Nghiên cứu thế giới thực NOAC: Mảnh ghép liệu hồn chỉnh thực hành lâm sàng TS Hờ Huỳnh Quang Trí Viện Tim TP HCM Thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên có chứng (Randomized Controlled Trial – RCT) Tiêu chuẩn chọn bệnh; Tiêu chuẩn loại trừ Tóm tắt qui trình thực hiện: - Tuyển chọn bệnh nhân dựa vào các tiêu chuẩn chọn bệnh/loại trừ - Phân ngẫu nhiên bệnh nhân vào nhóm điều trị và nhóm chứng - Sau một thời gian theo dõi, tổng kết tỉ lệ bị biến cố kết cục ở nhóm  Điều trị được khảo sát tốt chăm sóc qui ước? (phép kiểm thống kê) Vì cần dựa vào kết của TNLS phân nhóm ngẫu nhiên để đánh giá lợi ích của mợt liệu pháp? • Nhiều nghiên cứu quan sát thập niên 1980 và đầu thập niên 1990: Dùng hormon thay thế (estrogen ± progestin) cho phụ nữ sau mãn kinh giảm nguy bệnh mạch vành và nguy gãy xương loãng xương • Nghiên cứu Nurses’ Health Study (48.470 phụ nữ sau mãn kinh, theo dõi 10 năm): Điều trị bằng estrogen giảm 44% (p < 0,001) nguy NMCT/chết bệnh mạch vành (N Engl J Med 1991; 325:756-762) “Benefits (for CHD, osteoporosis) outweigh risks (breast cancer) and side effects… All post-menopausal women should be taking ERT” (CNN, April 10th , 1997) Nghiên cứu Women’s Health Initiative • TNLS phân nhóm ngẫu nhiên 16.608 phụ nữ sau mãn kinh, t̉i 50-79, khơng có bệnh • Can thiệp: Phới hợp estrogen (0,625 mg) + medroxyprogesterone acetate (2,5 mg) hoặc placebo • Theo dõi trung bình: 5,2 năm • Kết quả: Phối hợp estrogen + progestin ● ↑ 29% nguy NMCT/chết bệnh mạch vành ● ↑ 41% nguy đột quị ● ↑ gấp nguy thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ● ↑ 26% nguy ung thư vú ● ↓ 34% nguy gãy xương chậu JAMA 2002;288:321-333 Xếp hạng các kiểu nghiên cứu đánh giá lợi ích của một liệu pháp mới ESC Guidelines Ưu nhược điểm của thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên Ưu điểm: • Tiêu chuẩn chọn bệnh & loại trừ rõ ràng • Phân ngẫu nhiên, mù đơi • Qui trình can thiệp và theo dõi chặt chẽ • TCĐG được định nghĩa cụ thể  Hiệu quả của liệu pháp được đánh giá một cách không thiên vị mẫu nghiên cứu Nhược điểm: • Small (cỡ mẫu nhỏ) • Short (theo dõi ngắn) • Selected (BN chọn lọc) • Specific (TCĐG chuyên biệt) *Small & short: không phát hiện được các biến cố ngoại ý hiếm gặp, không ghi nhận được lợi ích dài hạn của một liệu pháp Nghiên cứu quan sát thế giới thực: Ng̀n liệu lấy từ đâu? • Hờ sơ sức khỏe điện tử (electronic health record) • Cơ sở dữ liệu để yêu cầu toán bảo hiểm (reimbursement claim database): ví dụ Medicare, Truven Marketscan • Nghiên cứu sổ bộ (patient registry): được thực hiện/tài trợ bởi các viện nghiên cứu, hội chuyên khoa, quỹ tư nhân, quan nhà nước, cơng ty dược phẩm • Nghiên cứu không can thiệp, điều tra y tế Ưu nhược điểm của nghiên cứu quan sát thế giới thực Ưu điểm: • BN khơng chọn lọc  giống những đối tượng gặp thực hành hàng ngày* • Điều kiện chăm sóc, theo dõi giớng thực hành hàng ngày • Cỡ mẫu có thể lớn và thời gian theo dõi có thể dài *Có thể bao gồm những người mắc bệnh mức độ nhẹ hơn, trẻ tuổi (hoặc lớn tuổi hơn), dùng thuốc off-label … Bệnh nhân có thể bị nhiều bệnh kèm theo hơn, ́ng kèm nhiều th́c Nhược điểm: • Khơng phân ngẫu nhiên  các nhóm khác về nhiều đặc điểm quan trọng • Thơng tin về quá trình can thiệp và theo dõi có thể có chất lượng không cao • Xác định các biến cớ kết cục có thể không chính xác vấn đề mã hóa chẩn đoán Chẩn đoán được mã hóa theo ICD-9 39 Yao X et al J Am Heart Assoc 2016;5:1-12 Nghiên cứu quan sát thế giới thực: Làm cách so sánh táo với cam? Propensity matching nghiên cứu quan sát Propensity matching: • Hồi qui đa biến  các yếu tố tiên lượng đợc lập biến cớ tḥc TCĐG chính • Từ nhóm nghiên cứu quan sát, lọc mẫu giống về các yếu tố tiên lượng này (và về các đặc điểm nhân khẩu học chính)  So sánh tần suất các biến cố thuộc TCĐG chính của mẫu Nhóm dùng thuốc A Nhóm không dùng thuốc A (hoặc dùng thuốc B) Diễn giải kết nghiên cứu thế giới thực thuốc chống đông uống KVK (NOAC) Nghiên cứu giới thực: • Giúp trả lời câu hỏi: Trong thực hành lâm sàng hàng ngày, NOAC có mang lại lợi ích giống TNLS phân nhóm ngẫu nhiên? (Can the drug work? → Does the drug work?) • Thường thiếu mợt sớ thơng tin quan trọng (INR, lý giảm liều) • Kết quả cần diễn giải thận trọng, nhất là với biến cố chảy máu • Khơng được dùng để so sánh NOAC này với NOAC khác Các thử nghiệm lâm sàng pha đánh giá hiệu của NOAC rung nhĩ không bệnh van tim Kết ROCKET AF: Đợt quị hoặc thun tắc mạch hệ thống ngồi não Rivaroxaban Warfarin Event Event Rate Rate On Treatment N= 14,171 Rivaroxaban better 2.15 0.79 (0.65,0.95) 0.015 2.12 2.42 0.88 (0.74,1.03) 0.117 Warfarin better Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment or Intention-to-Treat thru Site Notification populations N Engl J Med 2011;365:883–991 P-value 1.70 N= 14,143 ITT HR (95% CI) Kết ROCKET AF: Chảy máu nặng Nghiên cứu thế giới thực: REVISIT-US • Real-world EVIdence on Stroke prevention In patients with aTrial Fibrillation in the United States (REVISIT-US): phân tích hồi cứu liệu nhằm đánh giá hiệu tính an tồn giới thực khởi trị rivaroxaban apixaban so với warfarin bệnh nhân rung nhĩ không bệnh van tim • Thời gian: 01/1/2012 – 31/10/2014 • Nguồn: sở liệu Truven MarketScan® – Cơ sở liệu Truven MarketScan đại diện cho dân số Hoa Kỳ, bao gồm mọi nhóm tuổi, chứa thơng tin gần 30 triệu người Hoa Kỳ Coleman CI et al Real-world EVIdence on Stroke prevention In patients with aTrial Fibrillation in the United States (REVISIT-US) [Presentation at ECAS 2016] Available at: http://clinicaltrialresults.org/Slides/REVISIT_US_Slides.pptx Kết REVISIT-US Characteristics of included patients (matched cohorts) Bệnh nhân định rivaroxaban warfarin đủ tiêu chuẩn lựa chọn Rivaroxaban (n=11,411) VKA (n=11,411) 70.7 (11.0) 70.7 (11.4) 53.6 53.9 CHADS2 score, Day 180, mean (SD) 1.92 (1.08) 1.94 (1.08) CHA2DS2-VASc score, mean (SD) 3.46 (1.37) 3.48 (1.35) 1.62 (0.69) 1.62 (0.71) 15 mg od; 17.3% N/A Parameter N=38,831 Age, years, mean (SD) Sex, % male Rivaroxaban n=12,748 VKA n=26,083 Tiến hành bắt cặp phương pháp propensity matching: - 11,411 BN warfarin - 11,411 BN rivaroxaban HAS-BLED bleeding score, Day 180, mean (SD) Lower dose NOAC Coleman CI et al, presented at ESC 2016 Kết REVISIT-US Characteristics of included patients (matched cohorts) Bệnh nhân định apixaban warfarin đủ tiêu chuẩn lựa chọn Parameter Apixaban (n=4083) VKA (n=4083) Age, years, mean (SD) 71.2 (11.3) 71.0 (11.3) 53.2 53.6 CHADS2 score, Day 180, mean (SD) 1.93 (1.07) 1.92 (1.07) CHA2DS2-VASc score, mean (SD) 3.47 (1.38) 3.47 (1.35) 1.66 (0.72) 1.65 (0.69) 2.5 mg bid; 15.5% N/A N=18,591 Sex, % male Apixaban n=4332 VKA n=14,259 Tiến hành bắt cặp phương pháp propensity matching - 4,083 BN warfarin - 4,083 BN apixaban HAS-BLED bleeding score, Day 180, mean (SD) Lower dose NOAC Coleman CI et al, presented at ESC 2016 REVISIT-US: Rivaroxaban vs warfarin apixaban vs warfarin HR (95% CI) apixaban vs warfarin HR (95% CI) rivaroxaban vs warfarin ICH ICH Ischaemic stroke Ischaemic stroke Combined Combined 0.125 0.25 0.5 Favours Favours rivaroxaban warfarin 0.125 0.25 0.5 Favours apixaban HR (95% CI) rivaroxaban vs warfarin Favours warfarin HR (95% CI) apixaban vs warfarin ICH 0.53 (0.35–0.79)* ICH 0.38 (0.17–0.88)* Ischemic stroke 0.71 (0.47–1.07) Ischemic stroke 1.13 (0.49–2.63) Combined 0.61 (0.45–0.82)* Combined 0.63 (0.35–1.12) *p