên cứu Thông số n % 55,96±9,81(28-75) Tuổi Giới Nam 31 64,6 Nữ 17 35,4 Triệu chứng Không triệu chứng 12 25,0 Có triệu chứng 36 75,0 Triệu chứng thực thể Khơng triệu chứng 39 81,2 Có TC 18,8 Điểm toàn trạng (PS) PS=0 33 68,8 PS=1 15 31,2 Nhận xét: Tuổi thường gặp 55-65 tuổi, thể trạng chung tốt (100% PS 0-1) Bảng 3.2 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu Thông số n % Nồng độ CEA (ng/mL) < 30 27 56,3 ≥ 30 21 43,8 Độ biệt hóa GPB AC biệt hóa rõ 4,2 AC biệt hóa vừa 21 43,8 AC biệt hóa 17 35,4 Thể nhầy 16,7 Tình trạng gen KRAS Khơng xác định 16 33,3 Đột biến 16 33,3 Hoang dại 16 33,3 Nhận xét: Chủ yếu gặp thể biệt hóa biệt hóa vừa, 1/3 bệnh nhân có KRAS khơng đột biến 3.2 Đáp ứng sau điều trị 3.2.1 Đáp ứng điểm u sau điều trị Bảng 3.3 Đáp ứng điểm u (CEA) sau điều trị Nồng độ CEA (ng/ml) Trung vị (25%-75%) p Trước điều trị 22,5 p (1-2) < 0,001 (6,0 – 56,93) Sau điều trị đợt 8,5 p (2-3) < 0,001 (4,0 – 24,5) Sau điều trị đợt 11,3 p (1-3) = 0,195 (3,25-22,25) 3.2.2 Đáp ứng đau sau điều trị Bảng 3.4 Đáp ứng đau sau điều trị Mức độ đau Trước Sau đợt % (n) Sau đợt % (n) Không đau 60,4 (29) 81,2 (39) 89,1 (41) Đau nhẹ 22,9 (11) 14,6 (7) 10,9 (5) Đau vừa 16,7 (8) 4,2 (2) Nhận xét: Khơng có bệnh nhân đau nặng suốt q trình điều trị, mức độ đau giảm sau điều trị 3.2.3.Đáp ứng theo RECIST Bảng 3.5 Đáp ứng điều trị theo RECIST Đáp ứng điều trị Sau đợt Sau đợt Đáp ứng hoàn toàn 4,2 (2) 12,5 (6) Đáp ứng phần 68,8 (33) 52,1 (25) Bệnh ổn định 18,8 (9) 12,5 (6) Bệnh tiến triển 8,3 (4) 22,9 (11) 3.3 Tác dụng không mong muốn độc tính 3.3.1 Tác dụng khơng mong muốn Bảng 3.6 Tác dụng không mong muốn Số đợt ĐT Số bệnh nhân Độc tính % (n =1050) %(n = 48) Buồn nôn Buồn nôn độ 14,5 (153) 68,8 (33) Buồn nôn độ 1,5 (16) 12,5 (6) Nôn Nôn độ 1-2 8,1 (85) 58,3 (28) Nôn độ 3-4 6,7 (70) 10,4 (5) Ỉa chảy Ỉa chảy độ 1-2 Ỉa chảy độ 3-4 9,2 (97) 1,5 (16) 33,3 (16) 10,4 (5) Độc tính thần kinh Biến chứng thần kinh độ Biến chứng thần kinh độ 9,6 (101) 2,5 (26) 29,2 (14) 22,9 (11) 97,7 (1026) 2,3 (24) 20,8 (10) 79,2 (38) Phản ứng truyền Có phản ứng truyền Khơng có phản ứng 3.3.2 Độc tính Độc tính Bạch cầu hạt Hạ độ 1-2 Hạ độ 3-4 Tiểu cầu Hạ độ 1-2 Hạ độ 3-4 Bảng 3.7 Độc tính hệ tạo huyết Số đợt % (n = 1050) Số BN % (n=48) Thiếu máu Thiếu máu độ 1-2 Thiếu máu độ 3-4 Biểu đồ 3.1 Đáp ứng điều trị theo RECIST 5,2 (55) 1,4 (15) 31,2 (15) 14,6 (7) 6,6 (69) 1,6 (17) 20,8 (10) 20,8 (10) 6,2 (65) 18 tháng PFS (tháng) n % (tích lũy) - tháng 87,5 - 12 tháng 20 45,8 12-18 tháng 15 14,6 > 18 tháng Bảng 3.14 Thời gian sống thêm toàn OS (tháng) Giá trị 26,02 ± 12,80 Trung bình ( ̅ ± SD) Trung vị 22,56 (16,44 – 31,43) 3.6 Mối liên quan OS PFS với số yếu tố 3.6.1 Mối liên quan PFS OS với tuổi p=0,271 Tuổi OS (Trung vị) P ≥ 60 < 60 21,18 tháng (14,8-31,4) 25,58 tháng (18,3 -40,8) 20,3 23,8 Biểu đồ 3.4 Mối liên quan OS tuổi p=0,131 Biểu đồ 3.3 Thời gian sống thêm toàn Bảng : Sống thêm toàn 1, năm OS (tháng) n % - 12 tháng 93,8 12 - 24 tháng 22 48,0 24 - 36 tháng 14 18,8 Tuổi ≥ 60 < 60 PFS (trung vị) 10,61 (6,93-15,84) 14,09 (10,44-19,18) Bảng 3.15 Thời gian đáp ứng Thời gian Thời gian đáp ứng (DoR) Thời gian bệnh tiến triển (TTP) Thời gian thất bại điều trị (TTF) Giá trị 5,93(0,92-10,41) 12,75 ± 7,62 10,57 ± 6,98 Biểu đồ 3.5 Mối liên quan PFS tuổi p 0,131 0,271 13 14 3.6.2 Mối liên quan OS PFS với nồng độ CEA 3.6.3 Mối liên quan thời gian sống thêm toàn thời gian sống thêm khơng tiến triển với vị trí u nguyên phát p30 ng/mL có nguy bệnh tiến triển cao gấp lần lại chưa có ý nghĩa (HR= 0,965 – 4,194) Trong bảng phân tích đa biến xác định yếu tố liên quan thời gian sống thêm, nồng độ CEA cao > 30 ng/mL tăng nguy tử vong ung thư đại tràng gấp 2,3 lần so với nhóm CEA ≤ 30 ng/mL (HR= 1,150 - 4,679) Điều phù hợp với bảng phân tích nghiên cứu đơn biến, cho thấy nhóm CEA >30 ng/mL có thời gian sống thêm trung vị 27,55 tháng kéo dài có ý nghĩa thống kê so với nhóm CEA ≤ 30 ng/mL 17,27 tháng (p< khơng biệt hóa), tình trạng đáp ứng điều trị (có>