DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TRONG TÓM TẮT LUẬN ÁN TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ NB Người bệnh ĐTĐ Đái tháo đường Nhóm NC Nhóm nghiên cứu ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (Phương pháp miễn dịch gắn enzym) HDL-C Hight density lipoprotein-cholesterol HOMA Homeostatis Model Assessment HOMA-B Chỉ số chức tế bào beta HOMA-S Chỉ số độ nhạy insulin HOMA-IR Chỉ số kháng insulin 10 AACE/ACE American Association of Endocrinologists/American Clinical College Endocrinology 11 ADA American Diabestes Association 12 BMI Body Mass Index (Chỉ số khối thể) 13 DPP-4 Dipeptidyl peptidase - 14 GLP-1 Glucagon - like peptide - 15 GLP-1R Glucagon - like peptide - receptor 16 GIP Glucose - dependent insulinotroic polypeptide 17 LDL-C Low density lipoprotein - cholesterol 18 MAU Microalbumin niệu 19 MAC Macroalbumin niệu 20 WHO World Health Oganization ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) bệnh nội tiết chuyển hóa mạn tính, tỉ lệ bệnh tăng nhanh toàn giới Những lý thuyết bệnh ĐTĐ liên tục cập nhật có incretin Incretin hormone dạng peptide, bao gồm glucagon - like peptide - (GLP-1) glucose - dependent insulinotroic polypeptide GLP - tạo thành ruột non đại tràng, kích thích tiết insulin phụ thuộc vào glucose làm giảm glucose máu Các nghiên cứu cho thấy GLP - cịn có nhiều tác dụng có lợi như: kích thích tụy tái sinh tăng sinh, chống lại chết theo chương trình tế bào β, bảo vệ thần kinh, bảo vệ tim… Hiện nay, giới đưa liệu pháp incretin phương pháp mới, hiệu quả, kiểm soát glucose máu người bệnh (NB) ĐTĐ týp Ở Việt Nam, liệu pháp incretin áp dụng lâm sàng từ vài năm nay, thuốc phổ biến dùng thuốc thuộc nhóm ức chế dipeptidyl peptidase - 4, sitagliptin dùng nhiều Tuy nhiên, kinh nghiệm sử dụng hiệu điều trị nhóm cịn nghiên cứu đề cập tới Ở NB ĐTĐ týp 2, đặc biệt với NB chẩn đoán lần đầu, nồng độ GLP - 1, ảnh hưởng sitagliptin tới nồng độ GLP - cần khảo sát đánh giá để góp phần chẩn đoán, tiên lượng điều trị người bệnh tốt Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài với hai mục tiêu: Khảo sát nồng độ GLP - huyết mối liên quan với số yếu tố (lâm sàng, xét nghiệm, số HOMA2 biến chứng mạn tính) NB ĐTĐ týp chẩn đoán lần đầu Nhận xét thay đổi nồng độ GLP - sau điều trị Sitagliptin đơn trị liệu NB ĐTĐ týp chẩn đoán lần đầu * Những đóng góp luận án - Bước đầu khảo sát nồng độ GLP-1 lúc đói sau uống 75 gam glucose đối tượng NB ĐTĐ týp chẩn đoán lần đầu, NB ĐTĐ týp điều trị năm người bình thường, từ làm bật đặc điểm giảm tiết GLP-1, tỷ lệ giảm nồng độ GLP-1 đối tượng NB ĐTĐ týp chẩn đoán lần đầu - Cho thấy mối liên quan nồng độ GLP-1 với đặc điểm: BMI, hội chứng chuyển hóa, glucose, HbA1C, số HOMA2… góp phần làm rõ thêm mối liên quan suy giảm biết GLP-1 chế bệnh sinh bệnh ĐTĐ týp Sự suy giảm nồng độ GLP-1 có liên quan với biến chứng mạn tính (thận, mắt, tim mạch, thần kinh ngoại vi), từ rút khuyến nghị biện pháp điều trị để ngăn chặn xuất tiến triển biến chứng mạn tính NB ĐTĐ týp sử dụng thuốc tác động làm tăng nồng độ GLP-1 - Sau can thiệp sitagliptin thấy nồng độ GLP-1 đói khơi phục tương tự người bình thường, nồng độ GLP-1 tăng nhóm có kiểm soát tốt glucose máu, HbA1c, giảm số kháng insulin tăng độ nhạy insulin sau điều trị Từ khuyến cáo sử dụng sớm sitagliptin điều trị từ giai đoạn chẩn đoán ĐTĐ týp mang lại nhiều lợi ích tích cực cho người bệnh * Cấu trúc luận án: luận án có 136 trang (không kể phụ lục tài liệu tham khảo): đặt vấn đề trang, tổng quan tài liệu 35 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu 24 trang, kết nghiên cứu 32 trang, bàn luận 40 trang, kết luận kiến nghị trang Kết nghiên cứu có 40 bảng, 14 biểu đồ, sơ đồ Có 142 tài liệu tham khảo gồm: 32 tài liệu tiếng Việt, 110 tài liệu tiếng Anh Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Bệnh đái tháo đường ĐTĐ “một nhóm bệnh chuyển hóa với đặc trưng tăng glucose máu, tiết insulin bị thiếu hụt insulin tác dụng kém, hai Tăng glucose máu mạn tính ĐTĐ dẫn đến thương tổn, rối loạn chức suy yếu nhiều quan, đặc biệt mắt, thận, thần kinh, tim mạch máu” Dựa theo tổn thương mạch máu NB ĐTĐ týp người ta chia thành nhóm biến chứng mạn tính: biến chứng mạch máu nhỏ: bệnh võng mạc mắt, bệnh thận, bệnh thần kinh ngoại vi Biến chứng mạch máu lớn: bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, bệnh mạch máu ngoại vi Cơ chế bệnh sinh bệnh ĐTĐ týp phức tạp bao gồm nhiều yếu tố đan xen với nhau, chế bản: - Suy giảm chức tế bào beta - Kháng insulin - Rối loạn tiết insuin - Vai trò incretin: nhiều nghiên cứu chứng minh incretin có vai trò quan trọng chế bệnh sinh ĐTĐ týp thông qua rối loạn tiết, suy giảm tác dụng sinh học, ảnh hưởng đến chức tế bào beta biến chứng mạn tính Các biện pháp kiểm sốt glucose máu NB ĐTĐ 2: - Chế độ dinh dưỡng chế độ luyện tập - Điều trị thuốc hạ glucose máu:  Điều trị đơn trị liệu  Điều trị phối hợp - Cá thể hóa điều trị ĐTĐ týp 1.2 Glucagon - like peptide - 1.2.1 Cấu trúc phân tử nguồn gốc GLP-1 sản xuất phân tách gen pro-glucagon, tế bào L, tế bào có chủ yếu đoạn cuối hồi tràng đại tràng Tuy vậy, tìm thấy tế bào L tá tràng hệ thống ruột non GLP-1 peptide có 30/31 axit amin, có cơng thức phân tử C151H228N40O47, trọng lượng phân tử 3297,7, GLP-1 có thành phần tìm thấy có tác dụng sinh học GLP-1 (7-37) amide GLP-1 (7-36) amide, chúng khác axit amin đơn 1.2.2 Tác dụng sinh học glucagon - like peptide - - Tác dụng lên tế bào beta tụy: tăng tiết insulin, tăng biệt hóa, tăng sống sót, giảm chết theo chương trình - Tác dụng lên tế bào α δ tụy: tăng tiết somatostatin, giảm tiết glucagon - Làm chậm rỗng dày, giảm thèm ăn - Ảnh hưởng cân nặng: giảm cân - Bảo vệ thần kinh: có tác dụng bảo vệ thần kinh - Bảo vệ tim mạch: cải thiện yếu tố nguy (huyết áp, lipid, yếu tố viêm…) - Ảnh hưởng đến xương: tăng tân tạo, giảm hủy xương 1.3 Vai trò GLP-1 với đái tháo đường týp 1.3.1 Vai trò GLP-1 chế bệnh sinh * Sự suy giảm tiết GLP-1 ảnh hưởng đến tiết insulin người bệnh ĐTĐ týp Có nhiều nghiên cứu GLP-1 công bố chứng minh NB ĐTĐ týp giảm tiết GLP-1 trạng thái sau ăn, làm suy giảm kích thích tiết insulin, coi chế quan trọng diễn biến bệnh ĐTĐ Vilsboll T (2003) thấy NB ĐTĐ týp có giảm đáp ứng incretin với thức ăn ruột sau bữa ăn đạt chuẩn mà nguyên nhân có giảm tiết GLP1 Nghiên cứu đối tượng sinh đôi không trứng bị ĐTĐ thấy đáp ứng GLP-1 đối tượng giảm * Tác động GLP-1 lên tế bào beta Ở NB ĐTĐ týp có tượng giảm tiết incretin, tượng tác động trở lại làm suy yếu thêm chức tế bào beta tăng kháng insulin Điều trị với GLP-1 làm giảm tỷ lệ chết theo chương chình tế bào beta 20% bảo vệ tế bào beta khỏi tình trạng ngộ độc glucose lipid 1.3.2 Vai trị GLP-1 biến chứng mạn tính * Với biến chứng mạch máu lớn - Ảnh hưởng đến vữa xơ mạch máu: GLP-1 ức chế kết tập đại thực bào hình thành mảng xơ vữa - Ảnh hưởng đến chức tim: cải thiện bệnh tim thiếu máu cục Cải thiện chức tim sau nhồi máu tim suy tim Ngăn chặn phì đại tim xơ hóa thành mạch - Ảnh hưởng đến chức mạch máu não: thông qua việc làm tăng nồng độ GLP-1 máu có tác dụng bảo vệ thần kinh, làm giảm tổn thương não sau nhồi máu - Ảnh hưởng đến huyết áp: làm hạ huyết áp * Với biến chứng mạch máu nhỏ - Bảo vệ thần kinh ngoại vi: GLP-1 thúc đẩy dài rễ thần kinh, tăng dẫn truyền thần kinh mật độ sợi thần kinh - Bảo vệ thận: giảm albumin niệu, chống lại chết theo chương trình, phì đại tiểu cầu thận - Bảo vệ mắt: GLP-1 ngăn chặn tế bào, trì bền vững độ dày, bảo vệ tế bào hạch thần kinh võng mạc NB ĐTĐ 1.3.3 Vai trò điều trị đái tháo đường týp Hai hướng tiếp cận dược phẩm nhằm nâng cao tác dụng GLP-1 NB ĐTĐ týp Hướng thứ sử dụng chất đồng vận thụ thể GLP-1 (exendin, liraglutide) Hướng thứ hai sử dụng chất ức chế hoạt động enzym DPP-4 (sitagliptin, vildagliptin) Sitagliptin ức chế enzyme DPP-4 làm tăng nồng độ kéo dài thời gian hoạt động GLP-1 Liều khuyến cáo 100mg, lần ngày đơn trị liệu kết hợp với metformin thiazolidinedion Hiệu sitagliptin điều trị: giảm glucose lúc đói, sau ăn, HbA1c; giảm lipid sau ăn; tăng số chức tế bào beta, giảm tỷ lệ proinsulin/insulin; chống viêm; chống stress oxy hóa… 1.4 Tình hình nghiên cứu nước nước GLP - Năm 1986 người ta chứng minh incretin giảm NB ĐTĐ týp GLP-1 - incretin thứ phát người năm 1987 Tác giả Nielsen T M (2001) nghiên cứu NB ĐTĐ týp thấy nồng độ GLP-1 đói trung bình 6,6 ± 0,5 pmol/l Nghiên cứu Vilsboll T (2001) NB ĐTĐ týp chẩn đoán thấy nồng độ GLP-1 thấp so với người khỏe mạnh Nghiên cứu Ryskjaer J (2006) 40 NB ĐTĐ týp chẩn đoán: GLP-1 đói 7,3 ± 0,6 pmol/l, NB điều trị có metformin nồng độ GLP-1 trung bình 23,6 ± 1,8 pmol/l Nghiên cứu Sakura H (2016) sử dụng 50mg sitagliptin/ngày điều trị NB ĐTĐ týp 2: giảm HbA1c - 0,73%, tỷ lệ đạt mục tiêu điều trị 53,1% Tại Việt Nam, nghiên cứu Nguyễn Thị Hồ Lan (2015) bệnh viện Nội tiết Trung ương thấy nồng độ GLP-1 NB ĐTĐ týp (đã điều trị) thấp so với nhóm chứng (p < 0,001) Tuy nhiên, chưa có đề tài nghiên cứu nồng độ GLP-1 điều trị sitagliptin NB ĐTĐ týp chẩn đoán lần đầu Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Gồm 270 người chia thành nhóm: nhóm nghiên cứu: 170 NB ĐTĐ týp chẩn đoán lần đầu, lựa chọn đươc 44 NB đủ tiêu chuẩn can thiệp điều trị đơn trị liệu sitagliptin 100mg/ngày Nhóm chứng bệnh: 48 NB điều trị ĐTĐ týp Nhóm chứng thường: 52 người bình thường 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu  Nhóm nghiên cứu: - NB lấy khoa Khám bệnh vào điều trị nội trú Bệnh viện Nội tiết Trung ương NB chẩn đoán ĐTĐ týp lần đầu, chưa điều trị thuốc hạ glucose máu, NB ≥ 30 tuổi - Nhóm can thiệp điều trị sitagliptin: dựa phác đồ khuyến cáo điều trị ĐTĐ týp Hiệp Hội nhà Lâm sàng Nội tiết học Hoa Kỳ (AACE/ACE) năm 2009 Chúng lựa chọn 44 NB ĐTĐ chẩn đoán lần đầu can thiệp điều trị đơn trị liệu sitagliptin 100mg/ngày, theo dõi 12 - 14 tuần Tiêu chuẩn lựa chọn vào can thiệp đơn trị liệu sitagliptin: thất bại kiểm soát glucose máu chế độ ăn luyện tập thể lực; HbA1c < 7,5%; nồng độ glucose máu đói < 13,0 mmol/l  Nhóm chứng bệnh: - NB ĐTĐ týp chẩn đoán điều trị năm - NB có tuổi, giới tương đương với nhóm NB nghiên cứu - NB lấy khoa Khám bệnh điều trị tăng glucose máu nội trú Bệnh viện Nội tiết Trung ương  Nhóm chứng thường: Bao gồm đối tượng không bị ĐTĐ, không bị rối loạn dung nạp glucose, kiểm tra sức khỏe bệnh viện Nội tiết Trung ương, có tuổi, giới tương đương với nhóm nghiên cứu Chưa phẫu thuật ống tiêu hóa, không nghiện rượu, không điều trị bệnh lý ống tiêu hóa: viêm loét dày tá tràng, viêm ruột, viêm đại tràng cấp - mạn tính, khơng thừa cân béo phì, khơng tăng HA, khơng rối loạn lipid máu Các đối tượng phải đồng ý tham gia nghiên cứu 2.1.2 Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu * Nhóm nghiên cứu: ĐTĐ týp 1, ĐTĐ có nguyên nhân NB có bệnh lý nặng kèm theo (hôm mê, suy tim…) NB có glucose máu đói ≥ 25 mmol/l ≤ 3,9 mmol/l nồng độ C-peptid ≥ 3,5 nmol/l ≤ 0,2 nmol/l, bệnh nhiễm trùng, có thai NB già yếu, suy kiệt nặng, rối loạn tâm thần, viêm gan, bệnh thận không liên quan ĐTĐ, suy tim bù NB điều trị ung thư, nghiện rượu NB phẫu thuật tiêu hóa, điều trị bệnh tiêu hóa, sử dụng thuốc nam điều trị bệnh * Nhóm chứng bệnh: NB dùng liệu pháp incretin (chất đồng vận thụ thể GLP-1 chất ức chế DPP-4) điều trị ĐTĐ Các tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu nhóm nghiên cứu * Nhóm chứng thường: người phẫu thuật ống tiêu hóa (cắt dày, cắt đoạn ruột), nghiện rượu, điều trị bệnh lý ống 10 tiêu hóa từ trước, điều trị bệnh lý cấp tính khác, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, thừa cân béo phì Các đối tượng khơng hợp tác, không thu thập đủ tiêu nghiên cứu 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Phương pháp nghiên cứu: tiến cứu, mô tả cắt ngang, can thiệp theo dõi dọc trước sau điều trị, so sánh với nhóm chứng Nghiên cứu thực Bệnh viện Nội Tiết Trung ương Thời gian nghiên cứu từ 11/2014 đến 06/2016 Cách chọn mẫu: chọn mẫu thuận tiện có chủ đích 2.2.2 Nội dung biến số sử dụng nghiên cứu * Nhóm nghiên cứu: - Nhóm biến số triệu chứng lâm sàng: tuổi Giới Các số BMI, huyết áp tâm thu, tâm trương, tăng huyết áp - Nhóm biến số thăm dò chức xét nghiệm: điện tâm đồ, soi đáy mắt, siêu âm tim, siêu âm Doppler động mạch chi Định lượng glucose máu đói, sau ăn giờ, HbA1c, insulin, C-peptid, lipid máu Định lượng GLP-1 đói sau uống 75 gam glucose, tính số HOMA2, protein niệu - Nhóm biến số đánh giá bệnh lý liên quan đến ĐTĐ: hội chứng chuyển hóa, biến chứng mạn tính (mắt, thận, thần kinh ngoại vi), tổn thương tim mạch liên quan đến ĐTĐ - Điều trị theo dõi nhóm người bệnh đái tháo đường týp chẩn đoán lần đầu điều trị đơn trị liệu sitagliptin: Nghiên cứu lựa chọn 44 NB ĐTĐ týp chẩn đoán lần đầu dùng thống phác đồ điều trị hạ glucose máu đơn trị 12 nhịn ăn (nhịn ăn qua đêm) Lần 2: sau NB uống 75 gam glucose, lắc đều, li tâm tách lấy phần huyết Tiến hành làm phản ứng ELISA Tính tốn kết quả, đơn vị tính: pmol/l * Nhận định kết quả: dựa theo giá trị trung bình độ lệch chuẩn X nồng độ GLP-1 nhóm chứng thường ( X + Giảm: nồng độ GLP-1 < ; SD): - SD Xcủa nhóm chứng + Bình thường: nồng độ GLP-1 ≥ - SD nhóm chứng 2.2.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán sử dụng nghiên cứu - Đánh giá BMI theo tiêu chuẩn phân loại Hiệp hội Đái tháo đường châu Á - Thái Bình Dương 2000 - Phân loại tăng huyết áp dựa vào tiêu chuẩn Hội tăng Huyết áp Tim mạch châu Âu (2013) - Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo ADA năm 2015 - Chẩn đoán ĐTĐ týp theo IDF 2015 - Đánh giá tăng giảm số HOMA2 theo giá trị trung bình, độ lệch chuẩn số HOMA2 nhóm chứng thường - Chẩn đốn rối loạn lipid máu theo Bộ Y tế Việt Nam 2014 - Đánh giá biến chứng mạn tính: theo tiêu chí riêng áp dụng để chẩn đoán cho loại biến chứng mắt, thận, thần kinh ngoại vi, tổn thương tim mạch 2.3 Xử lý số liệu đạo đức nghiên cứu Số liệu nghiên cứu xử lý phần mềm SPSS 16.0 Đề tài tuân thủ theo đề cương hội đồng khoa học Học Viện Quân Y thông qua ban Giám đốc Bệnh viện Nội tiết Trung Ương đồng ý cho phép thực thu thập số liệu nghiên cứu Nghiên cứu hồn tồn khơng gây bất lợi cho người bệnh việc chẩn đoán, theo dõi điều trị bệnh 13 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung nhóm đối tượng nghiên cứu Nhóm nghiên cứu tỷ lệ nam 52,9%, nữ 47,1%, tuổi trung bình 55,00 ± 10,35 năm, khơng có khác biệt tuổi, giới nhóm BMI nhóm nghiên cứu (22,38 ± 2,81 kg/m 2) cao nhóm chứng thường 20,67 ± 1,78 kg/m2, tương đương với chứng bệnh 22,59 ± 2,90 kg/m2 Tỷ lệ NB thừa cân 22,4%, béo phì 18,3% Nhóm nghiên cứu tỷ lệ tăng triglycerid 58,8%, tăng cholesterol 55,9%, tăng LDL-C 46,3%, tăng HDL-C 14,1%, tỷ lệ rối loạn lipid chung 80,6% Chỉ số HOMA-B nhóm nghiên cứu (44,16 ± 33,98%) nhóm chứng bệnh (53,30 ± 46,70%) thấp có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng thường (105,85 ± 31,24%) Chỉ số HOMA-IR nhóm nghiên cứu (2,87 ± 2,06) nhóm chứng bệnh (3,44 ± 2,43) cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm người bình thường (1,39 ± 0,61) Ở nhóm nghiên cứu, tỷ lệ giảm số HOMA-B 58,2%, giảm số HOMA-S 55,9% tăng HOMA-IR 55,3% - Nhóm nghiên cứu, nồng độ glucose máu trung bình lúc đói: 11,90 ± 4,49 mmol/l, HbA1c: 9,55 ± 2,63%, C-peptid: 0,86 ± 0,54 nmol/l), insulin: 86,08 ± 71,36 pmol/l cao so với nhóm chứng thường Tỷ lệ NB chẩn đoán ĐTĐ glucose máu ngẫu nhiên + lâm sàng 48,8%, chẩn đoán HbA1c 7,1%, chẩn đốn glucose máu đói 20,6% nghiệm pháp dung nạp glucose 23,5% - Tỷ lệ NB có dày vách liên thất - dày thất 12,4%, tỷ lệ có dày nội trung mạc động mạch đùi 35,7%, vữa xơ động mạch mạch đùi 24,8%, biến chứng mắt 20,1%, MAU (+) 7,5%, biến chứng thận 20,6%, biến chứng thần kinh ngoại vi 35,0% 14 3.2 Nồng độ glucagon - like peptid -1 mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm biến chứng mạn tính 3.2.1 Nồng độ glucagon - like peptid -1 Bảng 3.13 So sánh giá trị trung bình glucagon - like peptid - đói đối tượng nghiên cứu GLP-1 Nhóm NC Chứng bệnh (3) (pmol/l) (n = 170) GLP-1 7,31 ± 3,65 (n = 48) Chứng thường (2) (n = 52)(1) 10,17 ± 3,01 Chỉ số giới hạn GLP-1 nhóm chứng thường: (2,3) p p < 0,001, p (1,2) < 0,05, p X (1,3) 12,97 ± 5,85 - SD: 7,12 < 0,001 Nồng độ trung bình GLP-1 nhóm nghiên cứu thấp có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng bệnh nhóm người bình thường (p < 0,001) Nồng độ trung bình GLP-1 nhóm chứng bệnh thấp so với nhóm người bình thường (p < 0,05) Bảng 3.14 So sánh giá trị trung bình GLP-1 đói sau uống 75 gam glucose nhóm nghiên cứu nhóm chứng thường Khi đói Sau uống 75 GLP-1 p (pmol/l) gam glucose (pmol/l) Nhóm NC (n = 33) 7,53 ± 3,80 12,82 ± 4,37 < 0,001 Chứng thường (n = 36) 13,08 ± 6,12 < 0,05 16,26 ± 6,79 < 0,05 Chỉ số giới hạn GLP-1: X < 0,05 p - SD: 9,47 Nồng độ trung bình GLP-1 nhóm nghiên cứu nhóm chứng thường đói thấp so với sau uống 75 gam glucose Nồng độ trung bình GLP-1 nhóm NC trạng thái đói sau uống 75 gam glucose thấp so với nhóm chứng thường (p < 0,05) 15 Bảng 3.15 Tỷ lệ giảm nồng độ GLP-1 đói sau uống 75 gam glucose nhóm nghiên cứu GLP-1 Số lượng (n) Tỷ lệ (%) Khi đói (n = 170) 103 60,6 Sau (n = 33) 9,1 Tỷ lệ NB có giảm nồng độ GLP-1 đói cao (60,6%) Tỷ lệ giảm nồng độ GLP-1 sau uống 75 gam glucose thấp (9,1%) Không có khác nồng độ trung bình tỷ lệ giảm GLP-1 nhóm người bệnh chẩn đoán đái tháo đường theo tiêu chuẩn chẩn đoán ADA - 2015 (p > 0,05) 3.2.2 Liên quan nồng độ GLP-1 với đặc điểm lâm sàng - Nồng độ trung bình GLP-1 đói sau uống 75 gam glucose nhóm nghiên cứu khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê nhóm tuổi giới (p > 0,05) - Nồng độ trung bình GLP-1 đói giảm, tỷ lệ NB giảm GLP-1 đói tăng có ý nghĩa thống kê BMI tăng (p < 0,05) 3.2.3 Liên quan nồng độ GLP-1 với glucose, HbA1c - Nồng độ trung bình GLP-1 giảm nhóm NB có tăng HbA1c (p < 0,05) Tỷ lệ NB giảm nồng độ GLP-1 nhóm tăng HbA1c cao gấp 3,85 lần nhóm khơng tăng HbA1c - Phân tích tương quan hồi quy đa biến logistics bao gồm yếu tố: nồng độ GLP-1 máu đói, HOMA-IR, insulin, HbA1c cân nặng với glucose máu đói thấy glucose máu đói tăng liên quan có ý nghĩa thống kê đến GLP-1, insulin, HOMA-IR HbA1c 3.2.4 Liên quan nồng độ GLP-1 với số HOMA2 Khi phân tích gộp ba nhóm nghiên cứu (n = 270): nồng độ GLP-1 đói tương quan thuận mức độ nhẹ với HOMA-B (r = 16 0,248) HOMA-S (r = 0,186), tương quan nghịch mức độ nhẹ với HOMA-IR (r = -0,177) Ở nhóm nghiên cứu, nồng độ trung bình GLP-1 giảm, tỷ lệ giảm GLP-1 tăng có ý nghĩa thống kê NB có giảm số HOMA-S tăng HOMA-IR Nồng độ GLP-1 đói tương quan thuận mức độ nhẹ với HOMA-S (r = 0,207), tương quan nghịch mức độ nhẹ với HOMA-IR (r = -0,28) 3.2.5 Liên quan nồng độ GLP-1 với biến chứng mạn tính - Phân tích tương quan hồi quy đa biến logistics bao gồm yếu tố: nồng độ GLP-1 đói, glucose máu đói, BMI số HOMA-IR, với biến chứng mắt thấy nồng độ GLP-1 giảm ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê đến xuất biến chứng mắt (p < 0,05) - Nồng độ trung bình GLP-1 giảm có ý nghĩa thống kê nhóm NB có dày vách liên thất dày thất dày nội mạc động mạch đùi Phân tích tương quan hồi quy đa biến logistics thấy xuất vữa xơ động mạch đùi có liên quan đến giảm nồng độ GLP-1, tăng cholesterol, CRPhs triglycerid (p < 0,05) - Phân tích tương quan hồi quy đa biến logistics thấy nồng độ GLP-1 giảm, tăng gluocse máu đói ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê đến xuất MAU niệu (p < 0,05) Nồng độ trung bình GLP-1 giảm, tỷ lệ NB giảm GLP-1 tăng có ý nghĩa thống kê NB có biến chứng thận 3.3 Sự thay đổi nồng độ GLP - sau điều trị sitagliptin 3.3.1 Sự thay đổi số số xét nghiệm HOMA2 Nồng độ trung bình HbA1c giảm (-0,43 ± 0,86%), glucose máu đói giảm (-3,14 ± 3,27 mmol/l), cholesterol, LDL-C 17 giảm có ý nghĩa thống kê sau điều trị Tỷ lệ NB đạt kiểm soát mức tốt chấp nhận HbA1c 90,9%, glucose máu đói 77,3% Chỉ số HOMA2-B trung bình tăng (36,28 ± 45,40%) có ý nghĩa thống kê sau điều trị (p < 0,001) Chỉ số HOMA2-IR giảm (0,54 ± 1,68) có ý nghĩa thống kê sau điều trị (p < 0,05) 3.3.2 Sự thay đổi nồng độ glucagon - like peptid - sau điều trị Bảng 3.36 Sự thay đổi nồng độ trung bình tỷ lệ giảm GLP-1 đói trước sau điều trị GLP-1 Trung bình (pmol/l) Trước điều Sau điều trị trị (n = 44) (n = 44) 6,84 ± 3,12 12,83 ± 5,78 Tỷ lệ Giảm 29 (65,9) (13,6) thay Bình thường 15 (24,1) 38 (86,4) đổi p < 0,001 < 0,001 OR = 12,24 (95%CI: 4,23 - 35,45) Nồng độ trung bình GLP-1 tăng (+5,99 ± 6,09 pmol/l) sau điều trị so với trước điều trị (p < 0,001) Tỷ lệ NB giảm nồng độ GLP-1 giảm gấp 12 lần sau điều trị so với trước điều trị (p < 0,001) Bảng 3.37 So sánh giá trị trung bình glucagon - like peptid - đói nhóm chứng với nhóm sau điều trị GLP-1 (pmol/l) GLP-1 p Nhóm sau điều trị (4) (n = 44) Chứng bệnh (n = 48) 12,83 ± 5,78 10,17 ± 3,01 (2,4) p (1,4) < 0,05; p Chứng thường (2) (n = 52)(1) 12,97 ± 5,85 > 0,05 Nồng độ trung bình GLP-1 nhóm chứng bệnh thấp có ý nghĩa thống kê so với nhóm sau điều trị (p < 0,05) Nồng độ trung bình GLP-1 nhóm sau điều trị khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng thường (p > 0,05) 18 Bảng 3.38 Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 đói theo mức kiểm sốt HbA1c glucose máu đói sau điều trị Glucose HbA1c GLP-1 (pmol/l) Trung bình Tỷ lệ giảm Tốt, chấp nhận (n = 34) 13,88 ± 5,73 (5,9) Glucose Kém (n = 10) 9,28 ± 4,57 (40,0) (mmol/l) p < 0,05 < 0,05 Tốt, chấp nhận (n = 40) 13,40 ± 5,76 (12,5) HbA1c Kém (n = 4) 7,18 ± 0,41 (25,0) (%) p < 0,05 > 0,05 Nồng độ trung bình GLP-1 tăng có ý nghĩa thống kê NB có mức kiểm sốt glucose máu đói HbA1c tốt, chấp nhận so với nhóm NB có có mức kiểm sốt sau điều trị (p < 0,05) Bảng 3.39 Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 đói người bệnh theo mức số HOMA2 sau điều trị GLP-1 (pmol/l) Chỉ số HOMA2 Trung bình Tỷ lệ giảm Giảm (n = 4) 7,60 ± 0,62 (25,0) HOMA2-B Bình thường (n = 40) 13,37 ± 5,80 (12,5) (%) p > 0,05 > 0,05 Giảm (n = 11) 9,51 ± 3,53 (36,4) HOMA2-S Bình thường (n = 33) 13,94 ± 5,99 (6,1) (%) p < 0,05 < 0,05 Tăng (n = 11) 9,51 ± 3,53 (36,4) HOMA2-IR Không tăng (n = 33) 13,94 ± 5,99 (6,1) p < 0,05 < 0,05 Nồng độ trung bình GLP-1 tăng, tỷ lệ NB giảm GLP-1 giảm có ý nghĩa thống kê NB tăng độ nhạy insulin giảm số kháng insulin sau điều trị (p < 0,05) 19 Chương 4: BÀN LUẬN Đặc điểm đối tượng nghiên cứu Kết nghiên cứu cho thấy, tuổi trung bình NB ĐTĐ týp chẩn đốn lần đầu 55,0 ± 10,35 (năm) Nam chiếm tỷ lệ cao so với nữ giới Chỉ số BMI trung bình 22,38 ± 2,81 (kg/m 2), tỷ lệ NB thừa cân (21,8%), béo phì (17,6%) Chỉ số BMI trung bình nghiên cứu phù hợp với thể trạng trung bình người Việt Nam Kết nghiên cứu cho thấy số HMOA2-B nhóm nghiên cứu thấp có ý nghĩa thống kê so với người bình thường (p < 0,001), tỷ lệ NB giảm số HOMA2-B 58,2%, số kháng insulin nhóm nghiên cứu cao so với chứng thường có ý nghĩa thống kê (p < 0,001), tỷ lệ tăng số HOMA-IR 55,9% Kết nghiên cứu tương tự với kết nghiên cứu NB ĐTĐ chẩn đốn khác như: Đỗ Đình Tùng, Nguyễn Thanh Xn, Nguyễn Thị Thu Thảo, Phạm Thị Huyền, Trần Thị Thanh Hóa Kết nghiên cứu cho thấy đa số NB có mức glucose lúc đói trung bình 11,90 ± 4,49 mmol/l, số HbA1c trung bình 9,55 ± 2,63% Kết tương tự kết nghiên cứu Trần Thị Thanh Hóa, Nguyễn Thị Phi Nga, Đỗ Đình Tùng Kết nghiên cứu thấy tỷ lệ NB có biến chứng mắt 20,1%, nghiên cứu cho thấy tỷ lệ NB có biến chứng thận 20,0%, biến chứng thần kinh ngoại vi 35% Kết phù hợp số nghiên cứu biến chứng mạn tính Việt Nam 4.2 Đặc điểm nồng độ GLP-1 mối liên quan với lâm sàng, xét nghiệm, HOMA2 biến chứng mạn tính 4.2.1 So sánh nồng độ GLP-1 người bệnh đái tháo đường týp chẩn đốn lần đầu với người bình thường 20 Kết nghiên cứu cho thấy: nồng độ trung bình GLP-1 lúc đói NB ĐTĐ týp chẩn đốn lần đầu thấp có ý nghĩa thống kê so với nhóm người bình thường (bảng 3.13) Kết nghiên cứu tương đồng với số tác giả công bố giới Nielsen M T (2001), Vilsboll T (2001) Ryskjaer J điều cho thấy, NB ĐTĐ týp từ giai đoạn chẩn đốn có giảm tiết GLP-1 so với người khơng bị ĐTĐ, tình trạng giảm tiết GLP-1 không liên quan với chủng tộc, màu da hay khác biệt địa lý cá thể mắc bệnh, xuất từ giai đoạn sớm trình phát sinh bệnh ĐTĐ týp Đánh giá nồng độ GLP-1 sau uống 75 gam glucose đối tượng làm nghiệm pháp dung nạp glucose, kết nghiên cứu (bảng 3.14) cho thấy, nồng độ GLP-1 trung bình đói thấp có ý nghĩa thống kê so với lúc sau uống 75 gam glucose (p < 0,001) Nồng độ GLP-1 trung bình sau uống 75 gam glucose nhóm NB ĐTĐ týp chẩn đốn lần đầu thấp có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng thường (p < 0,05) Hiện có nhiều nghiên cứu nhịp tiết GLP-1 sau bữa ăn chuẩn công bố cho kết tương tự nghiên cứu Pala L cộng (2010), Vilsboll T cộng (2001), Vollmer K (2008) 4.2.2 So sánh nồng độ GLP-1 người bệnh đái tháo đường týp chẩn đoán lần đầu với người bệnh điều trị Kết nghiên cứu cho thấy nhóm NB ĐTĐ týp điều trị: nồng độ trung bình GLP-1 lúc đói NB ĐTĐ týp điều trị cao so với NB ĐTĐ týp chẩn đoán lần đầu, thấp có ý nghĩa thống kê so với nhóm người bình thường (p < 0,05) (bảng 3.13) Kết nhiều nghiên cứu giới nồng 21 độ GLP-1 đối tượng NB ĐTĐ týp điều trị phương pháp khác cho thấy nồng độ GLP-1 đối tượng có xu hướng tăng, nghiên cứu Ryskjaer J., Alssema M (2013), Yabe D (2010), Nyholm B (1999) Điều cho thấy suy giảm tiết GLP-1 hồi phục sau điều trị, có lẽ kiểm soát tốt glucose máu đa yếu tố (cân nặng, HA, rối loạn lipid máu…) có vai trị hồi phục tiết GLP-1, thuốc điều trị làm hạ glucose máu khác có ảnh hưởng đến tiết GLP-1 theo chế gián tiếp khác Wang X C (2015) tổng kết nhiều nghiên cứu thấy tiết GLP-1 thay đổi ngồi phụ thuộc vào tình trạng bệnh lý (ĐTĐ, bệnh gan nhiễm mỡ không rượu, bệnh buồng trứng đa nang), chế độ dinh dưỡng, tình trạng phẫu thuật dày ruột… liên quan tới số thuốc điều trị ĐTĐ (acarbose, miglitol, metformin, insulin…) 4.2.3 Liên quan nồng độ GLP-1 với tuổi, giới, BMI, glucose máu, HbA1c số HOMA2 Kết nghiên cứu cho thấy nồng độ GLP-1 khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê theo nhóm tuổi giới (p > 0,05) Kết tương tự tác giả Vollmer K (2008) Yamaoka M (2010) Kết nghiên cứu nhận thấy, nồng độ GLP-1 giảm có ý nghĩa thống kê BMI tăng dần Kết nghiên cứu tương tự nhiều tác giả giới: Vollmer K.; Lugari G cho thấy, nồng độ GLP-1 giảm NB thừa cân béo phì (p < 0,001) Kết nghiên cứu cho thấy nồng độ GLP-1 giảm nhóm NB có mức HbA1c tăng (p < 0,05) Khi phân tích đa biến thấy có mối liên quan có ý nghĩa thống kê glucose máu đói với yếu tố: GLP-1 đói, insulin, HbA1c HOMA-IR Nghiên cứu 22 Yamaoka M (2010) thấy khơng có mối tương quan glucose máu đói GLP-1 Kết nghiên cứu cho thấy, nồng độ glucose máu tăng (cả đói sau ăn) xu hướng có tăng tiết GLP-1 theo, nhiên glucose máu tăng cao khả đáp ứng tiết GLP-1 tăng lên nữa, điều tiết GLP-1 đáp ứng với tình trạng tăng glucose máu cao liên tục tế bào L bị suy giảm kiệt quệ NB ĐTĐ týp Kết phân tích NB ĐTĐ týp chẩn đốn lần đầu cho thấy nồng độ GLP-1 giảm NB có giảm độ nhạy insulin tăng số kháng insulin Nghiên cứu Zhang F (2012) thấy HOMA-B tương quan thuận với GLP-1 đói, GLP-1 lúc sau ăn ∆GLP-1, HOMA-IR tương quan nghịch với GLP-1 đói, tương quan nghịch GLP-1 sau ăn ∆GLP-1 Tojo M Y thấy kết tương tự Như vậy, qua kết nghiên cứu cho thấy giảm GLP-1 có vai trị định chế suy giảm chức tế bào beta NB ĐTĐ týp từ chẩn đoán Đồng thời, giảm GLP-1 với suy giảm độ nhạy kháng insulin - chế chế bệnh sinh ĐTĐ týp 4.2.4 Liên quan nồng độ GLP-1 với biến chứng mạn tính Kết cho thấy nhóm NB có dày thất trái, vách liên thất nồng độ GLP-1 giảm thấp 3,34 lần (p < 0,05) Các kết nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng cho thấy, GLP-1 chống lại phì đại tim vách liên thất Poornima (2008) ghi nhận vai trò GLP-1 bảo tồn chức thất trái, giảm nồng độ capsase-3 hoạt hóa Kết nghiên cứu cho thấy nồng độ GLP-1 giảm NB có dày nội mạc động mạch đùi, vữa xơ động mạch đùi GLP-1 dược chứng 23 minh có vai trị quan trọng việc ngăn chặn phản ứng viêm thành mạch, chống vữa xơ mạch máu, chống stress oxi hóa thành mạch…do có vai trị bảo vệ thành mạch Kết nghiên cứu cho thấy nồng độ GLP-1 giảm có ý nghĩa thống kê NB ĐTĐ có biến chứng mắt biến chứng thận so với (p < 0,05) GLP-1 chứng minh có liên quan tới tình trạng biến đổi dày thành mạch máu vữa xơ mạch máu, có giảm nồng độ GLP-1 suy giảm chế bảo vệ thành mạch máu nói chung võng mạc nói riêng Piotrowski K (2013) thấy có mối liên quan GLP-1 với mức lọc cầu thận Kodera R (2011) chứng minh GLP-1 làm giảm marker hấp dẫn xâm nhập đại thực bào mô thận, ngăn chặn sản xuất cytokin thận 4.3 Sự thay đổi nồng độ GLP-1 sau điều trị sitagliptin Kết nghiên cứu (bảng 3.36) cho thấy nồng độ GLP-1 nhóm NB sau điều trị sitagliptin cao so với nhóm trước điều trị (p < 0,001) Nồng độ trung bình GLP-1 nhóm sau điều trị khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê so với nhóm người bình thường (p > 0,05) (bảng 3.37) Như vậy, thông qua việc ức chế enzym DPP4, sitagliptin làm tăng rõ rệt nồng độ GLP-1 đói huyết người bệnh, đạt nồng độ tương đương với người bình thường Khi so sánh với đối tượng NB ĐTĐ týp điều trị năm (không dùng liệu pháp incretin), đối tượng có tăng tiết GLP-1 so với đối tượng NB ĐTĐ týp chẩn đoán lần đầu, nồng độ GLP-1 đối tượng thấp so với nhóm NB dùng sitagliptin (bảng 3.37) Kết nghiên cứu tương tự nghiên cứu Marques C (2014), Sangle G V (2011) nghiên cứu Marney A (2012) 24 Kết nghiên cứu (bảng 3.38) cho thấy, nồng độ GLP-1 nhóm có kiểm sốt HbA1c glucose máu mức tốt, chấp nhận cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm NB có mức kiểm sốt (p < 0,05) Như vậy, nồng độ GLP-1 trạng thái đối tượng có nồng độ glucose máu HbA1c sau điều trị mức kiểm soát tốt chấp nhận tăng cao đạt mức gần nồng độ người bình thường Sự tăng nồng độ GLP-1 làm tăng hoạt tính sinh học GLP-1 qua làm tăng hiệu ứng incretin, chế làm giảm glucose máu HbA1c Kết nghiên cứu (bảng 3.35) cho thấy sau điều trị sitagliptin số HOMA-B tăng có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị (p < 0,001) Đồng thời, nồng độ GLP-1 trung bình nhóm số HOMA-S giảm tăng số HOMA-IR thấp so với nhóm có số bình thường (p < 0,05) (bảng 3.39) Kết tương tự nghiên cứu Hermansen K (2007) Sakamoto Y KẾT LUẬN Nồng độ GLP-1 mối liên quan với lâm sàng, xét nghiệm, HOMA2 biến chứng mạn tính - Nồng độ trung bình GLP-1 lúc đói nhóm nghiên cứu 7,31 ± 3,65 pmol/l thấp nhóm chứng bệnh chứng thường, tỷ lệ NB giảm nồng độ GLP-1 lúc đói 60,6% Nồng độ trung bình GLP-1 sau uống 75 gam glucose nhóm NB nghiên cứu 12,82 ± 4,37 pmol/l thấp nhóm chứng thường, tỷ lệ NB giảm nồng độ GLP-1 9,1% Nồng độ trung bình GLP-1 nhóm nghiên cứu đói thấp so với nồng độ GLP-1 sau uống 75 gam glucose Khơng có khác nồng độ trung 25 bình tỷ lệ giảm GLP-1 nhóm người bệnh chẩn đốn đái tháo đường theo tiêu chuẩn chẩn đoán ADA - 2015 - Nồng độ trung bình GLP-1 giảm, tỷ lệ người bệnh giảm GLP-1 tăng có ý nghĩa thống kê người bệnh thừa cân béo phì, tăng HbA1c Nồng độ GLP-1 đói có tương quan nghịch với HOMA2-IR, tương quan thuận với HOMA-B HOMA-S Sự xuất tình trạng: vữa xơ dày nội trung mạc động mạch đùi, dày thành tâm thất - vách liên thất, biến chứng mắt, thận có liên quan đến giảm nồng độ GLP-1 (p < 0,05) Sự thay đổi nồng độ GLP-1 sau đơn trị liệu sitagliptin - Sau điều trị sitagliptin 100 mg/ngày, nồng độ trung bình GLP-1 (12,83 ± 5,78 pmol/l) tăng cao so với trước điều trị (6,84 ± 3,12 pmol/l) (p < 0,001) Tỷ lệ NB giảm GLP-1 giảm gấp 12,24 lần (p < 0,001) Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nồng độ GLP-1 đói nhóm sau điều trị nhóm chứng thường (p > 0,05) - Sau điều trị, nồng độ trung bình GLP-1 tăng cao nhóm người bệnh có mức kiểm sốt glucose máu đói, HbA1c, HDL-C tốt, chấp nhận nhóm người bệnh có số HOMA-S bình thường, HOMAIR khơng tăng (p < 0,05) KIẾN NGHỊ Nên quan tâm định lượng nồng độ GLP-1 NB ĐTĐ týp chẩn đoán lần đầu Đặc biệt, đối tượng có tăng huyết áp, thừa cân, biến chứng mạn tính nên lựa chọn nhóm thuốc làm tăng nồng độ GLP-1 tăng hoạt tính sinh học GLP-1 nhằm cải thiện, ngăn chặn phát triển biến chứng tổn thương Cần có nghiên cứu sâu để đánh giá cách toàn diện hiệu điều trị nhóm thuốc ức chế DPP-4 NB ĐTĐ týp lên nồng độ glucose máu sau ăn biến chứng mạn tính ... khác nồng độ trung bình tỷ lệ giảm GLP -1 nhóm người bệnh chẩn đốn đái tháo đường theo tiêu chuẩn chẩn đoán ADA - 2 015 (p > 0,05) 3 .2. 2 Liên quan nồng độ GLP -1 với đặc điểm lâm sàng - Nồng độ trung... cộng (2 010 ), Vilsboll T cộng (20 01) , Vollmer K (20 08) 4 .2. 2 So sánh nồng độ GLP -1 người bệnh đái tháo đường týp chẩn đoán lần đầu với người bệnh điều trị Kết nghiên cứu cho thấy nhóm NB ĐTĐ týp. .. HOMA2 biến chứng mạn tính 4 .2 .1 So sánh nồng độ GLP -1 người bệnh đái tháo đường týp chẩn đốn lần đầu với người bình thường 20 Kết nghiên cứu cho thấy: nồng độ trung bình GLP -1 lúc đói NB ĐTĐ týp