BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN QUỐC CÔNG XÂY DỰNG MƠ HÌNH IN SILICO MƠ PHỎNG Q TRÌNH HỊA TAN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT THUỘC NHÓM CEPHALOSPORIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN QUỐC CƠNG XÂY DỰNG MƠ HÌNH IN SILICO MƠ PHỎNG Q TRÌNH HỊA TAN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT THUỘC NHÓM CEPHALOSPORIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Trần Linh HÀ NỘI 2018 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới TS Nguyễn Trần Linh người thầy trực tiếp hướng dẫn tận tình bảo giúp đỡ tơi hồn thành luận văn Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến tất thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế cố gắng tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tơi nhiệt tình thời gian thực nghiệm Xin cảm ơn Ban Giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội, phòng Sau đại học phòng ban liên quan khác tổ chức lớp cao học nghiêm túc với giảng chất lượng cao giúp tơi tích lũy thêm nhiều kiến thức giá trị Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn to lớn tới bà nội, bố mẹ, em trai, em Lã Thanh Thủy người thân lo lắng, chăm sóc, động viên tơi vượt qua khó khăn sống, công việc học tập để tập trung hồn thành luận văn Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới ban giám đốc đồng nghiệp công ty Cổ phần Dược Mỹ Phẩm CVI giúp đỡ công việc để yên tâm học tập làm nghiên cứu trường Cảm ơn em sinh viên Trần Thanh Hiền Cao Minh Hiếu không quản ngại thời gian, công sức giúp tơi thực số thí nghiệm Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người bạn động viên, tin tưởng Hà Nội, ngày 29 tháng 03 năm 2018 Học viên cao học 21 Nguyễn Quốc Công MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Độ hòa tan số mơ hình động học q trình hòa tan 1.1.1 Vai trò độ hòa tan cơng nghiệp dược phẩm 1.1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan dược chất 1.1.3 Một số mơ hình động học mơ độ hòa tan theo thời gian 1.2 In silico nghiên cứu phát triển sản xuất thuốc 1.2.1 Mạng neuron nhân tạo 10 1.2.2 Phương pháp hồi quy đa biến 16 1.3 Phương pháp đánh giá độ phù hợp mơ hình 17 1.3.1 Phương pháp mơ hình độc lập 17 1.3.2 Phương pháp thống kê 19 1.3.3 Đánh giá mơ hình giải phóng từ liệu giải phóng dược chất 19 1.4 Một số đặc điểm lý hóa dược chất sử dụng nghiên cứu 20 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Nguyên liệu thiết bị thí nghiệm 21 2.1.1 Nguyên liệu 21 2.1.2 Thiết bị 21 2.2 Phương pháp nghiên cứu 22 2.2.1 Chuẩn bị mẫu thử hòa tan 22 2.2.2 Xác định số đặc tính tiểu phân dược chất 22 2.2.3 Thử hòa tan thực nghiệm 23 2.2.4 Xây dựng mơ hình mơ q trình hòa tan 25 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 3.1 Chuẩn bị mẫu thử hòa tan 27 3.2 Xây dựng đường chuẩn định lượng dược chất 27 3.3 Xác định số đặc tính lý hóa dược chất 29 3.3.1 Độ tan 29 3.3.2 Phân bố kích thước tiểu phân dược chất 29 3.3.3 Dạng thù hình dược chất 34 3.3.4 Diện tích bề mặt riêng 35 3.4 Thử hòa tan thực nghiệm 36 3.4.1 Kết thử hòa tan bột dược chất đơn 36 3.4.2 Kết thử hòa tan cốm dược chất hai thành phần 37 3.5 Xây dựng mơ hình mơ q trình hòa tan dược chất 41 3.5.1 Dựa theo mơ hình PLS 41 3.5.2 Dựa theo mơ hình ANN 51 3.5.3 Lựa chọn mơ hình mơ độ hòa tan dược chất 59 CHƯƠNG BÀN LUẬN 60 4.1 Về mơ hình PLS 60 4.2 Về mơ hình ANN 61 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AIC: Tiêu chuẩn thơng tin Akaike (Akaike Information Criterion) ANN: Mạng neuron nhân tạo (Artificial Neural Network) Cs: Độ tan d10: Tham số kích thước tiểu phân giá trị phân vị 10% thể tích phân bố d50: Tham số kích thước tiểu phân giá trị phân vị 50% thể tích phân bố d90: Tham số kích thước tiểu phân giá trị phân vị 90% thể tích phân bố DĐVN IV: Dược điển Việt Nam IV EDNN: Mạng neuron động Elman (Elman dynamic neural network) EMA: Cơ quan Y tế Châu Âu (European medicines agency) GRNN: Mạng neuron động với nhớ gamma (Gamma memory dynamic neural network) IUPAC: Liên minh Quốc tế Hóa học túy Hóa học ứng dụng (International Union of Pure and Applied Chemistry) MDT: Thời gian hòa tan trung bình (Mean dissolution time) MLP: Mạng perceptron đa lớp (Multilayer perceptron) mp: Điểm nóng chảy (Melting point) NSAIDs: Thuốc chống viêm không steroid (Non-steroidal anti-inflammatory drugs) PLS: Phương pháp bình phương tối thiểu phần (Partial least square) Q: Hàm lượng dược chất có mẫu thử Q2 Tham số dự đoán QbD: Chất lượng theo thiết kế (Quality by Design) QbT: Chất lượng theo thử nghiệm (Quality by Test) R2CV: Hệ số xác định mơ hình thẩm định chéo RMSECV: Sai số chuẩn mơ hình thẩm định chéo (Root mean square error in cross validation) RMSEE: Sai số chuẩn mơ hình dự đoán (Root mean square error of Estimation) Sw: Diện tích bề mặt riêng US-FDA: Cơ quan quản lý dược phẩm thực phẩm Hoa Kỳ (The United States-Food and Drug Administration) USP 39: Dược điển Hoa Kỳ 39 (The United States Pharmacopeia 39) VIP: Tầm quan trọng biến mơ hình chiếu (Variable Importance for the Projection) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Sự khác biệt QbT QbD Bảng 1.2 Một số nghiên cứu dự đoán độ hòa tan ANN 13 Bảng 1.3 Đặc điểm số dược chất tan thuộc nhóm cephalosporin 20 Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng trình thực nghiệm 21 Bảng 2.2 Một số tính chất lý hóa khác dược chất 23 Bảng 2.3 Điều kiện thử hòa tan cho mẫu thử 24 Bảng 3.1 Hàm lượng dược chất mẫu thử 27 Bảng 3.2 Đường chuẩn định lượng cefuroxim axetil (λ =318 nm, n=3) 28 Bảng 3.3 Đường chuẩn định lượng cefixim (λ =322 nm, n=3) 28 Bảng 3.4 Đường chuẩn định lượng cefdinir (λ =320 nm, n=3) 28 Bảng 3.5 Độ tan dược chất môi trường 29 Bảng 3.6 Tham số kích thước tiểu phân phân đoạn dược chất 33 Bảng 3.7 Diện tích bề mặt riêng phân đoạn dược chất 35 Bảng 3.9 Hệ số tương quan biến mô hình PLS 41 Bảng 3.10 Giá trị R2 Q2 biến trung gian mơ hình PLS 43 Bảng 3.11 Giá trị R2 luyện mạng ANN lớp tối ưu 52 Bảng 3.12 Giá trị R2CV thẩm định chéo ANN lớp tối ưu 53 Bảng 3.13 Giá trị R2 luyện mạng ANN lớp 56 Bảng 3.14 Giá trị R2CV thẩm định chéo ANN lớp 57 Bảng 3.15 So sánh sai số chuẩn mơ hình ANN lớp mơ hình PLS 59 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cấu trúc ANN 10 Hình 1.2 Mơ hình mạng perceptron đa lớp 11 Hình 1.3 Cấu tạo EDNN 11 Hình 1.4 Hàm chuyển tanH, Linear Gauss 12 Hình 3.1 Phân bố kích thước tiểu phân phân đoạn cefuroxim axetil 30 Hình 3.2 Phân bố kích thước tiểu phân phân đoạn cefixim 31 Hình 3.3 Phân bố kích thước tiểu phân phân đoạn cefdinir 32 Hình 3.4 Phổ nhiễu xạ tia X cefuroxim axetil 34 Hình 3.5 Phổ nhiễu xạ tia X cefixim 34 Hình 3.6 Phổ nhiễu xạ tia X cefdinir 35 Hình 3.7 Kết thử hòa tan phân đoạn dược chất cefuroxim axetil 36 Hình 3.8 Kết thử hòa tan phân đoạn dược chất cefixim 36 Hình 3.9 Kết thử hòa tan phân đoạn dược chất cefdinir 37 Hình 3.10 Kết thử hòa tan mẫu cốm chứa cefuroxim axetil 38 Hình 3.11 Kết thử hòa tan mẫu cốm chứa cefixim 39 Hình 3.12 Kết thử hòa tan mẫu cốm chứa cefdinir 40 Hình 3.13 Đồ thị tóm tắt tính phù hợp mơ hình PLS 42 Hình 3.14 Đồ thị Score Scatter 3D 43 Hình 3.15 Đồ thị biểu diễn xác xuất biến X thuộc mô hình (DmodX) 44 Hình 3.16 Đồ thị Loading Scatter 3D 44 Hình 3.17 Tầm quan trọng biến ảnh hưởng mơ hình PLS 45 Hình 3.18 Hệ số hồi quy biến mơ hình PLS 47 Hình 3.19 Tương quan hồi quy độ hòa tan thực nghiệm độ hòa tan dự đốn mơ hình PLS 50 Hình 3.20 Cấu trúc tối ưu ANN lớp 52 Hình 3.21 Tương quan hồi quy độ hòa tan thực nghiệm độ hòa tan dự đốn thẩm định chéo mơ hình ANN lớp 54 Hình 3.22 Đồ thị dự đốn độ hòa tan mơ hình ANN lớp tối ưu theo biến đầu vào 55 Hình 3.23 Cấu trúc ANN lớp 56 Hình 3.24 Tương quan hồi quy độ hòa tan thực nghiệm độ hòa tan dự đốn thẩm định chéo mơ hình ANN lớp 58 CEFD S d (µm) 0,0995 0,113 0,128 0,146 0,166 0,188 0,214 0,243 0,276 0,314 0,357 0,405 0,461 0,523 0,594 0,675 0,767 0,872 0,991 1,13 1,28 1,45 1,65 1,88 2,13 2,42 2,75 3,12 3,55 4,03 4,58 5,21 5,92 6,72 7,64 8,68 9,86 % d (µm) 11,2 12,7 14,5 16,4 18,7 21,2 24,1 27,4 31,1 35,3 40,1 45,6 51,8 58,9 0,17 66,9 0,39 76 0,65 86,4 0,88 98,1 1,08 111 1,24 127 1,42 144 1,63 163 1,91 186 2,26 211 2,68 240 3,16 272 3,71 310 4,33 352 4,99 400 5,67 454 6,29 516 6,81 586 7,16 666 7,27 756 7,11 859 6,66 976 5,95 1110 % d (µm) 5,05 0,0995 4,04 0,113 3,02 0,128 2,09 0,146 1,31 0,166 0,72 0,188 0,33 0,214 0,243 0,276 0,314 0,357 0,405 0,461 0,523 0,594 0,675 0,767 0,872 0,991 1,13 1,28 1,45 1,65 1,88 2,13 2,42 2,75 3,12 3,55 4,03 4,58 5,21 5,92 6,72 7,64 8,68 9,86 M % d (µm) 11,2 12,7 14,5 16,4 18,7 21,2 24,1 27,4 31,1 35,3 40,1 45,6 51,8 58,9 66,9 76 86,4 98,1 111 127 144 163 186 211 240 272 310 352 400 454 516 586 666 756 859 976 1110 L % 0 0 0 0 0 0 0,01 2,04 6,68 12,71 18,02 20,49 18,94 13,77 0,32 0 0 0 0 0 0 0 d (µm) 0,0995 0,113 0,128 0,146 0,166 0,188 0,214 0,243 0,276 0,314 0,357 0,405 0,461 0,523 0,594 0,675 0,767 0,872 0,991 1,13 1,28 1,45 1,65 1,88 2,13 2,42 2,75 3,12 3,55 4,03 4,58 5,21 5,92 6,72 7,64 8,68 9,86 % 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 d (µm) 11,2 12,7 14,5 16,4 18,7 21,2 24,1 27,4 31,1 35,3 40,1 45,6 51,8 58,9 66,9 76 86,4 98,1 111 127 144 163 186 211 240 272 310 352 400 454 516 586 666 756 859 976 1110 % 0 0 0 0 0 0 0 0,55 2,98 7,16 11,98 15,98 17,84 16,95 13,58 8,85 4,1 0,02 0 0 0 0 0 0 PHỤ LỤC ĐỘ HÒA TAN CỦA CÁC MẪU THỬ 2.1 ĐỘ HÒA TAN CỦA BỘT DƯỢC CHẤT ĐƠN (%) CEFU pH 1,2 Thời gian (phút) 10 15 20 25 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 S M L 50v 75v 50v 75v 50v 75v 7,8 17,5 27,0 34,0 40,3 45,1 55,3 60,7 65,8 68,1 69,8 70,4 72,0 73,6 73,5 10,1 24,8 38,8 50,1 58,2 64,8 74,2 79,5 81,9 83,4 84,0 84,6 85,3 85,5 85,7 6,9 15,4 24,5 30,6 34,9 38,2 42,7 45,5 47,1 48,5 49,5 50,5 51,3 52,0 52,8 9,2 21,6 30,7 37,1 41,4 44,8 48,9 51,4 53,2 54,6 57,4 57,4 59,7 60,5 61,4 3,1 5,9 9,3 12,8 16,0 18,6 22,5 25,6 28,2 30,2 32,0 33,8 35,2 36,3 37,5 5,3 12,3 16,9 21,5 25,5 28,7 33,9 37,4 40,4 42,7 44,7 46,3 47,7 48,9 50,0 Thời gian (phút) 10 15 20 25 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 pH 6,0 50 v 51,5 60,2 66,1 70,7 74,4 77,9 83,4 86,8 90,0 92,1 93,5 95,1 95,9 96,0 96,2 CEFI [S] pH 6,4 pH 6,0 50 v 75 v 76,4 83,9 87,6 90,1 93,1 95,0 96,5 96,8 96,8 96,6 96,5 96,7 96,2 96,3 96,6 68,2 81,5 85,6 87,9 89,4 90,4 90,7 90,8 90,9 90,9 91,1 90,8 91,2 91,3 91,5 pH 6,4 75 v pH 6,0 50 v 84,9 93,9 96,3 96,2 96,0 96,2 96,3 96,3 96,2 96,2 96,1 96,2 95,8 96,3 96,2 14,7 20,4 24,9 29,3 33,5 37,4 45,7 52,8 59,3 65,6 71,0 75,9 80,4 84,7 87,4 CEFI [M] pH 6,4 pH 6,0 50 v 75 v 22,8 28,2 33,6 38,6 43,3 47,9 56,5 64,3 71,3 77,3 82,5 86,6 89,9 92,2 94,3 15,0 28,7 41,3 54,1 66,5 79,3 90,3 90,2 89,9 89,9 89,9 90,1 90,4 90,5 90,6 pH 6,4 75 v pH 6,0 50 v 27,0 41,5 54,0 65,9 74,2 81,5 88,9 93,3 95,1 95,0 94,5 94,9 94,8 95,2 95,0 8,0 12,5 16,9 20,9 24,9 28,5 35,4 42,1 48,5 54,3 59,8 65,0 69,6 74,1 77,8 CEFI [L] pH 6,4 pH 6,0 50 v 75 v 13,5 19,7 24,3 28,6 32,6 36,6 43,6 50,0 56,1 61,6 66,4 70,9 74,5 78,1 81,6 16,0 25,9 34,8 43,4 50,9 57,2 66,8 72,8 77,5 81,3 84,4 86,3 88,3 89,6 90,4 pH 6,4 75 v 19,1 34,4 47,7 60,5 71,9 81,9 94,0 95,0 95,2 95,2 95,3 95,3 95,2 95,6 95,8 Thời gian (phút) 10 15 20 25 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 CEFD [S] pH 6,8 pH 7,2 50 v 75 v 50 v 75 v 0 0 15,4 18,6 19,4 36,7 40,3 46,9 45,1 72,0 61,1 63,4 63,6 88,4 74,8 76,9 75,8 96,5 83,5 84,8 84,4 100,3 88,5 89,8 90,6 102,1 93,8 94,7 96,0 102,2 96,9 96,1 97,7 102,0 97,6 96,5 98,7 102,1 98,3 95,7 99,2 102,2 98,6 96,0 99,1 102,1 98,3 96,2 99,1 102,4 98,1 96,0 99,3 102,2 98,6 95,9 99,1 102,4 98,4 96,2 99,2 102,4 CEFD [M] pH 6,8 pH 7,2 50 v 75 v 50 v 75 v 0 0 14,9 17,1 22,6 39,2 37,3 43,1 53,0 77,7 58,0 63,2 73,0 92,2 72,2 74,9 83,1 100,0 81,5 82,6 89,5 102,1 87,8 89,4 94,5 102,5 95,5 93,7 96,4 102,3 98,3 96,9 97,9 102,2 98,6 98,1 98,2 102,0 98,3 98,2 98,5 102,3 98,6 98,6 98,1 102,0 98,5 98,5 98,4 102,3 98,6 98,4 98,3 102,1 98,5 98,2 98,3 102,3 97,7 98,2 98,3 102,3 CEFD [L] pH 6,8 50 v 75 v 0 19,5 27,6 47,2 58,9 67,5 77,6 77,3 86,5 84,1 90,4 90,1 93,3 95,8 96,9 97,6 99,2 99,6 100,8 100,6 101,1 100,4 101,0 100,8 101,5 101,0 100,9 100,5 101,1 100,5 101,6 pH 7,2 50 v 75 v 0 21,2 35,5 55,2 75,9 76,9 88,7 88,0 95,7 94,0 99,6 97,9 101,3 99,9 101,6 100,3 101,5 100,8 101,3 100,8 101,6 100,4 101,5 100,7 101,9 100,8 101,4 100,6 101,4 100,6 101,5 2.2 ĐỘ HÒA TAN CỦA CỐM CHỨA DƯỢC CHẤT VÀ TÁ DƯỢC (%) Thời gian (phút) 10 15 20 25 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 1Lac 50 75 2Lac 50 75 CEFU [S] 3Lac 1Avi 50 75 50 75 2Avi 50 75 3Avi 50 75 0 0 0 0 0 0 5,4 4,3 4,7 7,4 7,1 12,7 7,3 8,9 7,2 8,5 7,7 8,3 9,9 10,9 9,4 14,3 13,9 21,1 16 17,5 16,1 21,9 16,9 29,8 14,3 15,3 13,5 18,8 19,3 26,7 26,8 25,0 25,6 29,6 26,8 36,1 17,1 18,7 16,9 22,4 23,6 30,7 34,0 30,0 33,2 33,7 33,3 40,1 19,7 21,6 20,0 25,4 27,3 34,0 38,9 33,5 38,4 36,5 39,1 43,1 22,2 23,8 22,8 27,8 30,3 36,6 43,4 36,4 41,4 39,0 45,0 46,5 26,8 27,7 28,0 31,5 35,4 40,7 48,7 40,4 46,6 42,7 50,0 49,2 30,4 30,8 32,7 34,6 39,3 44,0 52,6 43,4 50,1 45,2 53,4 52,2 33,7 33,5 36,4 36,9 42,5 46,9 55,2 45,8 52,7 47,1 55,4 54,2 36,4 35,6 39,3 39,0 45,3 49,6 56,6 47,9 54,5 48,5 57,2 56,1 38,5 37,6 41,8 40,9 47,7 51,6 58,6 49,9 55,8 49,7 58,2 57,7 40,6 39,4 44 42,3 49,9 53,6 60,9 51,4 56,7 50,6 59,2 58,7 42,4 41,2 45,8 43,8 51,9 55,4 62,8 53,0 57,6 51,4 59,9 59,8 44,5 42,7 48,6 45,0 53,7 56,9 63,2 54,2 58,1 52,0 60,5 60,8 46,1 44,5 51,5 46,3 55,3 58,4 64 55,5 58,8 52,6 61,1 61,5 Thời gian (phút) 10 15 20 25 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 1Lac 50 75 0 2,7 6,0 7,9 11,0 11,9 14,6 15,3 17,6 18,2 20,0 20,7 22,1 25,0 25,5 28,5 28,5 31,5 31,0 34,1 33,2 36,2 35,1 38,2 37,0 39,8 38,6 41,4 40,1 42,8 41,6 2Lac 50 75 0 5,0 7,7 11,7 15,1 16,5 20,2 20,5 24,3 23,8 27,7 26,7 30,4 31,6 34,9 35,4 38,0 38,4 40,8 40,9 43,1 43,1 45,2 45,0 46,9 46,6 48,5 48,1 50,1 49,5 51,6 CEFU [M] 3Lac 1Avi 50 75 50 75 0 0 5,8 8,7 6,2 7,9 12,4 18,1 12,2 15,4 18,2 23,9 16,4 20,6 22,5 28,3 19,4 24,2 26,7 31,7 21,9 27,0 29,8 34,8 24,0 29,2 34,8 39,1 27,6 32,8 38,9 42,4 30,4 35,7 42,0 44,9 32,8 38,1 44,5 46,6 35,0 40,2 46,9 48,7 36,9 42,0 48,9 50,5 38,6 43,6 50,6 52,0 40,0 45,3 52,5 53,5 41,4 46,9 54,2 54,5 42,8 48,2 2Avi 50 75 0 6,5 11,9 15,0 21,9 20,1 27,7 24,0 31,5 27,0 34,5 29,7 36,7 34,1 40,3 37,5 43,0 40,4 45,2 43,1 47,3 45,6 48,9 47,9 50,6 50,0 51,9 51,8 53,1 53,4 54,2 3Avi 50 75 0 7,1 16,0 14,4 24,9 21,3 30,1 26,1 33,5 30,0 36,5 33,7 38,8 36,4 42,7 39,0 45,2 41,9 47,7 43,8 49,2 45,7 50,6 46,7 52,0 47,9 53,2 49,1 54,1 50,0 55,0 Thời gian (phút) 10 15 20 25 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 1Lac 50 75 0 4,5 4,9 8,6 12,1 11,8 16,5 14,5 20,2 16,9 23,3 19,9 25,9 22,4 30,2 25,6 33,6 28,4 36,5 30,7 38,7 32,9 40,6 34,9 42,3 36,6 43,9 38,1 45,2 39,6 46,5 2Lac 50 75 0 3,7 6,1 7,5 12,8 11,7 18,3 14,7 22,0 16,5 24,9 19,6 28,3 23,0 31,6 26,0 34,8 28,4 37,3 30,5 39,1 32,5 41,2 34,2 43,5 35,6 45,4 37 46,6 38,2 47,5 CEFU [L] 3Lac 1Avi 50 75 50 75 0 0 4,4 6,5 4,3 6,3 7,3 13,2 10,2 12,7 11,7 18,5 14,0 17,2 14,8 22,2 17,0 20,4 17,2 25,4 19,3 24,1 19,3 28,8 21,3 27,9 22,5 32,5 24,5 31,8 25,2 35,4 27,3 34,7 27,3 38,0 29,6 37,2 29,2 39,7 31,6 39,1 30,7 41,6 33,4 40,8 32,3 42,9 35,1 43,3 33,5 44,1 36,6 43,6 34,7 45,4 38,0 44,8 35,7 46,4 39,3 46,0 2Avi 50 75 0 3,2 6,7 6,3 12,9 11,4 17,6 14,7 21,4 17,1 24,9 19,2 28,3 22,5 31,5 24,9 35,0 26,7 37,8 28,5 39,8 30,0 41,8 31,4 43,1 32,6 44,9 33,8 46,5 34,8 47,0 3Avi 50 75 0 3,3 7,4 8,2 13,2 11,9 18,0 14,5 22,1 16,7 25,3 18,3 28,9 21,2 32,6 23,7 36,0 25,8 38,8 27,9 41,3 29,5 42,8 30,9 45,1 32,2 46,6 33,3 48,7 34,5 49,0 CEFI [S] Thời gian (phút) 1Lac pH 6,0 50 75 2Lac pH 6,4 50 75 pH 6,0 50 75 3Lac pH 6,4 50 75 pH 6,0 50 75 1Avi pH 6,4 50 75 pH 6,0 50 75 2Avi pH 6,4 50 75 pH 6,0 50 75 3Avi pH 6,4 50 75 pH 6,0 50 75 pH 6,4 50 75 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 56,6 60,8 63,7 73,1 67,3 75,0 45,1 89,2 49,2 73,2 59,1 85,2 57 68,2 55,8 83,1 53,4 64,9 47,0 73,0 53,4 79,2 60,4 90,0 10 63,8 82,1 68,1 85,2 75,5 91,5 69,4 93,6 65,4 82,0 65,8 91,5 74,5 81,9 67,4 90,8 70,6 77,2 71,8 83,2 70,6 88,9 69,8 92,6 15 69,4 88,1 70,6 89,6 79,0 92,7 75,5 94,3 67,6 86,2 70,4 92,5 78,4 88,2 74,7 92,2 75,2 83,7 77,8 87,1 75,2 92,3 73,5 92,5 20 73,7 91,9 72,9 91,2 81,7 92,6 78,2 94,3 70,2 88,6 74,0 92,7 81,2 90,9 78,8 92,0 78,1 87,3 80,4 90,0 78,1 93,0 75,5 92,5 25 76,9 93,3 75,2 91,8 83,6 92,9 80,7 94,4 72,8 90,4 77,0 92,6 83,0 92,5 81,8 92,1 80,0 89,9 82,2 91,2 80,0 93,3 77,2 92,0 30 79,6 93,7 77,2 91,9 85,1 92,6 82,7 94,4 75,1 90,9 80,1 92,5 84,2 93,1 83,7 92,0 81,4 91,5 84,1 91,9 81,4 93,4 78,0 92,1 40 84,3 93,8 81,0 91,9 87,6 93,0 86,2 94,3 79,1 91,2 84,5 92,7 85,6 93,4 86,0 92,2 83,3 92,8 87,0 92,2 83,3 93,5 79,4 92,4 50 87,2 94,1 84,0 92,0 89,0 92,8 88,3 94,8 82,9 91,3 87,3 92,8 87,2 93,6 87,2 92,2 83,8 93,5 89,6 92,8 83,8 93,7 80,1 92,2 60 89,8 94,3 86,9 92,2 89,7 93,0 90,0 94,9 85,8 91,3 89,5 93,0 87,6 93,9 88,1 92,5 84,7 94,2 92,1 93,3 84,7 93,7 81,1 92,3 70 91,8 94,3 89,0 92,2 90,0 93,3 90,9 94,7 88,6 91,4 90,2 92,8 88,5 93,9 88,0 92,1 85,7 94,4 93,6 93,4 85,7 93,7 81,7 92,2 80 92,0 94,2 90,5 92,2 90,0 93,3 91,0 95,2 90,6 91,6 90,6 93,3 88,8 94,0 88,2 92,2 85,8 94,2 93,7 93,5 85,8 93,7 82,2 92,5 90 92,3 94,8 91,5 92,4 90,1 93,3 91,3 95,2 92,1 91,5 90,8 93,2 89,2 94,1 88,1 92,8 85,8 94,5 93,9 93,6 85,8 93,9 82,9 91,8 100 92,2 94,6 92,4 92,9 90,0 93,5 91,4 95,6 92,9 92,1 91,1 93,0 89,7 94,3 88,3 92,7 86,3 94,3 93,9 93,5 86,3 94,1 83,7 92,1 110 92,5 94,5 92,9 92,7 90,4 93,5 91,4 95,7 93,4 92,2 91,5 93,4 90,2 94,3 88,2 92,9 86,6 94,4 94,0 93,8 86,6 94,1 84,4 92,5 120 92,6 94,5 93,4 92,7 90,3 93,5 91,5 95,6 93,9 92 91,6 93,1 90,8 94,3 88,4 92,8 86,6 94,4 94,1 93,8 86,6 94,2 84,9 92,0 CEFI [M] Thời gian (phút) 1Lac pH 6,0 50 75 2Lac pH 6,4 50 75 pH 6,0 50 75 3Lac pH 6,4 50 75 pH 6,0 50 75 1Avi pH 6,4 50 75 pH 6,0 50 75 2Avi pH 6,4 50 75 pH 6,0 50 75 3Avi pH 6,4 50 75 pH 6,0 50 75 pH 6,4 50 75 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 8,2 14,3 17,1 26,9 8,1 13,2 15,0 26,5 8,3 10,8 14,3 26,5 9,3 14,5 15,1 40,5 8,7 13,6 16,0 27,7 9,9 12,8 17,6 24,6 10 17,2 26,6 26,7 38,5 16,6 22,2 25,6 41,7 15,5 20,9 23,8 48,1 18,4 28,3 25,5 64,9 24,7 25,0 26,5 43,7 27,1 27,6 25,4 40,8 15 25,2 40,4 35,7 48,1 27,2 37,1 37,0 54,0 26,2 36,6 31,1 63,6 30,6 44,7 35,7 81,2 37,0 41,9 36,1 57,2 37,7 45,9 34,8 55,7 20 34,3 53,0 42,3 56,4 35,4 50,6 44,8 65,0 35,5 49,6 36,8 72,6 38,9 56,2 45,3 88,4 46,6 57,3 47,7 67,1 44,2 62,7 43,9 65,1 25 40,3 66,8 46,8 63,4 43,3 64,6 50,5 71,7 42,7 59,0 40,7 79,2 46,5 68,0 55,3 90,1 51,8 72,9 55,2 73,6 49,7 73,3 50,7 73,1 30 46,4 77,9 51,1 69,0 51,0 72,9 55,3 76,2 48,6 64,5 44,7 84,4 55,1 79,4 63,3 89,9 56,6 81,6 63,3 78,8 54,3 81,5 55,5 77,1 40 53,8 90,8 57,0 75,3 60,9 85,8 63,0 80,9 58,9 72,2 51,3 88,7 69,4 89,9 69,8 89,8 64,0 89,1 72,1 85,0 62,8 88,2 62,2 83,3 50 60,6 90,3 62,5 81,1 68,6 89,9 69,7 85,2 67,6 78,7 57,6 92,4 76,7 92,9 74,6 89,9 69,0 92,7 79,7 87,0 69,5 92,3 66,5 86,3 60 66,7 90,3 67,5 85,8 75,2 93,1 75,6 87,9 74,8 83,7 63,5 92,4 82,7 94,6 78,0 90,0 72,8 93,2 83,0 88,9 74,2 94,2 70,8 88,4 70 72,2 89,9 71,9 89,3 81,3 93,1 80,6 90,1 80,2 87,1 68,7 92,6 87,8 94,9 81,5 90,2 75,3 93,6 86,7 90,3 77,3 94,8 73,8 90,2 80 76,6 89,5 76,2 91,9 86,4 93,0 84,4 91,8 86,2 89,2 73,1 92,8 91,1 94,9 83,8 89,6 76,9 93,6 88,1 91,6 79,5 94,9 76,4 92,3 90 81,3 90,1 79,9 92,5 90,1 93,1 87,7 91,4 90,5 91,1 77,7 92,6 92,9 95,2 86,5 90,0 78,1 93,8 89,5 92,5 80,6 95,4 78,6 93,6 100 85,0 89,4 82,7 93,2 92,3 93,3 90,2 91,6 92,8 91,5 81,6 92,8 93,6 95,3 89,3 89,8 79,0 94,0 91,1 93,3 81,8 95,2 80,9 93,3 110 88,1 91,1 85,5 93,4 93,4 93,2 92,1 91,9 94,8 91,6 85,0 92,8 93,9 95,2 92,5 89,1 79,6 93,7 92,3 93,5 82,7 95,3 83,0 93,6 120 90,3 92,4 87,8 93,1 93,3 93,3 93,4 91,7 94,8 92,0 87,9 92,7 94,1 95,3 93,0 89,9 79,9 93,9 93,3 93,7 83,3 95,4 84,8 93,6 CEFI [L] Thời gian (phút) 1Lac pH 6,0 50 75 2Lac pH 6,4 50 75 pH 6,0 50 75 3Lac pH 6,4 50 75 pH 6,0 50 75 1Avi pH 6,4 50 75 pH 6,0 50 75 2Avi pH 6,4 50 75 pH 6,0 50 75 3Avi pH 6,4 50 75 pH 6,0 50 75 pH 6,4 50 75 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6,2 15,1 10,4 18,9 6,7 14,6 9,4 18,5 7,7 13,9 8,9 16,8 7,8 15,5 10,2 25,0 7,7 14,2 11,6 24,7 8,7 13,3 9,7 23,9 10 13,6 21,1 16,4 35,9 14,1 23,2 16,0 33,6 15,0 21,0 15,5 31,2 16,6 20,6 17,0 36,0 15,8 23,6 18,7 41,6 17,6 25,8 16,4 44,4 15 21,6 33,4 23,2 47,7 20,7 32,1 22,4 44,2 22,2 30,3 21,7 40,3 23,0 30,1 22,5 45,1 25,2 33,3 25,5 56,7 23,2 39,0 24,9 61,9 20 27,5 47,2 28,5 58,7 25,3 43,6 27,9 54,9 26,8 44,7 27,3 52,5 27,6 43,7 28,2 53,8 32,2 44,5 30,8 71,2 28,7 50,8 31,0 78,5 25 32,4 54,7 33,2 67,4 29,5 52,1 33,0 64,4 35,8 56,5 32,3 62,3 32,0 52,8 33,6 61,9 37,2 54,7 36,2 83,8 33,8 59,5 37,9 89,8 30 36,2 61,2 37,0 74,3 33,2 58,5 37,2 71,7 38,2 63,3 36,5 70,2 36,6 62,4 37,9 67,9 42,1 62,4 41,2 92,5 38,9 66,7 43,8 92,4 40 43,3 71,6 43,1 82,8 39,3 70,0 43,7 80,6 47,3 75,4 43,4 79,5 45,7 73,8 46,3 77,3 50,9 73,2 49,6 93,2 48,3 76,0 52,1 92,3 50 49,9 80,1 48,8 88,8 45,6 79,1 49,8 88,1 56,5 85,7 48,6 87,1 54,1 84,3 54,4 84,4 57,7 81,5 55,6 93,3 55,9 82,1 58,3 92,5 60 55,9 84,6 53,4 93,0 51,4 84,0 54,2 93,2 60,5 92,6 53,5 94,4 60,8 88,8 59,6 89,1 62,5 88,1 59,9 93,7 61,1 85,6 62,2 92,7 70 61,7 85,0 58,1 96,3 56,6 86,8 58,7 95,8 64,2 94,8 57,7 97,1 65,8 92,1 63,9 91,0 66,1 92,8 62,6 93,5 64,8 88,5 65,6 92,8 80 66,3 85,3 61,8 96,3 60,8 88,8 62,8 96,4 68,0 94,9 62,4 97,5 69,7 93,6 67,3 91,7 69,5 94,6 64,7 93,6 67,3 90,2 68,1 92,5 90 70,5 85,4 65,7 96,5 65,5 90,0 67,2 97,8 71,6 94,9 66,6 97,1 72,7 94,0 70,1 91,6 72,1 94,8 66,0 93,7 68,7 91,1 71,4 92,7 100 74,5 85,4 69,1 96,3 69,0 90,8 70,7 97,7 74,8 95,1 70,5 97,6 75,3 93,9 72,6 91,6 74,2 95,1 67,5 94,0 70,1 92,1 74,3 92,7 110 77,9 85,5 71,9 96,7 72,6 91,1 73,6 97,4 77,9 95,1 74,0 98,3 77,3 94,3 74,4 91,9 75,5 94,9 68,5 93,9 71,1 92,7 77,0 92,7 120 80,8 85,5 75,5 97,0 75,4 91,2 76,4 98,3 80,9 95,5 77,6 99,0 79,3 94,2 76,2 91,6 77,3 95,2 69,5 94,1 72,3 92,3 79,6 92,8 CEFD [S] Thời gian (phút) 1Lac pH 6,8 2Lac pH 7,2 pH 6,8 3Lac pH 7,2 pH 6,8 1Avi pH 7,2 pH 6,8 2Avi pH 7,2 pH 6,8 3Avi pH 7,2 pH 6,8 pH 7,2 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 91,5 90,0 88,4 87,9 88,6 92,1 87,0 87,5 91,7 93,2 86,8 88,3 91,8 89,9 101,2 96,0 85,1 85,1 99,7 96,1 73,4 88,0 92,2 96,7 10 94,3 93,1 92,4 92,1 94,5 93,3 92,9 92,9 94,9 93,9 93,1 92,5 92,7 94,9 107,5 96,7 91,3 89,8 105,0 97,2 90,4 92,2 105,2 98,0 15 94,2 94,0 92,1 91,8 94,5 94,5 92,8 93,2 94,8 94,2 93,0 92,5 92,4 95,2 106,8 97,0 91,2 90,7 104,8 98,5 91,1 92,3 104,9 98,3 20 94,0 94,6 91,8 92,3 94,3 94,3 92,8 92,9 94,5 94,4 93,2 92,2 92,2 94,9 107,1 97,2 91,8 90,4 105,0 98,0 91,6 92,3 105,1 98,5 25 93,7 95,5 92,5 91,7 94,3 95,3 92,6 93,1 94,5 94,7 92,8 92,2 91,9 94,8 106,9 97,3 91,3 90,1 104,8 98,5 91,1 92,3 105,1 98,5 30 94,3 95,6 92,1 91,4 94,5 95,4 92,7 92,8 94,7 95,2 92,9 92,8 91,8 95,0 107,0 97,3 91,6 90,2 104,8 98,7 90,7 92,3 105,0 98,5 40 94,0 95,6 91,9 91,6 94,4 95,9 92,7 92,9 94,5 95,6 92,9 92,1 92,1 94,8 106,9 97,3 91,7 89,9 104,4 98,6 91,1 92,2 104,5 98,6 50 94,1 95,9 92,6 91,4 94,0 96,2 92,7 93,0 94,5 95,7 92,8 91,9 92,8 95,0 107,2 97,2 91,7 90,2 104,7 98,7 91,3 92,4 104,6 98,6 60 93,9 95,9 92,5 91,1 93,9 96,6 92,5 93,0 94,7 96,4 92,6 92,3 92,7 94,9 107,0 97,4 91,8 90,2 104,9 98,0 91,0 92,4 104,8 98,6 70 93,9 96,0 92,6 90,7 94,0 96,7 92,5 92,8 94,2 96,5 92,7 91,8 92,1 95,1 107,0 97,4 91,7 90,4 104,5 98,7 91,2 92,2 104,7 98,8 80 93,7 96,1 92,6 90,6 93,9 97,1 92,5 92,7 94,4 96,5 92,8 91,8 92,0 95,1 107,4 97,2 91,8 90,3 104,7 98,7 91,4 92,4 104,7 99,1 90 93,9 96,3 92,9 91,4 93,6 97,2 92,6 92,8 94,2 96,6 92,8 92,1 91,8 95,3 107,7 98,0 91,8 90,5 104,7 98,6 91,2 92,5 104,9 98,8 100 93,7 96,5 93,0 91,4 93,6 97,3 92,7 93,0 94,2 97,4 93,0 91,8 92,2 95,3 107,1 97,4 92,2 90,1 105,2 98,7 91,8 92,4 104,9 98,7 110 93,7 97,1 92,3 91,3 93,7 97,4 92,2 93,1 94,4 97,5 92,6 92,3 92,2 95,5 106,8 97,4 92,2 90,5 104,6 98,5 91,8 92,8 105,0 98,7 120 93,3 97,1 92,4 90,9 93,6 97,4 92,7 92,9 94,3 97,6 92,7 92,1 91,9 95,5 107,6 97,4 92,0 90,7 105,1 98,5 91,8 92,7 105,1 98,7 CEFD [M] Thời gian (phút) 1Lac pH 6,8 2Lac pH 7,2 pH 6,8 3Lac pH 7,2 pH 6,8 1Avi pH 7,2 pH 6,8 2Avi pH 7,2 pH 6,8 3Avi pH 7,2 pH 6,8 pH 7,2 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 71,8 97,0 70,8 87,9 69,0 92,3 83,8 74,7 86,9 94,4 89,9 88,6 64,0 74,7 76,1 79,8 80,7 69,9 87,8 80,5 98,9 78,9 100,8 80,6 10 92,6 104,4 88,4 92,1 89,2 98,8 92,4 89,5 97,9 108,1 96,8 94,4 86,4 86,2 90,6 84,0 96,2 78,9 92,7 86,0 103,6 86,5 104,6 87,2 15 94,0 104,4 92,6 92,2 92,5 99,1 92,0 90,1 98,7 108,3 97,1 94,7 91,8 90,4 91,9 86,0 97,6 84,3 93,2 92,1 103,6 89,6 104,6 95,3 20 93,9 104,4 92,4 92,1 93,2 99,3 92,1 90,5 98,3 107,7 96,7 94,7 92,8 94,8 91,9 90,2 98,8 89,2 93,2 95,2 104,4 94,5 104,7 96,7 25 93,8 104,8 92,3 92,1 93,0 99,2 91,9 90,3 98,1 108,0 96,6 94,8 92,8 95,7 91,8 95,9 99,0 93,2 92,9 97,4 104,2 97,0 104,7 98,7 30 94,1 104,8 92,3 92,0 93,0 99,4 91,8 90,3 98,3 108,1 96,8 94,8 92,7 96,3 91,5 97,2 98,4 94,1 93,2 99,0 104,2 100,1 104,9 98,7 40 94,0 104,8 92,1 91,7 93,1 99,7 91,3 90,6 98,3 108,3 96,9 94,7 92,8 97,6 91,2 98,0 99,9 96,0 93,5 99,1 104,5 101,3 105,2 99,5 50 93,8 104,8 92,1 91,7 93,2 99,6 90,3 90,5 98,2 107,8 97,1 95,2 93,2 98,0 91,2 98,1 99,9 96,0 93,2 99,1 104,5 102,4 105,0 100,6 60 94,0 105,2 92,1 91,5 92,4 99,8 90,1 90,3 98,4 108,3 96,5 95,0 93,2 98,1 92,6 98,1 100,3 96,8 93,5 99,2 104,8 102,4 104,8 100,5 70 93,8 105,0 92,3 91,6 93,1 100,0 90,3 90,6 98,2 108,3 96,5 95,1 93,1 98,2 95,1 98,2 100,4 96,8 93,5 99,2 104,7 102,4 104,7 100,5 80 93,8 105,3 92,1 91,6 93,1 100,4 90,3 90,2 98,4 108,8 96,5 95,3 93,5 98,4 95,7 97,9 101,5 96,9 93,6 99,0 105,2 102,3 105,5 99,9 90 93,8 105,5 92,1 91,6 93,1 100,5 90,0 90,4 98,4 108,5 96,6 95,0 93,5 98,3 97,1 98,3 101,0 97,0 93,6 99,4 105,4 101,9 105,4 99,8 100 93,6 104,8 92,0 91,8 93,0 100,5 90,2 90,6 98,3 108,2 96,5 95,2 93,9 98,3 96,4 98,1 101,1 97,1 93,9 99,6 105,6 102,1 105,3 100,1 110 93,7 105,0 92,3 91,6 93,0 100,5 90,1 90,3 98,3 108,6 96,8 95,1 93,7 98,3 95,8 98,1 101,5 97,0 93,8 99,2 105,5 102,1 105,4 100,1 120 93,5 105,1 91,9 92,1 92,8 100,7 90,1 90,6 97,9 108,6 96,6 95,5 94,2 98,2 95,6 98,1 102,8 97,4 94,1 99,2 106,0 102,1 105,8 100,1 CEFD [L] Thời gian (phút) 1Lac pH 6,8 2Lac pH 7,2 pH 6,8 3Lac pH 7,2 pH 6,8 1Avi pH 7,2 pH 6,8 2Avi pH 7,2 pH 6,8 3Avi pH 7,2 pH 6,8 pH 7,2 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 50 75 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 22,2 44,6 27,4 27,4 31,1 53,6 31,3 57,1 45,5 61,1 53,4 53,6 91,5 92,9 91,2 92,4 94,8 93,0 92,4 94,1 91,8 84,5 92,4 88,0 10 55,2 69,7 57,2 59,0 64,1 83,2 60,5 75,9 85,8 83,1 90,5 89,0 99,2 97,5 96,7 98,8 99,0 96,0 96,8 98,9 98,4 96,1 96,8 99,4 15 77,2 87,2 79,1 74,9 77,1 92,1 79,1 86,0 96,3 91,6 97,1 95,5 99,4 97,7 96,8 98,9 99,0 96,2 96,9 99,2 98,2 96,4 97,2 99,7 20 87,8 95,0 87,0 87,7 85,5 95,7 88,2 91,4 97,0 94,6 98,2 95,7 99,2 98,2 96,7 98,6 99,1 96,3 96,7 98,8 98,4 96,5 97,3 99,6 25 93,5 97,9 96,1 94,5 90,8 96,3 95,3 93,4 97,0 95,3 98,2 95,6 100,0 97,6 97,1 98,7 99,1 96,2 97,1 98,6 98,6 96,5 97,6 99,1 30 97,0 98,1 98,2 97,1 94,4 96,4 97,3 94,7 96,6 95,2 98,6 95,5 99,1 97,3 97,1 98,7 98,9 96,2 97,3 98,6 98,4 96,3 97,7 99,4 40 99,1 97,9 99,3 97,1 98,1 96,0 97,5 94,4 96,7 94,6 98,4 95,4 99,1 97,1 96,9 98,8 98,8 96,0 97,4 98,5 98,3 96,1 98,0 99,1 50 99,5 98,1 99,6 97,2 98,0 96,3 98,0 95,0 96,5 95,2 98,4 95,5 99,2 97,5 97,0 98,9 98,8 95,9 97,4 98,5 98,8 96,3 98,2 99,2 60 99,5 98,1 99,7 97,1 98,4 96,4 98,2 94,6 96,6 95,2 98,4 95,5 99,1 97,2 97,1 99,3 98,5 95,9 97,7 98,4 98,7 96,5 98,1 99,2 70 99,3 98,4 99,7 96,7 98,3 96,7 97,9 94,2 96,7 95,7 98,7 95,0 99,1 97,2 97,0 98,6 98,7 95,7 97,6 98,2 98,6 96,2 98,3 99,2 80 99,7 97,9 99,8 96,6 98,2 96,5 97,6 94,0 96,7 96,5 98,8 95,4 99,1 96,9 96,9 98,8 98,7 96,8 98,2 98,4 98,9 96,3 98,6 99,2 90 100,1 98,0 99,6 96,4 98,5 96,9 97,6 94,1 96,8 96,9 98,9 95,1 99,2 96,9 96,4 98,9 98,3 95,8 97,7 98,7 98,4 96,5 98,3 99,0 100 100,1 98,5 99,5 96,7 98,6 96,8 97,7 94,2 96,6 96,0 98,6 95,3 99,5 96,9 96,7 99,1 98,5 95,9 98,1 98,6 99,1 96,5 98,5 99,1 110 99,9 98,5 99,6 96,6 98,4 97,2 97,7 94,4 96,7 97,2 98,6 95,5 99,7 97,2 96,8 98,6 99,0 95,9 98,1 98,5 99,3 96,7 98,8 98,8 120 99,9 98,4 99,8 96,6 98,4 97,0 97,8 94,1 96,6 97,0 98,6 95,4 99,2 97,3 96,4 99,0 98,9 96,1 98,1 98,6 98,8 96,9 99,2 98,7 PHỤ LỤC ĐỒ THỊ VIP VÀ HOTTELING’S T2 SƠ BỘ CỦA MƠ HÌNH PLS Hình PL3.1 Đồ thị VIP Hình PL3.2 Đồ thị Hottelling’s T2 PHỤ LỤC HỆ SỐ HỒI QUY ĐA BIẾN CỦA MƠ HÌNH PLS Biến d10 d50 d90 Cs logP pKa mp Sw Q pH v y5 -0,049 -0,093 -0,122 0,199 -0,172 -0,144 -0,166 0,055 -0,095 0,132 0,136 y10 -0,033 -0,082 -0,115 0,218 -0,191 -0,162 -0,170 0,039 -0,100 0,150 0,159 y15 -0,020 -0,072 -0,107 0,229 -0,204 -0,175 -0,161 0,026 -0,097 0,163 0,167 y30 0,009 -0,046 -0,083 0,239 -0,222 -0,200 -0,113 -0,006 -0,076 0,190 0,165 y60 0,025 -0,026 -0,061 0,231 -0,229 -0,220 -0,026 -0,028 -0,030 0,214 0,119 y120 0,026 -0,018 -0,049 0,215 -0,230 -0,235 0,076 -0,037 0,024 0,235 0,048 ... mơ hình in silico mơ q trình hòa tan số dược chất thuộc nhóm cephalosporin thực nhằm đạt mục tiêu sau: Xây dựng mơ hình dự đốn độ hòa tan bột dược chất đơn mẫu cốm hai thành phần chứa dược chất. .. q trình hòa tan dược chất nhà khoa học Việt Nam Do đó, nhóm nghiên cứu Nguyễn Trần Linh tập trung nghiên cứu mô độ hòa tan in silico số dược chất tan nước Một số mơ hình Quản Duy Quang xây dựng. .. ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN QUỐC CÔNG XÂY DỰNG MƠ HÌNH IN SILICO MƠ PHỎNG Q TRÌNH HỊA TAN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT THUỘC NHÓM CEPHALOSPORIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM