Đang tải... (xem toàn văn)
Đề tài nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ chứa Atorvastatin nhằm tăng sinh khả dụng của hoạt chất nói riêng và nhóm hoạt chất khó tan nói chung.Đề tài mở ra hướng đi mới để giải quyết được vấn đề độ tan và sinh khả dụng của 1 nhóm thuốc lớn trị Rối loạn lipid Đái tháo đường Tăng huyết áp
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TÊ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HÀ THANH TU NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHÊ HỆ VI TỰ NHŨ CHỨA ATORVASTATIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – 2015 LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp “Nghiên cứu hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin” thực từ tháng 04/2015 đến tháng 07/2015 Bộ môn Công nghiệp dược, Khoa Dược – Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh, sự hướng dẫn thầy PGS TS Nguyễn Thiện Hải Em xin gửi lòng biết ơn sâu sắc đến thầy PGS TS Nguyễn Thiện Hải quan tâm, tận tình truyền đạt kiến thức cũng kinh nghiệm q báu giúp em thực hồn thành khóa luận Em xin cảm ơn quý thầy cô Bộ môn Công nghiệp dược tạo điều kiện giúp em hồn thành khóa luận mơn Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy PGS TS Lê Hậu cùng thầy cô Hội đồng dành thời gian quý báu để nhận xét, đánh giá góp ý giúp cho khóa luận hồn thiện Em chân thành cảm ơn quý thầy cô Khoa Dược – Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh tận tình giảng dạy, hướng dẫn truyền đạt cho em kiến thức vô cùng quý báu suốt thời gian học tập trường Con xin cảm ơn gia đình dành cho sự quan tâm, động viên chỗ dựa vững cho học tập cũng việc thực khóa luận Cảm ơn bạn lớp Dược 2010 bạn thực khóa luận mơn Cơng nghiệp dược động viên, góp ý, chia sẻ buồn vui giúp đỡ tơi q trình thực khóa luận cũng học tập, rèn luyện trường TP Hồ Chí Minh, ngày 31 thang năm 2015 Hà Thanh Tú TỪ VIÊT TẮT Clt: nồng độ lý thuyết CT: cơng thức Ctb: nồng độ trung bình GPHC: Giải phóng hoạt chất HDL: High density lipoprotein HLB: Hydrophilic lipophilic balance HLLT: Hàm lượng lý thuyết HPLC: High pressure liquid chromatography IPM: Isopropyl myristate LDL: Low density lipoprotein PEG 400: Polyethylen glycol 400 PG: Propylen glycol SEDDS: Self emulsifying drug delivery system SMEDDS: Self micro - emulsifying drug delivery system SNEDDS: Self nano - emulsifying drug delivery system S-SMEDDS: Solid - self micro emulsifying drug delivery system UV: Ultraviolet UV – Vis: Ultraviolet – Visible DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH MỤC LỤC CHƯƠNG ĐẶT VẤN ĐỀ Atorvastatin thuộc nhóm statin chứng minh có hiệu quả lâm sàng điều trị rối loạn lipid huyết Tuy nhiên atorvastatin thuộc nhóm bảng phân loại BCS [13] nên khó tan nước, ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc Vấn đề cải thiện độ tan chất nhóm nhà khoa học giới nghiên cứu nhằm cải thiện SKD Có nhiều phương pháp cải thiện độ tan tạo hệ phân tán rắn, tạo phức bao với cyclodextrin dẫn chất, tạo hệ tự nhũ Trong hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương cho thấy số ưu điểm nên ứng dụng nhiều nghiên cứu gần [28] Xuất phát từ thực tế đó, đề tài “Nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin” thực nhằm tạo chế phẩm chứa hệ tự nhũ atorvastatin có độ hòa tan cao góp phần cải thiện SKD nâng cao chất lượng sản phẩm Để giải mục tiêu đề ra, nội dung cụ thể sau thực hiện: - Khảo sát độ tan atorvastatin số tá dược có khả điều chế hệ vi tự nhũ - Xây dựng công thức, phương pháp bào chế khảo sát đánh giá tính chất hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin - Xây dựng thẩm định quy trình định lượng atorvastatin hệ vi tự nhũ tương bằng phương pháp UV - Hóa rắn hệ vi tự nhũ bước đầu xây dựng công thức – phương pháp bào chế viên nén chứa SMEDDS atorvastatin có độ hòa tan cao chế phẩm đối chiếu CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 TỔNG QUAN VỀ ATORVASTATIN 2.1.1 TÍnh chất lý hóa Công thức phân tử: C33H35FN2O5 Công thức cấu tạo: Hình 2.1 Công thức cấu tạo của atorvastatin Tên khoa học: (3R,5R)-7-[2-(4-Fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Phân tử lượng: 558,65 Tính chất lý hóa: Atorvastatin calcium chất bột trắng, không tan bền pH thấp 4, tan nước (0,000495 mg/ml), đệm pH 7,4, acetonitril tan methanol [2],[35] 2.1.2 Dược lực – dược động Atorvastatin thuộc nhóm ức chế HMG-CoA reductase (hay “statin”) Atorvastatin làm giảm nồng độ cholesterol “xấu” (LDL) triglycerid, làm tăng nồng độ cholesterol “tôt” (HDL) Atorvastatin sử dụng để điều trị bệnh cao cholesterol, giảm nguy đột quỵ, đau tim, biến chứng tim mạch tiểu đường, bệnh tim – mạch vành hay yếu tố nguy khác [1] Atorvastatin có khả thấm cao ống tiêu hóa, hấp thu nhanh chóng dùng bằng đường uống (nồng độ đỉnh đạt sau – giờ) Tuy nhiên, tính sinh khả dụng chuột chỉ đạt 12% với liều 40 mg chuyển hóa lần đầu gan ruột [35], người 14 % (Lipitor®) hoạt chất oxy hóa có hoạt tính atorvastatin ortho- 2-hydroxy atorvastatin para- 4-hydroxy atorvastatin [41] 2.1.3 Phương pháp định tính Quang phổ hấp thu hồng ngoại [2] 2.1.4 Phương pháp định lượng Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao với đầu dò UV 244 nm [37], Phương pháp UV – vis bước sóng 245 nm [35] 2.1.5 Các nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của atorvastatin Các nghiên cứu nước: - Nghiên cứu bào chế đánh giá độ hòa tan viên nén atorvastatin 10 mg Võ Lê Ngọc Châu Nguyễn Thiện Hải năm 2011 [4], - Nghiên cứu tối ưu hóa cơng thức bào chế viên nén atorvastatin 10 mg Hồng Ngọc Hùng, Ngũn Đăng Hòa Ngũn Thị Bình năm 2007 [5] Các nghiên cứu ngồi nước: - Nghiên cứu Nanda Kisshore cộng sự hệ vi tự nhũ rắn chứa atorvastatin năm 2015 [31], - Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan SKD atorvastatin bằng hệ phân tán rắn sử dụng neem gum Madhuri S Rodde cộng sự năm 2014 [26], - Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan atorvastatin bằng cách tạo phức với resin V V Kulthe P D Chaudhari năm 2013 [38], - Nghiên cứu dùng vi sóng để tăng độ hòa tan atorvastatin cùng PEG 6000 Maurya D cộng sự năm 2010 [29], - Nghiên cứu Hairong Shen MinkhangZhong hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin năm 2006 [15] 10 2.2 TỔNG QUAN VỀ HỆ VI TỰ NHŨ 2.2.1 Khái niệm hệ tự nhũ Hệ tự nhũ hỗn hợp đồng nhất, ổn định, đẳng hướng pha dầu, chất diện hoạt, đồng diện hoạt, có thêm chất đồng hòa tan, có khả nhũ hóa dễ dàng tạo thành nhũ tương dầu nước mịn tiếp xúc với dịch tiêu hóa tác động khuấy trộn nhẹ nhàng Khả tạo thành nhũ tương dễ dàng giúp cho sự GPHC đường tiêu hóa thuận lợi, thuốc diện dạng hòa tan giọt nhũ tương kích thước nhỏ cung cấp bề mặt rộng cho sự hấp thu thuốc Kích thước giọt nhũ tương nhỏ độ bền nhiệt động học cũng khả cải thiện SKD tăng Dựa kích thước tiểu phần nhũ tương hình thành, chia thành loại hệ tự nhũ bản: - Hệ tự nhũ tạo nhũ tương (SEDDS): với kích thước giọt từ 200 nm – µm - Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương (hệ vi tự nhũ, SMEDDS): với kích thước giọt 200 nm - Hệ tự nhũ tạo siêu vi nhũ tương (SNEDDS): kích thước giọt 100 nm [16] 2.2.2 Khái niệm vi nhũ tương hệ vi tự nhũ Vi nhũ tương tìm giáo sư T P Hoar J H Shulman Đại học Cambridge vào năm 1943 Vi nhũ tương có tên gọi khác “nhũ tương suốt”, “dung dịch mi-xen” Kích thước pha phân tán vi nhũ tương (10 – 200 nm) nhỏ nhiều so với nhũ tương (1 – 20 μm), nhỏ bước sóng ánh sáng khả kiến nên vi nhũ tương gần suốt cấu trúc chúng quan sát bằng kính hiển vi quang học [33] Hệ vi tự nhũ hỗn hợp có thành phần gồm pha dầu, chất đồng hòa tan, chất diện hoạt chất đồng diện hoạt; hệ vi tự nhũ suốt, có khả nhũ hóa cách tự nhiên tạo thành hệ vi nhũ tương dầu nước hòa vào pha nước [22],[33] 51 4.6.2 Phương pháp bào chế, khảo sát độ lặp lại đánh giá sơ viên nén SMEDDS chứa atorvastatin Tiến hành bào chế 30 g bột hồn tất theo cơng thức sơ đồ sau: Bảng 4.23 Thành phần công thức bột hoàn tất Thành phần S-SMEDDS Avicel PH102 Crosscarmellose Dicalci phosphat PVP K30 Aerosil Magie stearat Tổng Hàm lượng 38,8% 24,2% 20% 10% 5% 1% 1% 100% Khối lượng 11,64 g 7,26 g 6g 3g 1,5 g 0,3 g 0,3 g 30 g Hình 4.22 Sơ đồ bào chế hỗn hợp bột hoàn tất 52 Hình 4.23 Bột hoàn tất Đánh giá sơ bộ bột hoàn tất: tỷ trọng trước gõ 0,634 g/cm 3, tỷ trọng sau gõ 0,713 g/cm3, chỉ số Hausner 1,12; Carr’s index 11,1% Nhận xét: bột hồn tất có tính trơn chảy tốt, đủ điều kiện để tiến hành dập thẳng Tiến hành dập viên bằng máy dập viên tâm sai, dùng cối chày 10 mm Hình 4.24 Viên nén tạo thành 53 Kết đánh giá sơ bộ tính chất viên: - Độ cứng (n = 10): 50 N ± 10; - Độ rã (n = 6): phút nước cất phút pH 1,2; - Độ mài mòn (n = 20): 2,5% Nhận xét: cơng thức viên nén có tính lặp lại Tuy nhiên, độ mài mòn chưa đạt, điều cải thiện nghiên cứu cải tiến sau Có thể nhận thấy viên rã tốt pH thấp, điều thành phần dicalci phosphat có cơng thức Kết đo kích thước vi nhũ tương hóa từ viên thử nghiệm Đo kích thước gọt vi nhũ tương hóa từ viên thử nghiệm kết quả thể Hình 4.25 Hình 4.25 Dải phân bố kích thước giọt của vi nhũ tương hóa từ viên thử nghiệm Nhận xét: kích thước giọt vi nhũ tương hóa từ viên thử nghiệm phân bố trung bình 162,5 nm, nhiên mẫu có tính đồng kém, thông số PDI 0,32 kết quả đo đánh giá chưa tốt (“Refer to quality report”), trình xử lý tạo vi nhũ tương hóa chưa loại hết tiểu phân rắn từ Syloid FP 244 hay 54 tá dược khác cơng thức viên nén Như giá trị đo kích thước giọt mang tính chất tham khảo 55 So sánh sơ bợ viên đới chiếu (Lipitor®) và viên thử nghiệm Bảng 4.24 Kết quả so sánh sơ viên đối chiếu viên thử nghiệm Tính chất Khối lượng trung bình (N = 10) Độ cứng trung bình (N = 3) Độ rã nước cất (N = 3) Độ rã pH 1,2 (N = 3) Độ mài mòn (N = 10) Viên đối chiếu 100 mg 60 N phút phút 0,2% Viên thử nghiệm 500 mg 50 N phút phút 2,5% 4.6.3 So sánh khả GPHC của S-SMEDDS, viên thử nghiệm viên đối chiếu Hình 4.26 Nang chứa S-SMEDDS, viên thử nghiệm viên đối chiếu (viên nhỏ) Khả giải phóng hoạt chất S-SMEDDS, viên thử nghiệm so với viên đối chiếu môi trường pH khác thể bảng đồ thị sau: 56 Bảng 4.25 Kết quả khảo sát độ GPHC của chế phẩm (n = 3) Độ GPHC (%) Thời gian (phút ) pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 0 0 0,0 0,0 0,0 0,0 76,6 80,2 82,2 41,4 45,6 51,3 18,0 22,5 36,2 10 89,9 94,4 96,8 47,3 59,3 86 25,5 34,6 69,5 15 92,3 98,3 98,7 50,2 64,3 91,2 30,2 40,0 81,1 30 95,2 99 99,5 54,7 72,8 95,1 37,6 53,4 84 45 97,5 99,5 99,8 56,9 75,5 97,3 39,4 60,3 85,6 60 99,0 99,9 99,9 59,1 76,7 99,1 44,1 66,7 86,7 S-SMEDDS Viên thử nghiệm Viên đối chiếu Hình 4.27 So sánh độ GPHC của chế phẩm ở pH 1,2 57 Hình 4.28 So sánh độ GPHC của chế phẩm ở pH 4,5 Hình 4.29 So sánh độ GPHC của chế phẩm ở pH 6,8 Nhận xét: - Kết quả khảo sát độ GPHC cho thấy có sự khác biệt khả GPHC chế phẩm theo thời gian Nhìn chung độ GPHC tăng pH môi trường tăng, thể cả tốc độ mức độ phóng thích độ tan hoạt chất tăng dần theo pH 58 - S-SMEDDS có tốc độ mức độ GPHC cao nhất Trên thực tế S-SMEDDS phóng thích hoạt chất nang chứa vừa rã (nang rã sau – phút) Tốc độ mức độ GPHC phụ thuộc vào pH - So sánh viên thử nghiệm S-SMEDDS: độ GPHC giảm Điều dạng viên nén thường có độ GPHC thấp dạng bột - Viên thử nghiệm viên đối chiếu có tốc độ mức độ GPHC phụ thuộc nhiều vào pH: độ GPHC tăng mạnh tăng pH, độ GPHC của viên thử nghiệm lớn viên đối chiếu - Ở thời điểm phút, viên thử nghiệm có độ GPHC khơng thay đổi nhiều tăng pH Điều độ rã viên giảm mức độ GPHC lại tăng Ở viên đối chiếu khơng có tượng Từ thời điểm 10 phút trở đi, tốc độ GPHC viên thử nghiệm viên đối chiếu tăng mạnh tăng pH (lúc viên rã hết) độ GPHC vủa viên thử nghiệm vẫn lớn viên đối chiếu - pH thấp, sự khác biệt độ GPHC chế phẩm đáng kể, từ thời điểm 10 phút đến 30 phút ở pH 1,2, khác biệt rất lớn Cả ba chế phẩm khơng phải dạng bào chế phóng thích hoạt chất ruột atorvastatin lại hấp thu chủ yếu dày, sự khác biệt tốc độ mức độ GPHC pH 1,2 ảnh hưởng nhiều đến SKD thuốc Kết luận: S-SMEDDS viên nén SMEDDS chứa atorvastatin cho thấy tiềm lớn việc cải thiện SKD atorvastatin bằng đường uống 59 CHƯƠNG KÊT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 5.1 KÊT LUẬN Sau trình nghiên cứu, đề tài “Khảo sát số tá dược dùng điều chế hệ tự nhũ chứa atorvastatin” hoàn thành nội dung mục tiêu đề ra: - Khảo sát độ tan atorvastatin số tá dược có khả điều chế hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa atorvastatin - Xây dựng công thức phương pháp bào chế hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin bền, ổn định, có khả hòa tan cao - Khảo sát, đánh giá hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa atorvastatin: tiến hành kiểm nghiệm độ bền nhiệt động học, đo phân bố kích thước cỡ hạt - Quy trình định lượng atorvastatin SMEDDS xây dựng thẩm định - Hóa rắn SMEDDS bước đầu xây dựng công thức viên nén SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin có độ GPHC cao viên đối chiếu 5.2 ĐỀ NGHỊ Do thời gian thực đề tài có hạn, gặp khó khăn trang thiết bị nên đề nghị đề tài cần tiếp tục thực bước sau: - Xây dựng quy trình định lượng hoạt chất bằng HPLC để ứng dụng vào kiểm nghiệm thực tế theo quy định - Nghiên cứu cải tiến cơng thức viên nén để đạt độ mài mòn - Nâng cỡ lơ, đánh giá tính lặp lại độ ổn định cơng thức cũng quy trình - Xây dựng quy trình đánh giá SKD chế phẩm - Nghiên cứu độ ổn định dạng SMEDDS viên nén SMEDDS chứa atorvastatin TÀI LIỆU THAM KHẢO TIÊNG VIỆT Bộ Y tế (2006), Dược thư Quốc gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội, CD – ROM Bộ Y tế (2009), Hóa dược 2, NXB Giáo Dục Việt Nam, Hà Nội, tr 78 – 79 Bộ Y tế (2012), Kiểm nghiệm thuốc, NXB Giáo Dục Việt Nam, Hà Nội, tr.134 – 154 Võ Lê Ngọc Châu, Nguyễn Thiện Hải (2011), “Nghiên cứu bào chế đánh giá độ hòa tan viên nén atorvastatin 10 mg”, Y Học TP Hồ Chí Minh, 15 (1), tr 329 – 333 Hoàng Ngọc Hùng, Nguyễn Đăng Hòa, Ngũn Thị Bình (2007), “Tối ưu hóa cơng thức viên nén atorvastatin 10 mg”, Tạp chí Dược học, 379, tr 33 – 36 Nguyễn Mạnh Huy (2013), Khảo sát số tá dược dùng điều chế hệ tự nhũ chứa Atorvastatin, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh Phan Thị Thanh Nhàn (2014), Khảo sát khả tạo hệ tự nhũ của amlodipin số hệ tự nhũ nền, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh Nguyễn Đức Thọ (2013), Thăm dò cơng thức hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa Nifedipin, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh TIÊNG ANH Ana Maria Sierra Villar, Beatriz Clares Naverosb, Ana Cristina Calpena Campmany (2012), “Design and optimization of self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) for enhanced dissolution of gemfibrozil”, International Journal of Pharmaceutics, 431, pp 161 – 175 10 Ashok R.Patel, Pradeep R Vavia (2007), “Preparation and in vivo evaluation of SMEDDS (self-microemulsifying drug delivery system) containing fenofibrate”, The AAPS journal, (3), pp E344 – E352 11 Dong Hoon Oha, Jun Hyeok Kanga, Dong Wuk Kim (2011), “Comparison of solid self-microemulsifying drug delivery system (solid SMEDDS) prepared with hydrophilic and hydrophobic solid carrier”, International Journal of Pharmaceutics, 420, pp 412 12 Durgacharan Arun Bhagwat, John Intru D’Souza (2012), “Formulation and evaluation of solid self micro emulsifying drug delivery system using aerosil 200 as solid carrier”, International Current Pharmaceutical Journal, (12), pp 414 – 419 13 Ganesh Shete, Vibha Puri, Lokesh Kumar, Arvind K Bansal (2010), “Solid State Characterization of Commercial Crystalline and Amorphous Atorvastatin Calcium Samples”, American Association of Pharmaceutical Scientists PharmSciTech, (15), pp 598 14 Goyal, Ankit Gupta (2012), “Self microemulsifying drug delivery system: a method for enhancement of bioavailability”, International journal of pharmaceutical sciences and research, (1), pp 66 – 79 15 HaiRong Shen, MingKang Zhong (2006), “Preparation and evaluation of selfmicroemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) containing atorvastatin”, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 58, pp 1187 16 Hamed A Chaus, Vitthal V Chopade, Pravin D Chaudhri (2013), "Self micron emulsifying drug delivery system: A review”, International Journal of Pharmaceutical sciences, (1), pp 34 – 44 17 Hanaa Mahmoud, Saleh Al-Suwayeh, Shaimaa Elkadi (2013), “Design and optimization of self-nanoemulsifying drug delivery systems of simvastatin aiming dissolution enhancement, African Journal of Pharmacy and Pharmacology, (22), pp.1488 – 1489 18 Hira Choudhurya, Bapi Goraina, Sanmoy Karmakara, Easha Biswasa, Goutam Deyb, Rajib Barikc, Mahitosh Mandal, Tapan Kumar Pal (2013), “Improvement of cellular uptake, in vitro antitumor activity and sustained release profile with increased bioavailability from a nanoemulsion platform”, International Journal of Pharmaceutics, 460, pp 131– 143 19 Japanese Pharmacopoeia Convention, Inc (2011), The Japanese Pharmacopoeia, Sixteenth Edition, CD – ROM 20 Katja Cerpnjak, Alenka Zvonar, Franc Vrecer, Mirjana Gasperlin (2014), “Development of a solid self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) for solubility enhancement of naproxen”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 13, pp – 21 Katteboinaa, V S R Chandrasekhar P, Balaji S (2009), “Approaches for the development of solid self-emulsifying drug delivery systems and dosage forms”, Asian journal of pharmaceutical sciences, (4), pp 240-253 22 Kreilgaard M (2002), “Influence of microemulsions on cutaneous drug delivery”, Bulletin Technique Gattefosse, pp 79 – 100 23 Larry L Augsburge, Jennifer B Dressman, Jeffrey A Hughes, “Oral Lipid-Based Formulations Enhancing the Pioavailability of Poorly Water-Solube Drugs”, Drugs and the pharmaceutical sciences, 170, pp – 32 24 Liang Li, Tao Yi, Christopher Wai-Kei Lam (2013), “Effects of Spray-Drying and Choice of Solid Carriers on Concentrations of Labrasol® and Transcutol® in Solid Self Microemulsifying Drug Delivery Systems (SMEDDS)”, International Journal of Pharmaceutics, 18, pp 545 25 Lin Zhang, Weiwei Zhu, Chunfen Yang, Hongxia Guo, Aihua Yu, Jianbo Ji, Yan Gao, Min Sun, Guangxi Zhai (2012), “A novel folate-modified self-micron emulsifying drug delivery system of curcumin for colon targeting”, International Journal of Nanomedicine, 7, pp 151 – 162 26 M S Rodde, G T Divase, T B Devkar, A R Tekade (2014), “Solubility and Bioavailability Enhancement of Poorly Aqueous Soluble Atorvastatin: In Vitro, Ex Vivo, and In Vivo Studies”, BioMed Research International, 2014, pp – 10 27 Martin Kuentz (2012) , “Lipid-based formulations for oral delivery of lipophilic drugs”, Drug discovery today: technologies, 2, pp e1 – e8 28 Maulik J Patel, Sanjay S Patel, Natvarlal M Patel, Madhabhai M Patel (2010), “A self micron emulsifying drug delivery system (SMEDDS)”, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, (3), pp 29 29 Maurya D., Belgamwar V., Tekade A.(2010), “Microwave induced solubility enhancement of poorly water soluble atorvastatin calcium”, J Pharm Pharmacol, 62 (11), pp 1599 – 1606 30 Namfa Sermkaew, Wichan Ketjinda, Prapaporn Boonme, Narubodee Phadoongsombut, Ruedeekorn Wiwattanapatapee (2013), “Liquid and solid selfmicroemulsifying drug delivery systems for improving the oral bioavailability of andrographolide from a crude extract of Andrographis paniculata”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 50, pp 463 31 Nanda Kishore, Yalavarthi, Vadlamudi, Vandana, Rasheed, Sushma (2015), “Solid self microemulsification of Atorvastatin using hydrophilic carriers: a design”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 41 (7), pp 1213 32 Pallavim Nigade, Swapnil L Patil, Shradha S Tiwari (2012), “Self emulsifying drug delivery system (SEDDS): A Review”, International Journal of Pharmacy and Biological Sciences, (2), pp 42 33 Preethi Sudheer, Nishanth Kumar M, Satish Puttachari, Uma Shankar MS, Thakur RS (2012), “Approaches to development of solid- self micron emulsifying drug delivery system: formulation techniques and dosage forms – a review”, Asian Journal of Pharmacy and Life Science, (2), pp 215, 218 – 219 34 Rahman, Arshad Hussain (2012), “Role of excipients in successful development of self-emulsifying/microemulsifying drug delivery system (SEDDS/SMEDDS)”, Informa healthcare, (19), pp – 19 35 Sung-Joo Hwang, Jeong-Soo Kim, Min-Soo Kim, Hee Jun Park, Shun-Ji Jin, Sibeum Lee (2008), “Physicochemical properties and oral bioavailability of amorphous atorvastatin hemi-calcium using spray-drying and SAS process”, International Journal of Pharmaceutics, 359, pp 211, 213 36 Tanjinatus OO, Ishra N, Ashraful Islam SM (2011), “Comparative in vitro Bioequivalence Analysis of some Generic tablets of Atorvastatin, a BCS class II compound”, Bangladesh Pharmaceutical Journal, 14 (1), pp 61 – 66 37 United States Pharmacopeial Convention, Inc (2011), U S Pharmacopoeia, Board of Trustees Publishing House, CD – ROM 38 V V Kulthe, P D Chaudhari (2013), “Drug Resinates an Attractive Approach of Solubility Enhancement of Atorvastatin Calcium”, Indian J Pharm Sci, 75 (5), pp 523 – 532 39 Wonkyung Cho, Min-Soo Kim, Jeong-Soo Kim, Junsung Park, Hee Jun Park (2013), “Optimized formulation of solid self-microemulsifying sirolimus delivery systems”, International Journal of Nanomedicine, 8, pp 1673 40 Yogeshwar G Bachhav, Vandana B Patravale (2009) “SMEDDS of Glyburide: Formulation, In Vitro Evaluation, and Stability Studies”, AAPS PharmSciTech, 10 (2), pp 482 – 487 41 Yvonne Y Lau, Hideaki Okochi, Yong Huang, Leslie Z Benet (2006), “Pharmacokinetics of atorvastatin and its hydroxy metabolites in rats and the effects of concomitant rifampicin single doses: relevance of first – pass effect from hepatic uptake transporters, and intestinal and hepaic metabolism”, The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 34 (7), pp 1175 – 1180 PHỤ LỤC Tiêu chuẩn kiểm nghiệm atorvastatin ... tạo hệ tự nhũ Trong hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương cho thấy số ưu điểm nên ứng dụng nhiều nghiên cứu gần [28] Xuất phát từ thực tế đó, đề tài Nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin ... năm 2010 [29], - Nghiên cứu Hairong Shen MinkhangZhong hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin năm 2006 [15] 10 2.2 TỔNG QUAN VỀ HỆ VI TỰ NHŨ 2.2.1 Khái niệm hệ tự nhũ Hệ tự nhũ hỗn hợp đồng... loại hệ tự nhũ bản: - Hệ tự nhũ tạo nhũ tương (SEDDS): với kích thước giọt từ 200 nm – µm - Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương (hệ vi tự nhũ, SMEDDS): với kích thước giọt 200 nm - Hệ tự nhũ