Đang tải... (xem toàn văn)
ĐẶT VẤN ĐỀ Vảy nến khớp nay gọi là viêm khớp vảy nến (VKVN) là một thể lâm sàng nặng của bệnh vảy nến, chiếm tỷ lệ từ 6 – 42% bệnh vảy nến tùy nghiên cứu, và từ 0,1 – 0,25% dân số chung [1], [2], [3]. Bệnh có thể xuất hiện ở bất kỳ lứa tuổi nào kể cả trẻ em, nhưng thường xuất hiện từ 30 – 50 tuổi, tỷ lệ giữa nam và nữ tương đương nhau [4]. VKVN thường xảy ra ở vảy nến thể thông thường khoảng từ 10 – 20% [2]. Lâm sàng VKVN là sưng đau các khớp, cứng khớp, viêm điểm bám gân, bệnh kéo dài tăng dần và có gây biến dạng khớp 40 – 60%, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống của người bệnh [5]. Cơ chế sinh bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng đến nay vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ. Tuy nhiên, bằng sự phát triển của khoa học và công nghệ như miễn dịch, sinh học phân tử, kỹ nghệ gen…. Đến nay, đa số tác giả xác định bệnh vảy nến có yếu tố di truyền và cơ chế tự miễn. Bệnh liên quan đến yếu tố gia đình [4], [5], [6], liên quan đến HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7, ... và có biến đổi miễn dịch bằng sự thay đổi hiện diện của các tế bào (Th1, Th9, Th17...), và các cytokin (TNF-, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23...). Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng HLA-B27, HLA-Cw06 có liên quan đến VKVN [6], [7], [8], [9], [10]. Tỷ lệ HLAB27 cao ở VKVN, liên quan đến khởi phát sớm viêm khớp, viêm khớp trục, viêm liên khớp liên đốt các ngón, viêm màng bồ đào, thường gặp ở nam và tiên lượng xấu [10]; còn HLA-Cw06 liên quan đến khởi phát sớm vảy nến da, viêm khớp muộn, tổn thương ở da lan rộng, thường gặp trên bệnh nhân có tiền sử gia đình bị vảy nến [10]. HLA-DR7 có liên quan đến tiến triển của VKVN, nhiều nghiên cứu cho thấy HLA-B27 phối hợp với HLA-DR7, HLA-B39 và HLA-DQ3, mà không có sự hiện diện của HLA-DR7 thì bệnh tiến triển nặng. Vì vậy, nhiều tác giả cho rằng HLA-DR7 và B22 là yếu tố "bảo vệ" [11], [12]. Bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng do sinh bệnh học còn chưa biết rõ hoàn toàn nên điều trị đến nay chưa khỏi hoàn toàn. Các thuốc hiện có như thuốc bôi (salicylic, anthranol, vitamin D3…), thuốc toàn thân (methotrexat, salazopyrin, cyclosporin A…) và thuốc sinh học (infliximab, adalimumab, secukinumab…) đều làm giảm hoặc ổn định bệnh và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh. Trong các thuốc toàn thân thì đến nay methotrexat (MTX) vẫn được xác định là tiêu chuẩn vàng trong điều trị bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng. MTX là thuốc được Food and Drug Administration (FDA) chấp thuận trong điều trị VKVN [13], mới đây là thuốc được Hiệp hội Phòng chống Bệnh khớp Châu Âu năm 2015 [14] (European League against Rheumatism - EULAR) khuyến cáo dùng trong điều trị VKVN mức độ trung bình hoặc nặng [13], hiệu quả điều trị thay đổi tùy theo các nghiên cứu [15], có thể sử dụng đơn trị liệu hoặc phối hợp với các thuốc khác hay phương pháp trị liệu khác. Ngoài ra, MTX có tác dụng trên tổn thương khớp và sang thương ở da, thuốc có giá thành thấp hơn rất nhiều so với các chế phẩm sinh học khác [16]. Trên thế giới có khá nhiều nghiên cứu về sinh bệnh học (HLA và rối loạn miễn dịch…) và điều trị vảy nến nói chung và VKVN nói riêng (thuốc cổ điển và thuốc sinh học mới). Tại Việt Nam, các nghiên cứu thường tập trung vào bệnh vảy nến thông thường, còn VKVN chưa nhiều, hoặc chưa được tổng kết công bố. Chính vì những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu một số kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat tại Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh", nhằm mục tiêu sau: 1. Khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng của viêm khớp vảy nến tại bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 1/2016 đến 3/2017. 2. Xác định tỷ lệ HLA-B27, Cw06, HLA-DR7 và mối liên quan với lâm sàng viêm khớp vảy nến. 3. Đánh giá hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 NGÔ MINH VINH NGHIÊN CỨU MỘT SỐ KHÁNG NGUYÊN PHÙ HỢP TỐ CHỨC (HLA) VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP VẢY NẾN BẰNG METHOTREXAT TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Chuyên ngành Nội chung Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS TRẦN NGỌC ÁNH TS BÙI THỊ VÂN Hà Nội – 2018 ĐẶT VẤN ĐỀ Vảy nến khớp gọi viêm khớp vảy nến (VKVN) thể lâm sàng nặng bệnh vảy nến, chiếm tỷ lệ từ – 42% bệnh vảy nến tùy nghiên cứu, từ 0,1 – 0,25% dân số chung [1], [2], [3] Bệnh xuất lứa tuổi kể trẻ em, thường xuất từ 30 – 50 tuổi, tỷ lệ nam nữ tương đương [4] VKVN thường xảy vảy nến thể thông thường khoảng từ 10 – 20% [2] Lâm sàng VKVN sưng đau khớp, cứng khớp, viêm điểm bám gân, bệnh kéo dài tăng dần có gây biến dạng khớp 40 – 60%, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng sống người bệnh [5] Cơ chế sinh bệnh vảy nến nói chung VKVN nói riêng đến chưa hồn tồn sáng tỏ Tuy nhiên, phát triển khoa học công nghệ miễn dịch, sinh học phân tử, kỹ nghệ gen… Đến nay, đa số tác giả xác định bệnh vảy nến có yếu tố di truyền chế tự miễn Bệnh liên quan đến yếu tố gia đình [4], [5], [6], liên quan đến HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7, có biến đổi miễn dịch thay đổi diện tế bào (Th1, Th9, Th17 ), cytokin (TNF-α, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23 ) Nhiều nghiên cứu cho thấy HLA-B27, HLA-Cw06 có liên quan đến VKVN [6], [7], [8], [9], [10] Tỷ lệ HLA- B27 cao VKVN, liên quan đến khởi phát sớm viêm khớp, viêm khớp trục, viêm liên khớp liên đốt ngón, viêm màng bồ đào, thường gặp nam tiên lượng xấu [10]; HLA-Cw06 liên quan đến khởi phát sớm vảy nến da, viêm khớp muộn, tổn thương da lan rộng, thường gặp bệnh nhân có tiền sử gia đình bị vảy nến [10] HLA-DR7 có liên quan đến tiến triển VKVN, nhiều nghiên cứu cho thấy HLA-B27 phối hợp với HLA-DR7, HLAB39 HLA-DQ3, mà khơng có diện HLA-DR7 bệnh tiến triển nặng Vì vậy, nhiều tác giả cho HLA-DR7 B22 yếu tố "bảo vệ" [11], [12] Bệnh vảy nến nói chung VKVN nói riêng sinh bệnh học chưa biết rõ hoàn toàn nên điều trị đến chưa khỏi hồn tồn Các thuốc có thuốc bơi (salicylic, anthranol, vitamin D3…), thuốc toàn thân (methotrexat, salazopyrin, cyclosporin A…) thuốc sinh học (infliximab, adalimumab, secukinumab…) làm giảm ổn định bệnh nâng cao chất lượng sống cho người bệnh Trong thuốc tồn thân đến methotrexat (MTX) xác định tiêu chuẩn vàng điều trị bệnh vảy nến nói chung VKVN nói riêng MTX thuốc Food and Drug Administration (FDA) chấp thuận điều trị VKVN [13], thuốc Hiệp hội Phòng chống Bệnh khớp Châu Âu năm 2015 [14] (European League against Rheumatism - EULAR) khuyến cáo dùng điều trị VKVN mức độ trung bình nặng [13], hiệu điều trị thay đổi tùy theo nghiên cứu [15], sử dụng đơn trị liệu phối hợp với thuốc khác hay phương pháp trị liệu khác Ngoài ra, MTX có tác dụng tổn thương khớp sang thương da, thuốc có giá thành thấp nhiều so với chế phẩm sinh học khác [16] Trên giới có nhiều nghiên cứu sinh bệnh học (HLA rối loạn miễn dịch…) điều trị vảy nến nói chung VKVN nói riêng (thuốc cổ điển thuốc sinh học mới) Tại Việt Nam, nghiên cứu thường tập trung vào bệnh vảy nến thơng thường, VKVN chưa nhiều, chưa tổng kết cơng bố Chính lý trên, tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu số kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) hiệu điều trị viêm khớp vảy nến methotrexat Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh", nhằm mục tiêu sau: Khảo sát số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng viêm khớp vảy nến bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 1/2016 đến 3/2017 Xác định tỷ lệ HLA-B27, Cw06, HLA-DR7 mối liên quan với lâm sàng viêm khớp vảy nến Đánh giá hiệu điều trị viêm khớp vảy nến methotrexat Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng yếu tố liên quan VKVN 1.1.1 Lâm sàng 1.1.1.1 Bệnh sử Tuổi khởi phát tiền sử gia đình mắc bệnh vảy nến có ích việc đánh giá tiến triển bệnh [4] Nếu khởi phát bệnh sớm tiền sử gia đình có người mắc bệnh tiên lượng bệnh VKVN tiến triển nặng thường tái phát 1.1.1.2 Biểu VKVN Rất đa dạng, từ viêm khớp trục đến viêm khớp ngoại vi, viêm bao hoạt dịch khớp mô xung quanh, viêm điểm bám gân, viêm xương, hình thành xương phá hủy xương nghiêm trọng, tổn thương xảy đồng thời với Hình 1.1 Hình ảnh VKVN A: viêm ngón chân thứ B: viêm chỗ bám gân gót Achilles bên phải C: viêm ngón tay D: X quang bàn tay Nguồn: Alice et al J Am Acad Dermatol [17] Hình ảnh tổn thương xương đặc trưng VKVN gồm thối hóa khớp, hẹp khe khớp, tăng sinh xương xương bị viêm, hủy xương gây biến dạng, hình ảnh bút chì cắm tách “pencil in cup”, viêm đầu chi, cứng khớp, biến dạng hình cựa gà, viêm cột sống Thối hóa khớp liên đốt xa chứng có độ nhạy đặc hiệu cao giúp chẩn đoán VKVN Viêm khớp khớp bàn tay thường gặp nhiều viêm khớp bàn chân tỉ lệ gần 2/1 Viêm khớp ngón tay thường gặp so với viêm khớp ngón chân không đối xứng [18] Bảng 1.1 Tần suất khớp bị tổn thương Khớp bị tổn thƣơng Tần suất Liên đốt ngón xa Viêm đa khớp đối xứng Viêm khớp viêm khớp Viêm khớp trục (viêm cột sống, khớp – chậu) 10% – 20% 70 – 80% – 20% Viêm khớp biến dạng Rất Nguồn: M Elaine Husni, MD Psoriatic arthritis (2016) [1] 1.1.1.3 - Wright Moll phân VKVN thành dạng [17] Dạng thường gặp (80%): phần lớn dạng thường gặp viêm hay vài khớp ngoại biên khơng đối xứng, hay bỏ sót (khớp hông, gối, mắt cá, cổ tay), liên quan số khớp nhỏ khớp liên đốt gần xa, mòn xương, biến dạng bảo tồn chức Hình dáng tương tự bệnh gút nhẹ, sưng dạng xúc xích tổn thương liên đốt gần xa, viêm bao hoạt dịch gân gấp - Viêm khớp liên đốt xa ngón tay, chân (dạng cổ điển, khoảng 5%), thường kết hợp với tổn thương móng - Viêm đa khớp đối xứng giống VKDT (chiếm khoảng 15%) thường nhẹ VKDT, mòn xương, biến dạng chức năng, phân biệt với viêm đa khớp dạng thấp có tổn thương khớp liên đốt xa, viêm cột sống RF (-) - Viêm khớp biến dạng „Arthritis mutilans‟, tương đối gặp ( 25000/mm (do IL8), lymphocyte tăng (CD8T-cell, NK cell) - Siêu âm: Siêu âm kèm Doppler xác định tình trạng viêm khớp viêm điểm bám gân Siêu âm phát mài mòn trước xuất X quang đặc biệt khớp tay Siêu âm dùng để hướng dẫn tiêm vào khớp [19] - MRI: MRI với chất cản quang phát tình trạng viêm MRI cho thấy mài mòn xương trước xuất X quang Dấu hiệu phù xương thường xuất trước tình trạng mài mòn dễ dàng phát nhờ MRI MRI hữu ích việc xác định trình viêm diễn cột sống thay đổi MRI rõ ràng bất thường thấy phim X quang Vì thế, MRI quan trọng chẩn đoán bệnh giai đoạn sớm, đặc biệt cột sống bị ảnh hưởng [19] - CT Scan: CT Scan hữu dụng cần đánh giá khớp hay cột sống, đặc biệt MRI khơng có sẵn hay có chống định với MRI CT Scan cho nhìn chi tiết vào khớp Xương CT thấy rõ MRI [19] 1.1.3 Chẩn đoán 1.1.3.1 Những đặc điểm lâm sàng giúp ích cho chẩn đoán Yếu tố quan trọng cứng khớp buổi sáng kéo dài 30 – 45 phút không hoạt động thời gian dài Sự diện sưng ngón (viêm ngón) viêm điểm bám gân (chỗ bám gân Achilles vào xương gót cân bàn chân), viêm ngón tay, chân, viêm khớp lớn lâm sàng gợi ý đến VKVN Đánh giá VKVN cách toàn diện bao gồm đánh giá yếu tố khách quan tình trạng khớp sưng, đau khớp, chụp X quang nhằm đánh giá mức độ tổn thương khớp, đánh giá cách đầy đủ mức độ ảnh hưởng bệnh đến công việc hoạt động hàng ngày bệnh nhân, với đánh giá tác động chủ quan bệnh lên sức khỏe, kinh tế, ảnh hưởng tâm lý chất lượng sống [17] 1.1.3.2 Tiêu chuẩn Moll Wright để chẩn đốn VKVN Định nghĩa VKVN là: • Bệnh viêm khớp • Liên quan tới vảy nến da • Yếu tố thấp (Rheumatoid factor, RF) máu âm tính Gồm lâm sàng: • Viêm đa khớp đối xứng (giống VKDT) • Viêm khớp khơng đối xứng • Viêm khớp liên đốt ngón xa • Viêm khớp trục • Viêm khớp biến dạng Tiêu chuẩn Moll Wright năm 1973 để chẩn đoán VKVN Một BN chẩn đoán VKVN xét nghiệm huyết học RF (-) có tiêu chuẩn Độ đặc hiệu 98% độ nhạy 91% [20] 1.1.4 Chẩn đoán phân biệt - Viêm khớp dạng thấp Các yếu tố để chẩn đoán phân biệt VKVN VKDT, đặc biệt trường hợp VCSDK mà yếu tố dạng thấp âm tính với VKVN với viêm đa khớp ngoại vi Sự diện thương tổn VN da móng gợi ý đến chẩn đốn VKVN, số bệnh nhân khác có số yếu tố gợi ý đến VKDT nốt dạng thấp khớp, nồng độ RF tăng cao khơng nên nghỉ đến chẩn đốn VKVN Tổn thương 27 16310872 Le Hoang D 1952 NCi' Tien Giang 28 16038895 Pham Thi C 1958 NCi' Long An 29 16215253 Tr~n Minh T 1964 Nam 30 1119958 Vil Thi T 1957 NCi' TP.HCM 31 14402579 Le Minh P 1983 Nam TP.HCM 13182872 Nguyen Huynh Thai 1985 Nam Ba Ria - Vilng 32 S Ba Ria - Vilng Tau Tau 33 16997095 Nguyen Viet H 1965 Nam TP.HCM 34 14097318 Nguyen Ngoc C 1947 NCi' Binh Duong 35 16006352 Le Quang A 1963 Nam TP.HCM 36 13255497 Nguyen Thi Ngoc N 1996 Nu· Ben Tre 37 16930710 Nguyen Van Q 1966 Nam Binh Thu?n NHOMCHUNG STT i HQ ten Nam sinh Gi&i Dja chi Trinh Thi Thu H 1952 Ni1' Binh Duong Le Thi N 1956 N\1" TP.HCM Trinh Thi H 1943 Net TP.HCM Nguyen Duy T 1957 Nam TP.HCM Tran Minh K 1956 Nam B~n Tre D6 Thi H 1962 NG' Long An Nguyen Van M 1990 Nam TP.HCM Pham Thi T 1970 N\1" TP.HCM Nguyen Huynh Anh T 1993 N\1" TP.HCM 10 Bui VInh X 1955 Nu· Dong Nai 11 Hoang Thi N 1974 N\1" D6ng Nai 12 Tran Thi C 1995 Nu· Dak Nong 13 Bui Thi M 1973 Nu· TP.HCM 14 Ngo Due T 1972 Nam Long An 15 Luong Thi H 1982 N\1" Binh Duong 16 Tran Thi Thu T 1960 N\1" TP.HCM 17 Nguyen Thi Tuy~t N 1974 N\1" D6ng Thap 18 Le Thi H 1983 N\1" Bak Lak 19 Cao Thi Huyen T 1986 Nu· TP.HCM 20 Nguyen Thi Tuy~t N 1976 Nu· Long An 21 Le Thi 1956 Nu· Dong Thap 22 Nguyen Van T 1980 Nam TP.HCM 23 Le Thi M 1974 NG' TP.HCM 24 Le Ngoc T 1973 N\1" Ba Ria - Yung Tau 25 Le Quoc C 1966 Nam TP.HCM 26 La Ti~n T 1962 Nam TP.HCM - ~ ~ §; I ? I i 27 Pham Thi T 1951 Nu Binh Phtroc 28 Tr~n Thi L 1980 Nu Dong Nai 29 Nguyen Thi My N 1953 Nu D6ngNai 30 Pham Thi Kim K 1975 Nu D6ng Thap 31 Nguyen Thi Thuy L 1979 Nu TP.HCM 32 Huynh Thanh V 1965 Nu Tra Vinh 33 Duong Van S 1977 Nam Binh Tan BE NH VIE N DA LIEU TP HO CHI MINH XAC NHA N Nghien CU'U sinh da nghien CU'U v€ n(>i dung: "Nghien CU'U mot s6 khang nguyen phu hop t6 chirc ( HLA B27, HLA CW06, HLA DR7) va dieu tri viem khop vay nen bing Methotrexate " tren 112 benh nhan danh sach tai Benh Vien Da Li~u Tp Hf> Chi Minh Benh vien d6ng y cho nghien ciru sinh duoc su dung cac s6 lieu co lien quan benh an d~ cong b6 cong trinh luan an Tp H6 Chi Minh, 29 thang 11 nam 2017 GL\MDOC i MỤC LỤC Lời cam đoan Trang Mục lục i Danh mục chữ viết tắt v Danh mục bảng viii Danh mục sơ đồ, biểu đồ xi Danh mục hình xii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng yếu tố liên quan VKVN 1.1.1 Lâm sàng 1.1.2 Cận lâm sàng 1.1.3 Chẩn đoán 1.1.4 Chẩn đoán phân biệt 1.1.5 Đánh giá mức độ viêm VKVN 10 1.1.6 Các yếu tố liên quan 12 1.1.7 Các hội chứng liên quan đến VKVN 13 1.1.8 Tiên lượng 13 1.2 Sinh bệnh học VKVN vai trò KNPHTC (HLA-Cw06, B27 DR7) 14 1.2.1 Yếu tố miễn dịch 14 1.2.2 Kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) 15 1.3 Điều trị VKVN Methotrexat điều trị VKVN 33 1.3.1 Chiến lược điều trị VKVN 33 1.3.2 Điều trị VKVN mức độ nhẹ 33 1.3.3 Sử dụng thuốc chống viêm khớp để điều trị VKVN mức độ trung bình nặng (DMARDs) 34 1.3.4 Khuyến cáo chung cho bệnh nhân điều trị VKVN 36 1.3.5 Khuyến cáo chung cho VKVN điều trị thuốc ức chế TNF-α 38 ii 1.3.6 Methotrexat điều trị VKVN 39 1.3.7 Các nghiên cứu Methotrexat điều trị VKVN 43 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 47 2.1 Đối tượng chất liệu nghiên cứu 47 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 47 2.1.2 Vật liệu nghiên cứu 49 2.1.3 Nhân lực 51 2.2 Phương pháp nghiên cứu 51 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 51 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 51 2.3 Các kỹ thuật tiêu chuẩn sử dụng nghiên cứu 51 2.3.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán vảy nến thể khớp 52 2.3.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ nặng vảy nến da 52 2.3.3 Tiêu chuẩn DAS28 52 2.3.4 Kỹ thuật xét nghiệm 53 2.4 Các bước tiến hành 60 2.5 Các thông số theo dõi, đánh giá 61 2.6 Xử lý số liệu 64 2.7 Địa điểm nghiên cứu 64 2.8 Thời gian nghiên cứu 64 2.9 Đạo đức nghiên cứu 64 2.10 Hạn chế đề tài 65 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 67 3.1 Một số yếu tố liên quan đến bệnh VKVN 67 3.1.1 Một số yếu tố liên quan đến bệnh VKVN 67 3.1.2 Một số đặc điểm lâm sàng VKVN 70 3.1.3 Mối tương quan viêm đa khớp, biến dạng khớp, DAS28 với giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát, tuổi khởi phát, thời gian viêm khớp 75 3.2 Tỷ lệ số KNPHTC (HLA-B27, Cw06, DR7) mối liên quan đến lâm sàng VKVN 78 3.2.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 78 3.2.2 Kết tỷ lệ dương tính HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 nhóm 79 3.2.3 Mối tương quan HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới,lâm sàng, số yếu tố liên quan 81 3.2.4 So sánh tỷ lệ gặp số kháng nguyên HLA VKVN với VNM, nhóm người khỏe, VNM với nhóm người khỏe 87 3.3 Hiệu điều trị VKVN MTX 89 3.3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 89 3.3.2 Hiệu điều trị VKVN MTX 90 3.3.3 Mối tương quan đáp ứng điều trị theo thang điểm DAS28 với số yếu nguy như: tuổi, giới, lâm sàng số kháng nguyên HLA 92 3.3.4 Tính dung nạp độ an tồn MTX điều trị VKVN 94 CHƢƠNG BÀN LUẬN 97 4.1 Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng bệnh VKVN 97 4.1.1 Một số yếu tố liên quan đến bệnh vảy nến 98 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng VKVN 101 4.1.3 Mối tương quan viêm đa khớp, biến dạng khớp, DAS28 với giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát, tuổi khởi phát, thời gian viêm khớp 107 4.2 Tỷ lệ số KNPHTC (HLA-B27, Cw06, DR7) mối tương quan đến lâm sàng VKVN 108 4.2.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 109 4.2.2 Kết tỷ lệ dương tính HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 nhóm 109 4.2.3 Mối tương quan HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới, đặc điểm lâm sàng, số yếu tố liên quan 117 4.2.4 So sánh tỷ lệ gặp số kháng nguyên HLA VKVN với VNM, nhóm người khỏe, VNM với nhóm người khỏe 122 4.3 Hiệu MTX điều trị VKVN 126 4.3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 126 4.3.2 Hiệu điều trị MTX 126 4.3.3 Mối tương quan đáp ứng điều trị theo thang điểm DAS28 với số yếu nguy như: tuổi, giới, lâm sàng số kháng nguyên HLA 131 4.3.4 Tính an tồn khả dung nạp MTX điều trị VKVN 132 KẾT LUẬN 137 KIẾN NGHỊ 139 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VIẾT TẮT TIẾNG ANH Acne Autoimmune TIẾNG VIỆT Mụn trứng cá Tự miễn Autoinflammatory Viêm tự miễn Coepitope theory Giả thuyết vị trí biểu Dendritic Tế bào tua Hyperostosis Immune Response Gen theory Tăng sản xương Giả thuyết gen đáp ứng miễn dịch Giả thuyết liên kết không đồng đẳng Giả thuyết mô Viêm tủy xương Viêm Quanh Móng Bút chì cắm tách Mụn mủ Giả thuyết thụ thể Dấu chấm đỏ Dát màu cá hồi Xuất huyết mảng Viêm màng hoạt dịch Hội Da liễu Hoa Kỳ Linkage Diseuilibrium theory AAD ACR BC BCĐNTT BN CASPAR Mimicry theory Osteomyelitis Paronychia Pencil in cup Pustulosis Receptor theory Red spots Salmon patches Splinterhemorrhage Synovitis American Academy of Dermatology The American College of Rheumatology Classification Criteria For Psoriatic Arthritis CLCS CS CTM DAS28 Disease Activity Score 28 DHFR Dihydrofolate reductase Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ Bạch cầu Bạch cầu đa nhân trung tính Bệnh nhân Tiêu chuẩn phân loại viêm khớp vảy nến Chất lượng sống Cộng Công thức máu Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh DIP DMARDs dNTP ĐT ESR Distal Interphalangeal Disease Modifying Antirheumatic Drugs deoxynucleotide triphotphat Khớp liên đốt xa Các thuốc chống thấp làm biến đổi bệnh Điều trị Tốc độ lắng hồng cầu FDA Erythrocyte Sedimentation Rate European League Against Rheumatism Food and Drug Administration FDRs First-Degree Relatives Liên đoàn Chống Thấp khớp châu Âu Cơ quan Quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ Phả hệ đời thứ GFR Glomerular Filtration Rate Độ lọc cầu thận GRAPPA Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis Human Leucocyte Antigen Immunoglobulin A Interleukin Killer-cell Immunoglobulinlike Receptor Nhóm nhà nghiên cứu đánh giá vảy nến viêm khớp vảy nến Kháng nguyên bạch cầu người EURLA HLA IgA IL KIR KNPHTC MEFV MHC Mediterranean fever PsA Natural Killer Cell Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Psoriasis Area And Severity Index Polymerase Chain Reaction Primer Psoriasis Arthritis Kháng nguyên phù hợp tổ chức Hình ảnh cộng hưởng từ Methotrexat Nghiên cứu sinh Tế bào chết theo chu trình Thuốc kháng viêm khơng Steroid Chỉ số diện tích độ nặng bệnh vảy nến Phản ứng chuỗi Polymerase Đoạn mồi Viêm khớp vảy nến QoL RF RR SGOT Quality of Life Rheumatoid Factor Relative Risk Serum Glutamic Oxaloacetic Chất lượng sống Yếu tố thấp Nguy tương đối Glutamic Oxaloacetic MRI MTX NCS NK-cell NSAIDs PASI PCR Major Histocompatibility Complex Magnetic Resonance Imaging Methotrexate Thụ thể giống immunoglobulin tế bào tiêu diệt Kháng nguyên phù hợp tổ chức Bệnh Sốt người Địa Trung Hải vii SGPT SSP T-cell TC TNF TP UVA Transaminase Serum Glutamic Pyruvic Transaminase Sequence Specific Primer Transaminase huyết Glutamic Pyruvic Transaminase huyết Ultra Violet A Tế bào T Tiểu cầu Yếu tố hoại tử u Thành phố Tia cực tím A UVB Ultra Violet B Tia cực tím B VAS VCSDK VK VKDT VKVN VN VNM VS XN Visual Analog Scale Thang tương đồng trực quan Viêm cột sống dính khớp Viêm khớp Viêm khớp dạng thấp Viêm khớp vảy nến Vảy nến Vảy nến mảng Tốc độ lắng máu Xét nghiệm Tumor necrosis factor Vitesse De Sédimentation 18 41 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Tần suất khớp bị tổn thương Bảng 1.2 Xác định độ nặng VKVN 11 Bảng 1.3 Chỉ số đánh giá Hội Thấp Khớp Hoa Kỳ 12 Bảng 1.4 Chống định MTX 40 Bảng 2.1 Thang điểm đánh giá mức độ nặng bệnh theo EURLA……… 53 Bảng 3.1 Phân bố theo giới 67 Bảng 3.2 Phân bố theo nghề nghiệp 67 Bảng 3.3 Phân bố theo địa dư 68 Bảng 3.4 Phân bố trị số trung bình tuổi tại, tuổi khởi phát (da khớp) thời gian viêm khớp (n = 42) 69 Bảng 3.5 Phân bố thói quen hút thuốc, uống rượu (n = 42) 70 Bảng 3.6 Trị số trung bình số lượng khớp sưng, số lượng khớp đau, mức độ đau theo thang điểm nhận biết đau bệnh nhân (n = 42) 70 Bảng 3.7 Phân bố dấu hiệu khởi phát VKVN (n = 42) 71 Bảng 3.8 Phân bố vị trí khớp bị viêm (n = 42) 72 Bảng 3.9 Phân bố vảy nến da kèm VKVN (n = 42) 73 Bảng 3.10 Phân bố tổn thương khớp theo vị trí hình ảnh X quang 74 Bảng 3.11 Phân bố trị số trung bình tốc độ máu lắng VKVN (n = 42) 74 Bảng 3.12 Phân bố trị số trung bình số đánh giá mức độ hoạt động bệnh DAS28 (n = 42) 74 Bảng 3.13 Phân bố theo tỷ lệ mức độ nặng VKVN theo EURLA (n=42) 75 Bảng 3.14 Mối tương quan viêm đa khớp với giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát (n = 42) 75 Bảng 3.15 Mối tương quan viêm đa khớp với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian viêm khớp (n = 42) 76 Bảng 3.16 Mối tương quan biến dạng khớp với giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát (n = 42) 76 Bảng 3.17 Mối tương quan biến dạng khớp với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian viêm khớp (n = 42) 77 Bảng 3.18 Mối tương quan DAS28 với yếu tố: giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát (n = 42) 77 Bảng 3.19 Mối tương quan DAS28 với yếu tố: tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian mắc bệnh (n = 42) 78 Bảng 3.20 Đặc điểm giới, tuổi nhóm VKVN, VNM nhóm người khỏe 78 Bảng 3.21 Tỷ lệ dương tính HLA-B27 nhóm 79 Bảng 3.22 Tỷ lệ dương tính HLA-Cw06 nhóm 79 Bảng 3.23 Tỷ lệ dương tính HLA-DR7 nhóm 80 Bảng 3.24 Phân bố phối hợp HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 80 Bảng 3.25 Tương quan HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới (n = 40) 81 Bảng 3.26 Mối tương quan HLA-B27 với lâm sàng (n = 40) 82 Bảng 3.27 Mối tương quan HLA-Cw06 với lâm sàng (n = 40) 83 Bảng 3.28 Mối tương quan HLA-DR7 với lâm sàng (n = 40) 84 Bảng 3.29 Mối tương quan HLA-B27 với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian mắc bệnh DAS28 (n = 40) 85 Bảng 3.30 Mối tương quan HLA-Cw06 với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian mắc bệnh DAS28 (n = 40) 86 Bảng 3.31 Mối tương quan HLA-DR7 với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian mắc bệnh DAS28 (n = 40) 86 Bảng 3.32 Mối tương quan HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 VKVN với nhóm người khỏe (n = 40) 87 Bảng 3.33 Mối tương quan HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 VKVN với VNM (n = 40) 88 Bảng 3.34 Mối tương quan HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 VNM với nhóm người khỏe 88 Bảng 3.35 Phân bố tuổi tại, tuổi khởi phát (da, khớp) thời gian viêm khớp (n = 37) 89 Bảng 3.36 Phân bố mức độ hoạt động bệnh theo EURLA (n = 37) 90 Bảng 3.37 Đáp ứng tổn thương da VN dựa theo số PASI (n = 37) 90 Bảng 3.38 Cải thiện mức độ nhận biết đau bệnh nhân VAS100 (n = 37) 91 Bảng 3.39 Thay đổi tốc độ máu lắng đầu điều trị VKVN MTX (n = 37) 91 Bảng 3.40 Cải thiện số mức độ hoạt động bệnh DAS28 (n = 37) 91 Bảng 3.41 Đáp ứng điều trị theo EURLA dựa DAS28 (n = 37) 92 Bảng 3.42 Mối tương quan đáp ứng điều trị theo DAS28 với số yếu tố nguy tuổi, giới, lâm sàng số kháng nguyên HLA (n = 37) 93 Bảng 3.43 Tần suất tác dụng không mong muốn lâm sàng MTX (n = 37) 94 Bảng 3.44 Thay đổi trị số giá trị trung bình số xét nghiệm trước điều trị 12 tuần sau điều trị VKVN MTX (n = 37) 95 Bảng 3.45 Các trường hợp bất thường giá trị số xét nghiệm huyết học suốt trình điều trị (n = 37) 95 Bảng 4.1 So sánh tỷ lệ đặc điểm viêm khớp VNK với số nghiên cứu khác 103 DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ Sơ đồ 2.1 Qui trình kỹ thuật phát mẫu dương tính với HLA-B27, HLA-Cw06 HLA-DR7 53 Sơ đồ 2.2 Qui trình kỹ thuật kiểm tra serotype HLA-B HLA-C kỹ thuật giải trình tự 54 Sơ đồ nghiên cứu 66 Đồ thị 3.1 Tần suất theo nhóm tuổi (n = 42) 68 Đồ thị 3.2 Tỷ lệ VKVN có tiền sử gia đình bị vảy nến (n = 42) 69 Đồ thị 3.3 Tỷ lệ tổn thương móng VKVN (n = 42) 71 Đ thị 3.4 Tỷ lệ biến dạng khớp VKVN (n = 42) 72 Đồ thị 3.5 Tỷ lệ tổn thương khớp hình ảnh X quang (n = 42) 73 Đồ thị 3.6 Tỷ lệ dương tính HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 VKVN (n = 40) 81 Đồ thị 3.7 Tỷ lệ giới tính VKVN (n = 37) 89 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 VKVN viêm ngón chân thứ 4, viêm chỗ bám gân gót Achilles bên phải, viêm ngón tay giữa, X quang bàn tay Hình 1.2 VKVN biểu khớp liên đốt xa ngón thứ 5, ly móng Hình 1.3 Viêm khớp biến dạng - X quang ngón tay Hình 1.4 Hình ảnh hủy xương, khe khớp hẹp, tạo xương Hình 1.5 Sinh bệnh học tổn thương khớp 15 Hình 1.6 Các locus gen nhạy cảm với VN nhiễm sắc thể số 16 Hình 1.7 Cấu trúc protein hai lớp MHC 17 Hình 1.8 Quá trình đáp ứng miễn dịch vai trò HLA-II 18 Hình 1.9 Vai trò sinh bệnh học HLA-Cw06 bệnh vảy nến 19 Hình 1.10 Các bước khuếch đại DNA đích 22 Hình 1.11 Các giai đoạn hình thành VN VKVN 24 Hình 1.12 Sinh bệnh học VKVN 26 Hình 1.13 Vai trò HLA-B27 VKVN 30 Hình 1.14 Tóm tắt hướng điều trị VKVN theo ARC 33 Hình 1.15 Sơ đồ quản lý VKVN theo khuyến cáo EULAR 2015 37 Hình 2.1 Máy PCR Bio-rad, Máy Simpli Amp Thermo Cycler 50 Hình 2.2 Giải trình tự ADN máy 3130xl Genetic Analyser 50 Hình 2.3 Thang tự đánh giá đau bệnh nhân (VAS 100 mm) 52 Hình 2.4 Phát HLA-B27, HLA-Cw06 HLA-DR7 kỹ thuật Sequence Specific Primer-Polymerase Chain Reaction (SSP-PCR) 57 Hình 2.5 Xác định serotype kỹ thuật giải trình tự 59 Hình 2.6 Kết blast search (NCBI) ... chưa tổng kết cơng bố Chính lý trên, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu số kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) hiệu điều trị viêm khớp v y nến methotrexat Bệnh viện Da liễu Thành phố. ..2 ĐẶT VẤN ĐỀ V y nến khớp gọi viêm khớp v y nến (VKVN) thể lâm sàng nặng bệnh v y nến, chiếm tỷ lệ từ – 42% bệnh v y nến t y nghiên cứu, từ 0,1 – 0,25% dân số chung [1], [2], [3] Bệnh xuất lứa... xương 1.2.2 Kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) Kháng nguyên bạch cầu người gọi tên khác kháng nguyên phù hợp tổ chức (MHC: Major Histocompatibility Complex) 1.2.2.1 Đại cƣơng HLA Phức hợp HLA bao