BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ VIỆT ÁNH PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN GAN Ở BỆNH NHÂN BỆNH MÁU ÁC TÍNH SỬ DỤNG HĨA TRỊ LIỆU TẠI VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƢƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ VIỆT ÁNH PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN GAN Ở BỆNH NHÂN BỆNH MÁU ÁC TÍNH SỬ DỤNG HĨA TRỊ LIỆU TẠI VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU TRUNG ƢƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205 Người hướng dẫn khoa học: TS Bạch Quốc Khánh PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh HÀ NỘI 2018 LỜI CẢM ƠN Với kính trọng lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS.Bạch Quốc Khánh, PGS.TS.Nguyễn Hồng Anh TS.Vũ Đình Hịa người thầy ln quan tâm, tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi suốt q trình thực luận văn Tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ThS.Nguyễn Duy Tân, DS.Lê Dỗn Trí, DS.Trần Duy Anh, Khoa Dược, Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương, DS.Trần Ngân Hà, Chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia, anh chị quan tâm, giúp đỡ bảo tận tình cho tơi từ ngày đầu thực nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn hỗ trợ nhiệt tình tập thể Dược sĩ, Bác sĩ, cán khoa Dược, phòng Kế hoạch tổng hợp Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương suốt thời gian thực nghiên cứu thu thập số liệu Viện Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban giám đốc Bệnh viện Đại học Quốc Gia Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành chương trình học tập nghiên cứu Cuối lời cảm ơn tơi xin gửi đến gia đình tơi người bạn bên cạnh ủng hộ, động viên tơi, động lực cho tơi vượt qua khó khăn tiếp tục phấn đấu công việc, học tập Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 03 tháng 04 năm 2018 Học viên Lê Việt Ánh MỤC LỤC DANH MỤC VÀ CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Bệnh máu ác tính 1.2 Sử dụng hóa trị liệu điều trị bệnh máu ác tính 1.2.1 Bệnh bạch cầu lympho cấp 1.2.2 Bệnh bạch cầu tủy cấp 1.2.3 Bệnh bạch cầu lympho mạn 11 1.2.4 Bệnh bạch cầu tủy mạn 12 1.2.5 U lympho Hodgkin 13 1.2.6 U lympho không Hodgkin 14 1.2.7 Đa u tủy xương 17 1.3 Tổn thƣơng gan hóa trị liệu 19 1.4 Các phƣơng pháp tiếp cận để phát tổn thƣơng gan thuốc thực hành lâm sàng 21 1.4.1 Một số thang phân loại mức độ tổn thương gan 21 1.4.2 Thang đánh giá mức độ tổn thương gan thuốc 23 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 29 2.2 Thời gian địa điểm nghiên cứu 29 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 29 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 29 2.3.2 Quy trình tầm sốt tổn thương gan hóa trị liệu 29 2.3.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 32 2.4 Xử lý liệu 33 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34 3.1 Tầm soát bất thƣờng chức gan thông qua kết xét nghiệm cận lâm sàng 34 3.2 Phân tích đặc điểm tổn thƣơng gan nghi ngờ hóa trị liệu bệnh nhân có bất thƣờng chức gan 35 3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân có tổn thương gan 35 3.2.2 Đặc điểm thuốc sử dụng bệnh nhân có tổn thương gan 37 3.2.3 Đánh giá mối liên quan thuốc nghi ngờ tổn thương gan 41 3.2.4 Tỷ lệ gặp tổn thương gan nghi ngờ hóa chất điều trị ung thư 42 3.2.5 Đặc điểm thuốc điều trị ung thư nghi ngờ gây tổn thương gan 42 3.2.6 Đặc điểm tổn thương gan nghi ngờ hóa trị liệu 44 3.2.7 Các cặp thuốc - tổn thương gan có mối liên quan 46 3.2.8 Đặc điểm sử dụng thuốc hướng gan 48 Chƣơng BÀN LUẬN 51 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VÀ KÝ HIỆU VIẾT TẮT Phản ứng có hại thuốc (Adverse Drug Reaction) Alanin Aminotransferase Bệnh bạch cầu lympho cấp (Acute Lymphoblastic Leukaemia) Phosphatase kiềm/Alkaline Phosphatase Bệnh bạch cầu tủy cấp (Acute Myeloid Leukaemia) Aspartate Aminotransferase Hệ thống giải phẫu - điều trị - hóa học (Anatomical - Therapeutic Chemical Code) Bạch cầu BC Bệnh nhân BN Tổ chức Y khoa quốc tế (Council for International Organizations of CIOMS Medical Sciences) Bệnh bạch cầu lympho mạn (Chronic Lymphocytic Leukaemia) CLL Bệnh bạch cầu tủy mạn (Chronic Myeloid Leukaemia) CML Cytomegalo Virus CMV DI&ADR Thông tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc Tổn thương gan thuốc (Drug Induced Liver Injury) DILI Virus Epstein-Barr EBV Cơ sở liệu thông tin thuốc Anh (Electronic Medicines EMC Compendium) Cơ quan quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug FDA Administration) Gamma Glutamyl Transferase GGT Virus viêm gan A HAV Virus viêm gan B (Hepatitis B Virus) HBV Virus viêm gan C HCV Virus viêm gan E HEV Virus Herpes HSV Phân loại bệnh tật quốc tế (International Classification Diseases) ICD Chụp cộng hưởng từ MRI Giới hạn bình thường (Upper limit of normal) N Số lượng (Number) n Nhiễm sắc thể NST Phản ứng khuếch đại chuỗi gen (Polymerase chain reaction) PCR RUCAM Roussel Uclaf Causality Assessment Method Thơng tin tóm tắt đặc tính sản phẩm (Summaries of Product SPC ADR ALT ALL ALP AML AST ATC TBL TC TKI TM TNF WHO Characteristics) Billirubin tồn phần Tiểu cầu Nhóm thuốc ức chế Tyrosin Kinase (Tyrosin Kinase Inhibitor) Tĩnh mạch Yếu tố hoại tử khối u (Tumor necrosis factor) Tổ Chức Y Tế Thế Giới (World Health Organization) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Phân loại mức độ tổn thương gan Viện Ung thư Quốc Gia Hoa Kỳ (NCI) 21 Bảng 1.2 So sánh thang đánh giá tổn thương gan thuốc 27 Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 36 Bảng 3.2 Số lượng thuốc dùng bệnh nhân 37 Bảng 3.3 Đặc điểm phác đồ hóa trị liệu sử dụng mẫu nghiên cứu 39 Bảng 3.4 Đặc điểm hóa chất điều trị ung thư sử dụng mẫu nghiên cứu 40 Bảng 3.5 Kết đánh giá tổn thương gan hóa chất điều trị ung thư 41 Bảng 3.6 Đặc điểm hóa chất điều trị ung thư gây tổn thương gan 43 Bảng 3.7 Đặc điểm phác đồ hóa chất điều trị ung thư bệnh nhân tổn thương gan nghi ngờ hóa chất 44 Bảng 3.8 Đặc điểm tổn thương gan nghi ngờ hóa chất điều trị ung thư 45 Bảng 3.9 Các cặp thuốc - tổn thương gan có mối liên quan 46 Bảng 3.10 Đặc điểm thuốc hướng gan sử dụng mẫu nghiên cứu 48 Bảng 3.11 Thời điểm sử dụng thuốc hướng gan 49 Bảng 3.12 Thời gian sử dụng thuốc hướng gan 50 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 2.1 Sơ đồ q trình tầm sốt biến cố bất lợi gan bệnh nhân bệnh máu ác tính sử dụng hóa trị liệu 30 Hình 3.1 Kết q trình tầm sốt tổn thương gan thuốc 34 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư máu hay cịn gọi bệnh máu ác tính loại ung bướu ác tính thường gặp, chiếm tỷ lệ 5% số bệnh ung thư Trong tỷ lệ tử vong u ác tính lứa tuổi, bệnh ung thư máu chiếm vị trí thứ nam vị trí thứ nữ, chiếm vị trí số trẻ em người lớn 35 tuổi [6] Hiện tại, hóa trị liệu lựa chọn đầu tay điều trị ung thư máu Bên cạnh đảm bảo hiệu điều trị, vấn đề quan tâm việc sử dụng hóa chất độc tính người bệnh ung thư Trong số độc tính thường gặp, tổn thương gan phản ứng bất lợi quan tâm, tần suất gặp phải cao, ảnh hưởng lớn đến phác đồ điều trị tiên lượng người bệnh [25], [32] Biểu tổn thương gan lâm sàng đa dạng, từ tăng enzym gan khơng triệu chứng đến có triệu chứng rõ nét vàng da, ứ mật, xơ gan tiến triển, biến đổi tế bào ác tính, tắc nghẽn hình sin, chí suy gan cấp Phát tổn thương gan lâm sàng thường dễ bị bỏ sót, triệu chứng nhiều không đặc hiệu bị che lấp phát tổn thương thường nặng Vì vậy, việc phát đánh giá tổn thương gan thông qua số xét nghiệm cận lâm sàng coi biện pháp hữu hiệu, có độ nhạy cao, sử dụng rộng rãi nhiều sở thực hành [24] Tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương, theo số liệu thống kê vòng năm từ năm 2010 đến 2014, tổng số lượt người bệnh điều trị nội trú bệnh máu 78.603 lượt, 23,1% người bệnh vào điều trị lần đầu Số bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính chiếm đến 46,5%, tăng 2,1 lần sau năm Sử dụng hóa trị liệu điều trị bệnh máu ác tính lựa chọn hàng đầu Viện, với 16,6% lượt bệnh nhân điều trị Khoa điều trị hóa chất [5] Trong năm 2016, hóa chất điều trị ung thư chiếm tới 29,0% tổng số lượng thuốc sử dụng 48,2% tổng chi phí thuốc tồn Viện Cùng với việc sử dụng hóa chất ngày nhiều, việc giám sát, phát có biện pháp xử trí kịp 36 Shah Rashmi R., Morganroth Joel, et al (2013), "Hepatotoxicity of Tyrosine Kinase Inhibitors: Clinical and Regulatory Perspectives", Drug Safety, 36(7), pp 491-503 37 Sistanizad M Peterson G.M (2013), "Drug-induced liver injury in the Australian setting", Journal of clinical pharmacy and therapeutics, 38(2), pp 115-120 38 Takikawa H Takamori Y., Kumagi T., Onji M., Watanabe M., Shibuya A cộng (2003), "Assessment of 287 Japanese cases of drug induced liver injury by the diagnostic scale of the International Consensus Meeting", Hepatology, 27, pp 192-195 39 Tefferi A Juergen Thiele J, and Vardiman JW, MD3 (2009), "The 2008 World Health Organization Classification System for Myeloproliferative Neoplasms", Cancer, September 1, pp 3842-3847 40 Teschke R Wolff A., Frenzel C., Schwarzenboeck A., Schulze J., Eickhoff A (2014), "Drug and herb induced liver injury: Council for International Organizations of Medical Sciences scale for causality assessment", World journal of hepatology, 6(1), pp 17-32 41 Vardiman JW et al (2009), "The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes", Blood, 114(5), pp 937-951 42 WHO (2003), "WHO Toxicity Grading Scale for Determining The Severity of Adverse Events" 43 Yood Marianne Ulcickas (2015), "Incidence of liver injury among cancer patients receiving chemotherapy in an integrate health system", Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 24, pp 426 -433 TRANG WEB 44 EMC, Retrieved, from https://www.medicines.org.uk/emc 45 FDA, Retrieved, from http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm 46 group National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases in collaboration U.S National Library of Medicine Drug-Induced Liver Injury Network study (2018), Retrieved, https://livertox.nlm.nih.gov 47 WHO (2016), Retrieved, from http://www.whocc.no/atc_ddd_index/ from PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN BỆNH VIỆN HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU TRUNG ƢƠNG Mã bệnh án: Khoa: Họ tên: Tuổi: Giới: Nam/Nữ Chiều cao: Cân nặng: Ngày vào viện: Ngày viện: Chẩn đoán vào viện: Uống rượu: Có/KhơngLượng: ./ngày Xét nghiệm chức gan: Ngày AST (U/L) ALT (U/L) ALP (U/L) Bilirubin (µmol/l) INR (nếu có) ALT bình thường: 15 ngày) Thay thế: Thời gian khởi phát từ ngừng thuốc/thảo dược ≤15 ngày (trừ trường hợp chuyển hóa chậm: >15 ngày) 2.ALT sau ngừng thuốc/thảo dược Phần trăm khác biệt đỉnh ALT N (giới hạn bình thường) Giảm ≥50% ngày Giảm ≥50% 30 ngày Khơng có thơng tin tiếp tục dùng thuốc/thảo dược Giảm ≥50% sau 30 ngày Giảm 2 nữ, >3 nam) Sử dụng rượu (ly*/ngày: ≤2 nữ, ≤3 nam) Tuổi ≥55 Tuổi 90 ngày) Thay thế: Thời gian khởi phát từ ngừng thuốc/thảo dược ≤30 ngày (trừ trường hợp chuyển hóa chậm: >30 ngày) 2.ALP sau ngừng thuốc/thảo dược Phần trăm khác biệt đỉnh ALP N (giới hạn bình thường) Giảm ≥50% 180 ngày Giảm 2 nữ, >3 nam) Sử dụng rượu (ly/ngày: ≤2 nữ, ≤3 nam) Mang thai Tuổi ≥55 Tuổi