1 PHẦN A: GIỚI THIỆU LUẬN ÁN ĐẶT VẤN ĐỀ Trên giới, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ nam hàng thứ nữ Tại Việt Nam, bệnh đứng hàng thứ nam hàng thứ nữ có xu hướng tăng lên năm gần Khoảng 20-40% ung thư đại tràng di thời điểm chẩn đoán với kết điều trị khiêm tốn (tỷ lệ sống sau năm 11%) Các thuốc điều trị đích có chi phí điều trị cao Do vậy, Việt Nam nay, 5-FluoroUracil, Oxaliplatin Irinotecan loại thuốc “xương sống” điều trị UTĐT di Theo kết phân tích gộp thời gian sống thêm bệnh nhân UTĐT di liên quan cách có ý nghĩa thống kê với sử dụng loại thuốc tổng thời gian điều trị người bệnh Nếu phối hợp hai thuốc phác đồ (FOLFOX/XELOX, FOLFIRI/XELIRI) 100% số bệnh nhân điều trị với loại thuốc bỏ dở điều trị Vì vậy, nghiên cứu phối hợp ba thuốc từ bước (phác đồ FOLFOXIRI) tiến hành có kết khả quan Năm 2010, phác đồ đưa vào khuyến cáo điều trị tổ chức NCCN Tại Việt Nam, FOLFOXIRI áp dụng từ 2013 Tuy nhiên, nay, chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu độc tính phác đồ Chính vậy, chúng tơi tiến hành đề tài “Nghiên cứu kết điều trị ung thư đại tràng di hóa chất phác đồ FOLFOXIRI” với hai mục tiêu sau: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư đại tràng di khơng khả phẫu thuật triệt Đánh giá kết độc tính phác đồ FOLFOXIRI điều trị ung thư đại tràng di TÍNH CẤP THIẾT, Ý NGHĨA THỰC TIỄN CỦA ĐỀ TÀI Ung thư đại tràng di từ đầu chiếm tỷ lệ không nhỏ có xu hướng gia tăng, kết điều trị nhóm bệnh nhân khiêm tốn Các thuốc điều trị sinh học có giá thành cao với đại phận bệnh nhân Việt Nam Việc nghiên cứu, áp dụng phác đồ vừa có hiệu tốt, vừa có mức độ độc tính mức chấp nhận cần thiết Việt Nam 2 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Luận án nêu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đột biến gen KRAS, NRAS nhóm bệnh nhân ung thư đại tràng di từ đầu mà khơng định phẫu thuật triệt Luận án nêu tỷ lệ đáp ứng, tỷ lệ kiểm soát bệnh, yếu tố tiên lượng đáp ứng với phác đồ FOLFOXIRI, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển, yếu tố tiên lượng sống thêm thời gian sống thêm tồn nhóm bệnh nhân nghiên cứu điều trị phác đồ FOLFOXIRI Luận án nêu lên tác dụng không mong muốn phác đồ CẤU TRÚC CỦA LUẬN ÁN Luận án có 152 trang, bao gồm: Đặt vấn đề (2 trang) Tổng quan tài liệu (34 trang) Đối tượng phương pháp nghiên cứu (18 trang) Kết nghiên cứu (44 trang) Bàn luận (51 trang), Kết luận (2 trang), Kiến nghị (1 trang) Luận án có 38 bảng, 28 biểu đồ, sơ đồ, 10 hình, phụ lục 148 tài liệu tham khảo (tiếng Anh, tiếng Việt) Phần B: NỘI DUNG LUẬN ÁN CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.2 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ ĐẠI TRÀNG DI CĂN 1.2.1 Chẩn đoán xác định Triệu chứng năng: gặp Ỉa máu Rối loạn lưu thơng ruột Đau bụng Hội chứng bán tắc ruột kiểu Koenig Hội chứng tắc ruột hay gặp ung thư đại tràng trái Hội chứng lỵ (hay gặp ung thư đại tràng Sigma) Tiền sử gia đình: Ít người thân gia đình thuộc hệ trước bị ung thư đại trực tràng người mắc bệnh trước 45 tuổi Triệu chứng thực thể: gặp Khối u thành bụng, vùng chậu Gan to di gan, sờ thấy gan bờ sườn kèm vàng da Bụng lổn nhổn di phúc mạc kèm theo có dịch cổ trướng Hạch thượng đòn trái Thăm trực tràng: Có thể sờ thấy u đại tràng sigma (thõng xuống) kiểm tra u trực tràng phối hợp Triệu chứng toàn thân: Thay đổi thể trạng, sụt cân, thiếu máu Cận lâm sàng - Nội soi kết hợp sinh thiết tổn thương - Các xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh: + Siêu âm ổ bụng: phát tổn thương di gan, buồng trứng + Chụp X-quang bụng không chuẩn bị: định cấp cứu + Chụp XQ lồng ngực: phát tổn thương di phổi + Chụp cắt lớp vi tính: nhạy siêu âm, đánh giá mức xâm lấn u vào tổ chức xung quanh hạch, di tạng ổ bụng + Chụp PET/CT: Có độ nhạy cao so với phương pháp chẩn đốn hình ảnh khác Tuy nhiên giá thành cao Các xét nghiệm sinh học: + Xét nghiệm CEA:Có vai trò quan trọng tiên lượng, theo dõi tái phát di đáp ứng trình điều trị Các xét nghiệm sinh học phân tử + Xét nghiệm đột biến gen RAS: Khoảng 30% - 50% số bệnh nhân có đột biến gen KRAS, 6% đột biến NRAS Đột biến KRAS, NRAS yếu tố tiên đoán kháng thuốc với Cetuximab Panitumumab Xét nghiệm đột biến số gen khác: BRAF, MMR, DDC, , nghiên cứu 1.4 KỸ THUẬT XÉT NGHIỆM ĐỘT BIẾN GEN KRAS, NRAS 1.4.1 Kỹ thuật giải trình tự trực tiếp: Được coi tiêu chuẩn có độ nhạy thấp nhiều thời gian thực 1.4.2 Kỹ thuật Scopions amplification refractory mutation system (Scopions ARMS): Có chi phí cao, phát dạng đột biến có chủ định trước theo thiết kế mồi, thời gian thực ngắn bật có độ nhạy cao với mẫu có tỷ lệ tế bào đột biến thấp (tới 1%) 1.5 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRÀNG DI CĂN 1.5.1 Phẫu thuật: Ung thư đại tràng di chia làm nhóm lớn dựa vào khả phẫu thuật : Các bệnh nhân phẫu thuật triệt từ đầu (tỷ lệ sống thêm năm khoảng 20%), bệnh nhân phẫu thuật triệt đáp ứng với điều trị hóa chất, bệnh nhân khơng có khả phẫu thuật triệt (phẫu thuật tạm thời : cắt u triệu chứng hậu môn nhân tạo, nối tăt, thời gian sống năm khoảng 5%) 1.5.2 Điều trị tia xạ: Tia xạ giảm đau: di xương, 1.5.3 Các can thiệp chỗ: Đốt sóng cao tần, tiêm cồn tổn thương di gan, tắc mạch vi cầu phóng xạ, hóa chất động mạch gan 1.5.4 Điều trị hóa chất ung thư đại tràng di 1.5.4.1 Một số hố chất sử dụng điều trị ung thư đại tràng giai đoạn di Fluorouracil (5 FU): Thuộc nhóm thuốc chống chuyển hố, có thời gian bán huỷ 10 phút, tác động vào phase S chu kỳ tế bào, gắn với enzym Thymidylate Synthase, ngăn cản tổng hợp Thymine cấu tạo nên DNA Tác dụng ngoại ý hạ bạch cầu, ỉa chảy, viêm loét miệng Calcium folinate : Là muối can xi hồ tan acid folinic, có thời gian bán huỷ giờ, với 5FU ức chế kéo dài hoạt động enzym Thymidylate synthase Oxaliplatin: Hình thành liên kết chéo chuỗi DNA dẫn đến đột biến lỗi ghép cặp sai q trình nhân đơi phân tử DNA, gây chết theo chương trình tế bào Tác dụng hiệp đồng với 5FU Thuốc tiết chủ yếu qua nước tiểu.Tác dụng phụ: Độc tính thần kinh, gây thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc Irinotecan: Thuộc nhóm ức chế hoạt động enzyme DNA topoisomerase I, ức chế chia đôi DNA, dẫn đến ức chế q trình phân bào Thuốc ức chế men cholinesterase (gây nên hội chứng cholinergic cấp) Chuyển hóa gan, chất chuyển hóa có hoạt tính SN-38 Tác dụng phụ bật: tiêu chảy 1.5.4.2 Những nghiên cứu kinh điển điều trị hóa chất ung thư đại tràng di Năm 2004, nghiên cứu N9741: giúp FOLFOX4 công nhận FDA phác đồ tiêu chuẩn bước cho ung thư đại tràng di Hoa Kỳ Một phân tích gộp nghiên cứu pha III nhận thời gian sống thêm toàn liên quan cách có ý nghĩa thống kê với phần trăm số bệnh nhân sử dụng thuốc tổng thời gian điều trị họ 1.5.4.3 Một số hướng nghiên cứu gần điều trị hóa chất ung thư đại tràng di * Kết hợp ba thuốc hóa chất (FOLFOXIRI) từ bước Hai nghiên cứu phase II Souglasko Falcone, FOLFOXIRI có tỷ lệ đáp ứng 58,1% 69%, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 11 10,4 tháng, thời gian sống thêm toàn 22,5 26,5 tháng Nghiên cứu pha III Falcone (2007) 244 bệnh nhân Azmy (2012): cho thấy phác đồ FOLFOXIRI chứng tỏ vượt trội so với FOLFIRI tỷ lệ đáp ứng (66% so với 41%, p = 0,0002 60% so với 33%, p= 0.007 ), thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (9,8 so với 6,9 tháng, p = 0,0006 10 tháng so với 7,5 tháng, p=0,0099) thời gian sống thêm toàn (22,6 so với 16,7 tháng, p = 0,032 22,6 tháng so với 16,7 tháng, p= 0,032) * Điều trị đích: - Bevacizumab: Năm 2004, Avastin-FOLFOX chấp nhận điều trị bước cho UTĐT di - Cetuximab Panitumumab: Cả Cetuximab Panitumumab hiệu nhóm bệnh nhân khơng đột biến gen KRAS (ước tính khoảng 30-50% tổng số bệnh nhân ung thư đại trực tràng) * Một số nghiên cứu nước gần ung thư đại tràng di Nghiên cứu Nguyễn Thu Hương (2008) 34 bệnh nhân phác đồ FOLFOX4 Nguyễn Văn Tú (2015) 64 bệnh nhân phác đồ XELOX có tỷ lệ đáp ứng 41,2% 46,9%, tỷ lệ kiểm soát bệnh 76,5% 77% Nguyễn Văn Hiếu cộng (2016) công bố kết nghiên cứu phác đồ Avastin-FOLFOX 34 bệnh nhân có tỷ lệ đáp ứng toàn 57,1% thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển trung bình 6,9 ± 4,8 tháng CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Gồm 39 bệnh nhân UTĐT di xa thời điểm chẩn đốn, khơng phẫu thuật triệt từ đầu, mô bệnh học ung thư biểu mơ tuyến Được điều trị chu kỳ phác đồ FOLFOXIRI bước khoa Ung bướu Chăm sóc giảm nhẹ, Bệnh viện trường Đại Học Y Hà Nội từ tháng 09 năm 2013 đến tháng 04 năm 2017 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng, sử dụng mơ hình so sánh kết trước - sau 6 2.2.2 Cỡ mẫu: Sử dụng cơng thức tính cỡ mẫu ước tính tỷ lệ: n= Z2(1-α/2) p(1-p) d2 Trong đó: Z(1-α/2): Hệ số giới hạn tin cậy Chọn α = 0,05, tra bảng ta có giá trị Z(1-α/2): Là 1,96 P: tỷ lệ sống thêm toàn thời điểm 12 tháng phác đồ FOLFOXIRI nghiên cứu khác, giá trị dao động từ 0,82-0,97 Lấy p trung bình = 0,89 d: độ sai lệch mong muốn, chọn d = 0,1 Thay số vào công thức tính cỡ mẫu tối thiểu 37 bệnh nhân Trong q trình nghiên cứu, chúng tơi thu thập 39 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn 2.2.3 Quy trình nghiên cứu: 2.2.3.1 Thu thập đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng: - Khai thác bệnh nhân, người nhà bệnh nhân để ghi nhận: tuổi, giới, thời gian diễn biến bệnh trước nhập viện, lý vào viện, triệu chứng năng, triệu chứng toàn thân - Khám đánh giá triệu chứng thực thể - Ghi định ghi nhận kết nội soi đại tràng, chụp cắt lớp vi tính ngực, bụng, nồng độ Albumin thời điểm chẩn đoán Các xét nghiệm để chuẩn bị mổ, tình trạng đột biến gen KRAS NRAS - Bệnh nhân phẫu thuật cắt khối u nguyên phát để tránh biến chứng tắc ruột, chảy máu thủng - Những trường hợp vào tình trạng cấp cứu (tắc ruột) khám lâm sàng, chụp cắt lớp vi tính ngực-bụng, làm Albumin xét nghiệm máu trước mổ cấp cứu 2.2.3.2 Điều trị hóa chất phác đồ FOLFOXIRI - Điều trị phác đồ FOLFOXIRI bước với liều lượng cụ thể: Irinotecan: 165 mg/m2, truyền tĩnh mạch Ngày 1, 15 Oxaliplatin: 85 mg/m2, truyền tĩnh mạch Ngày 1, 15 Calcium folinat 200 mg/m2, truyền tĩnh mạch Ngày 1, 15 5FU 3200 mg/m2, truyền tĩnh mạch liên tục 48 Ngày 1, 2, 3, 15, 16, 17 Chu kỳ tuần Mỗi chu kỳ có đợt truyền hóa chất, đợt thứ ngày 1, đợt thứ ngày 15 7 2.2.3.3 Đánh giá độc tính phác đồ theo chu kì sau chu kỳ, chu kỳ điều trị Chỉ số Performance status (PS), độc tính với hệ tạo huyết, độc tính ngồi hệ tạo huyết 2.2.3.4 Đánh giá đáp ứng điều trị sau chu kỳ, sau chu kỳ điều trị: Theo tiêu chuẩn RECIST phiên 1.1 tác giả Eisenhauer cộng năm 2009 Những bệnh nhân có bệnh tiến triển sau chu kỳ sau chu kỳ chuyển sang phác đồ khác 2.2.3.5 Theo dõi bệnh nhân sau điều trị phác đồ FOLFOXIRI - Những bệnh nhân có bệnh ổn định tiếp tục đáp ứng sau chu kỳ chuyển sang giai đoạn điều trị trì thuốc Capecitabin (Xeloda) dạng uống Bệnh nhân tái khám trước đợt điều trị 2.2.3.6 Đánh giá kết điều trị qua thời gian sống thêm bệnh không tiến triển: - Thăm khám trước lần cấp thuốc điều trị trì, bao gồm: Đánh giá tác dụng phụ thuốc tình trạng ổn định bệnh 2.2.3.7 Phân tích thời gian sống thêm - Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trung bình Phân tích thời gian sống thêm theo: + Số lượng tổn thương đích trước điều trị, nồng độ Albumin trước điều trị, vị trí di căn, độ mơ học, nồng độ CEA trước, sau điều trị, phần trăm liều hóa chất sử dụng, mức độ đáp ứng, tồn trạng, tình trạng sút cân, tình trạng tắc ruột thời điểm chẩn đốn, vị trí u ngun phát + Tình trạng đột biến gen KRAS NRAS - Tỷ lệ sống thêm toàn thời điểm 12 tháng, 24 tháng 2.3 XỬ LÝ SỐ LIỆU: Phân tích xử lý số liệu phần mềm SPSS 16.0 2.4 CÁC TIÊU CHUẨN ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU Những bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn lựa chọn giải thích chi tiết nghiên cứu, bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu ký tên vào phiếu tình nguyện tham gia nghiên cứu Tất thơng tin chi tiết tình trạng bệnh tật người bệnh mã hóa bảo mật kỹ Bệnh nhân có quyền rút khỏi nghiên cứu 8 2.5 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU Ung thư ĐT giai đoạn di Tiêu chuẩn lựa chọn BN Loại khỏi NC không đủ tiêu chuẩn lựa chọn Mục tiêu Đủ tiêu chuẩn NC Đối tượng NC Đánh giá trước điều trị dựa vào LS & CLS Mổ cắt u nguyên phát Điều trị hóa chất phác đồ FOLFOXIRI Loại khỏi NC nằm tiêu chuẩn loại trừ Mục tiêu Độc tính huyết học Độc tính ngồi hệ huyết học Chu kỳ Chu kỳ Chu kỳ Chu kỳ Chu kỳ Chu kỳ Đáp ứng Sau chu kỳ Sau chu kỳ Sống thêm bệnh không tiến triển CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG UNG THƯ ĐẠI TRÀNG TRÀNG DI CĂN KHƠNG CỊN KHẢ NĂNG PHẪU THUẬT TRIỆT CĂN Nam 66,7% Nữ 33,3% Dưới 40 20,5% 45-60 66,7% Tuổi Trên 65 13,8% Đau bụng 74,4% Ỉa máu 25,6% Cơ Ỉa lỏng 23,1% Thiếu máu 46,2% PS1 82,1% Toàn thân PS0 7,9% Tắc ruột 43,6% Sờ thấy u bụng 15,4% Thực thể Đại tràng Sigma 41% Đại tràng góc gan 17,9% Vị trí u đại tràng Vị trí khác 41,1% Giai đoạn T T4 89,7% T3 10,3% Di gan 64,1% Di phổi 17,9% Vị trí di Di phúc mạc 25,6% Di hạch sau phúc mạc 30,8% Mô bệnh học UTBM tuyến biệt hóa vừa 66,7% UTBM tuyến chế nhày 33,3% Đột biến KRAS 35,9% Đột biến NRAS Đột biến gen Không đột biến KRAS/NRAS 64,1% Ung thư biểu mơ tuyến chế nhày có tỷ lệ di phúc mạc cao bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến biệt hóa vừa 33,3% số bệnh nhân trước điều trị có nồng độ CEA lớn 20 ng/ml Giới 10 - Khơng tìm thấy mối liên quan tình trạng đột biến gen KRAS vị trí khối u thể mô bệnh học 3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ FOLFOXIRI Biểu đồ 3.1: Phân bố mức độ đáp ứng sau chu kỳ Nhận xét: Chúng ghi nhận 5,1% số bệnh nhân đáp ứng toàn sau chu kỳ đa phần bệnh nhân có đáp ứng phần (76,9%); có 5,1% số bệnh nhân bệnh tiến triển Biểu đồ 3.2: Phân bố mức độ đáp ứng sau chu kỳ Nhận xét: Chúng ghi nhận 5,9% số bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn sau chu kỳ; 73,5% số bệnh nhân có đáp ứng phần; 11,8% bệnh giữ nguyên 8,8% bệnh nhân có bệnh tiến triển sau chu kỳ Bảng 3.2: Các yếu tố tiên lượng đáp ứng sau chu kỳ Yếu tố Đáp ứng Không đáp ứng P 11 Liều dùng ≥90% Liều dùng < 90% UTBM tuyến UTBM chế nhày Có đột biến KRAS Không đột biến KRAS < 0,05 25 10 22 0,011 0,196 Nhận xét: Phần trăm liều dùng hóa chất loại mơ bệnh học yếu tố tiên lượng đáp ứng sau chu kỳ Khơng tìm thấy mối liên quan mức độ đáp ứng sau chu kỳ điều trị với tình trạng đột biến gen KRAS Bảng 3.3: Các yếu tố tiên lượng đáp ứng sau chu kỳ Yếu tố Đáp ứng Không đáp ứng P Liều dùng ≥90% < 0,05 Liều dùng < 90% UTBM tuyến 23 0,024 UTBM chế nhày Có đột biến KRAS 10 0,778 Không đột biến KRAS 17 Nhận xét: Phần trăm liều dùng hóa chất loại mơ bệnh học yếu tố tiên lượng đáp ứng sau chu kỳ Khơng tìm thấy mối liên quan mức độ đáp ứng sau chu kỳ điều trị với tình trạng đột biến gen KRAS Biểu đồ 3.4: Sống thêm bệnh không tiến triển Nhận xét:Thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển bệnh trung bình 13,37 ± tháng 12 Bảng 3.4: Các yếu tố tiên lượng thời gian sống thêm bệnh không tiến triển Yếu tố Liều dùng ≥90% Liều dùng < 90% UTBM tuyến UTBM chế nhày Albumin > 30 Albumin