BỘ Y TẾ f TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MAI LOAN MÃ SINH VIÊN: 1201349 PHÂN TÍCH PHẢN ỨNG TRÊN DA NGHIÊM TRỌNG GHI NHẬN TỪ CƠ SỞ DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR TẠI VIỆT NAM GIAI ĐOẠN 2013-2015 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MAI LOAN MÃ SINH VIÊN: 1201349 PHÂN TÍCH PHẢN ỨNG TRÊN DA NGHIÊM TRỌNG GHI NHẬN TỪ CƠ SỞ DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR TẠI VIỆT NAM GIAI ĐOẠN 2013-2015 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Hoàng Anh DS Trần Thúy Ngần Nơi thực hiện: Trung tâm DI&ADR Quốc gia HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Trước hết xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Nguyễn Hoàng Anh, giảng viên môn Dược lực, Phó giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia người tận tình hướng dẫn, bảo suốt trình thực khóa luận Tôi ngưỡng mộ thầy từ giảng Dược lý đầu tiên, từ kiến thức sâu rộng, niềm đam mê nghiên cứu khoa học đặc biệt nghiêm túc, cẩn thận công việc thầy Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến DS Trần Thúy Ngần, chuyên viên Trung tâm DI&ADR Quốc gia Chị tận tình bảo, định hướng cho từ ngày thực đề tài Chị người vô cẩn thận, tỉ mỉ tâm huyết Chị dành nhiều thời gian giúp đỡ động viên lúc gặp khó khăn thực khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS Nguyễn Khắc Dũng, nghiên cứu sinh Trường Đại học Toulouse III, Cộng hòa Pháp Anh người cho lời khuyên bổ ích trình thực đề tài Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bạn Trần Tố Loan, Nguyễn Tùng Sơn, Nguyễn Đỗ Quang Trung, Đàm Thị Thanh Hương, Lê Thị Quỳnh Giang Dương Văn Quang nhiệt tình giúp đỡ hoàn thành khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến toàn thể cán Trung tâm DI&ADR Quốc gia bạn sinh viên làm đề tài Trung tâm DI&ADR Quốc gia tạo điều kiện giúp đỡ nhiều thời gian thực đề tài Tôi xin cảm ơn thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội trang bị cho kiến thức kỹ cần thiết trình học tập nghiên cứu Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bố mẹ, người thân người bạn tin tưởng, ủng hộ, giúp đỡ tạo điều kiện cho thực dự định Hà Nội, ngày 18 tháng năm 2017 Sinh viên Nguyễn Thị Mai Loan MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Dị ứng thuốc 1.1.1 Định nghĩa dị ứng thuốc .3 1.1.2 Dịch tễ dị ứng thuốc 1.1.3 Phân loại dị ứng thuốc 1.1.4 Các yếu tố nguy gây dị ứng thuốc .5 1.2 Các phản ứng da nghiêm trọng xảy muộn 1.2.1 Định nghĩa phản ứng da nghiêm trọng xảy muộn (SCAR) 1.2.2 Các thể dị ứng da nghiêm trọng xảy muộn .8 1.3 Các phương pháp Cảnh giác Dược để phát tín hiệu an toàn thuốc 15 1.3.1 Sự cần thiết phát tín hiệu Cảnh giác Dược 15 1.3.2 Một số phương pháp phát tín hiệu thông dụng 15 1.3.3 Hệ thống Cảnh giác Dược 19 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Đối tượng nghiên cứu 21 2.1.1 Khảo sát đặc điểm ADR da nghiêm trọng xảy muộn ghi nhận từ CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015 21 2.1.2 Phân tích tín hiệu liên quan đến SJS/TEN thuốc từ CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015 .21 2.2 Phương pháp nghiên cứu 21 2.2.1 Khảo sát đặc điểm ADR da nghiêm trọng xảy muộn ghi nhận từ CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015 21 2.2.2 Phân tích tín hiệu liên quan đến SJS/TEN thuốc từ CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015 .24 2.2.3 Xử lý số liệu 25 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 27 3.1 Khảo sát đặc điểm ADR da nghiêm trọng xảy muộn ghi nhận từ CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015 28 3.1.1 Số lượng tỷ lệ báo cáo ADR da nghiêm trọng xảy muộn theo năm 28 3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân có phản ứng da nghiêm trọng xảy muộn .29 3.1.3 Đặc điểm phản ứng da nghiêm trọng xảy muộn .31 3.1.4 Đặc điểm thuốc nghi ngờ gây ADR da nghiêm trọng xảy muộn 33 3.2 Phân tích tín hiệu liên quan đến SJS/TEN thuốc CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015 37 3.2.1 Số lượng tỷ lệ báo cáo SJS/TEN giai đoạn 2013-2015 37 3.2.2 Đặc điểm tuổi giới bệnh nhân ghi nhận SJS/TEN thuốc 37 3.2.3 Đặc điểm thời gian tiềm tàng SJS/TEN ghi nhận .38 3.2.4 Đặc điểm thuốc nghi ngờ gây SJS/TEN .38 3.2.5 Phân tích tín hiệu liên quan đến SJS/TEN thuốc 41 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 44 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1: BỘ CÂU HỎI THẨM ĐỊNH (THANG WHO) PHỤ LỤC 2: TIÊU CHUẨN THÔNG DỤNG ĐỂ ĐÁNH GIÁ CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI PHỤ LỤC 3: PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH DIỆN TÍCH BỀ MẶT CƠ THỂ DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADE Biến cố bất lợi liên quan đến sử dụng thuốc (Adverse Drug Event) ADR Phản ứng có hại thuốc (Adverse drug reactions) AGEP Ban mụn mủ cấp vô khuẩn toàn thân (Acute generalised exanthematous pustulosis) ATC Hệ thống phân loại thuốc theo giải phẫu - điều trị - hóa học (Anatomical Therapeutic Chemical) BCPNN Bayesian Confidence Propagation Neutral network BSA Diện tích bề mặt thể (Body Surface Area) CI Khoảng tin cậy (Confidence Interval) CSDL Cơ sở liệu CTCAE Tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá biến cố bất lợi (Common Terminology Criteria for Adverse Events) DRESS Hội chứng mẫn cảm thuốc (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic) IQR Khoảng tứ phân vị (Interquartile Range) MGPS Muti-item Gamma Poisson Shrinker PRR Proportional Reporting Ratio RegiSCAR Hệ thống đăng ký phản ứng có hại da nghiêm trọng (Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions) ROR Tỷ suất chênh báo cáo (Reporting odds ratio) SCAR Phản ứng da nghiêm trọng (Severe Cutaneous Adverse Reaction) SJS Hội chứng Stevens-Johnson (Stevens-Johnson syndrome) SOC Hệ thống phân loại quan (System Organ Classes) TEN Ly giải thượng bì nhiễm độc (Toxic epidermal necrolysis) Trung tâm DI&ADR Quốc gia Trung tâm Quốc gia Thông tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc UMC Trung tâm theo dõi Uppsala (Uppsala Monitoring Centre) WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng STT Bảng 1.1 Bảng 2×2 phát tín hiệu Bảng 1.2 Đặc điểm số phương pháp phát tín hiệu thông dụng Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi giới bệnh nhân có phản ứng da nghiêm trọng xảy muộn Bảng 3.2 Đặc điểm tiền sử dị ứng bệnh nhân có phản ứng da nghiêm trọng xảy muộn Bảng 3.3 Phân loại ADR da nghiêm trọng xảy muộn theo thang CTCAE Bảng 3.4 Phân loại thuốc nghi ngờ gây ADR da nghiêm trọng xảy muộn Bảng 3.5 Phân nhóm nhóm kháng khuẩn tác dụng toàn thân gây ADR da nghiêm trọng xảy muộn Bảng 3.6 Số lượng tỷ lệ 15 thuốc nghi ngờ gây ADR da nghiêm trọng xảy muộn ghi nhận nhiều Trang 15 18 29 30 31 33 35 36 Bảng 3.7 Số lượng tỷ lệ báo cáo SJS/TEN giai đoạn 2013-2015 37 10 Bảng 3.8 Đặc điểm tuổi giới bệnh nhân ghi nhận SJS/TEN 38 11 Bảng 3.9 Thời gian tiềm tàng xuất SJS/TEN 38 12 Bảng 3.10 Các nhóm thuốc nghi ngờ gây SJS/TEN 39 13 14 15 Bảng 3.11 Các phân nhóm ba nhóm thuốc gây SJS/TEN ghi nhận nhiều Bảng 3.12 Các thuốc nghi ngờ gây SJS/TEN ghi nhận nhiều Bảng 3.13 Kết ROR hiệu chỉnh thuốc phát tín hiệu liên quan đến SJS/TEN qua năm 2013-2015 40 41 42 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ STT Tên hình Hiǹ h 3.1 Quy trình lựa chọn báo cáo ADR da nghiêm trọng xảy muộn Hình 3.2 Số lượng tỷ lệ báo cáo ADR da báo cáo ADR da nghiêm trọng xảy muộn theo năm Hình 3.3 Phân loại ADR da nghiêm trọng xảy muộn theo biểu Trang 27 28 32 Hin ̀ h 3.1 Quy trình lựa chọn báo cáo ADR da nghiêm trọng xảy muộn 27 Hình 3.2 Số lượng tỷ lệ báo cáo ADR da báo cáo ADR da nghiêm trọng xảy muộn theo năm .28 Hình 3.3 Phân loại ADR da nghiêm trọng xảy muộn theo biểu 32 ĐẶT VẤN ĐỀ Dị ứng thuốc phản ứng mức, bất thường gây hại cho bệnh nhân sử dụng tiếp xúc với thuốc [5] Các phản ứng dị ứng xảy nhiều mức độ khác nhau, từ mức độ nhẹ ngứa, phát ban da trường hợp nặng, chí đe dọa tính mạng sốc phản vệ phản ứng da nghiêm trọng hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (TEN)… SJS TEN hai hội chứng gặp, ghi nhận với tỷ lệ khoảng 1-2 trường hợp/1.000.000 người năm để lại hậu nặng nề, chí gây tử vong cho bệnh nhân [113] Trên giới có nhiều nghiên cứu dị ứng thuốc nói chung phản ứng da nghiêm trọng, đặc biệt SJS/TEN nói riêng nghiên cứu EuroSCAR Mockenhaupt (2008) nhằm giám sát nguy SJS/TEN liên quan đến thuốc toàn Châu Âu, nghiên cứu Tan S.K (2012) khảo sát đặc điểm dịch tễ, nguyên nhân gây bệnh, cách xử trí hậu SJS/TEN 28 bệnh nhân SJS/TEN bệnh viện đa khoa Singapore vòng năm, nghiên cứu Julie Papay (2012) khảo sát mối liên quan thuốc SJS/TEN sở liệu Cơ quan Quản lý Dược phẩm Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA)… [92], [110], [128] Ở Việt Nam, dị ứng thuốc vấn đề quan tâm dị ứng thuốc gây hậu nghiêm trọng sức khỏe, đời sống bệnh nhân, gia đình bệnh nhân toàn xã hội Những phản ứng dị ứng thuốc xảy cộng đồng sở y tế ngày gia tăng nhiều nguyên nhân lạm dụng thuốc, thói quen tự điều trị bệnh nhân, thiếu kiến thức thiếu thận trọng cán y tế kê đơn phát thuốc… [12] Vì vậy, việc giám sát xử trí kịp thời phản ứng dị ứng thuốc, đặc biệt phản ứng dị ứng thuốc nghiêm trọng đóng vai trò quan trọng việc đảm bảo an toàn cho bệnh nhân Theo nhận định Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) kết từ nhiều nghiên cứu cho thấy sở liệu (CSDL) báo cáo tự nguyện phản ứng có hại thuốc từ cán y tế nguồn liệu quan trọng để phát tín hiệu an toàn thuốc, đặc biệt với phản ứng gặp nghiêm trọng [7] Trong vòng sáu năm 2010-2015, Trung tâm Quốc gia Thông tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc (Trung tâm DI&ADR Quốc gia) nhận khoảng 31.200 báo cáo phản ứng có hại thuốc (ADR), báo cáo ADR da chiếm tỷ lệ lớn (trên 50%) [32], [33], [34], [35], [36], [37] Trung tâm ghi nhận số ADR da nghiêm trọng, gây hậu nặng nề, chí đe dọa tính mạng bệnh nhân Vì vậy, với mong muốn phát hiện, xử trí dự phòng ADR da nghiêm trọng nói chung SJS/TEN nói riêng, thúc đẩy sử dụng thuốc hợp lý an toàn thực hành lâm sàng, thực đề tài “Phân tích phản ứng da nghiêm trọng ghi nhận từ sở liệu báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015” với hai mục tiêu sau: Khảo sát đặc điểm ADR da nghiêm trọng xảy muộn ghi nhận từ CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015 Phân tích tín hiệu liên quan đến SJS/TEN thuốc từ CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015 113 Thomas Harr Lars E French (2010), "Toxic epidermal necrolysis and StevensJohnson syndrome", Orphanet Journal of Rare Diseases, pp.1-11 114 Thong B Y., Leong K P., et al (2003), "Drug allergy in a general hospital: Results of a novel prospective inpatient reporting system", Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 90(3), pp.342-347 115 Thong B Y., Tan T C (2011), "Epidemiology and risk factors for drug allergy", British Journal of Clinical Pharmacology, 71(5), pp.684-700 116 Uppsala Monitoring Centre (2012), WHO Adverse Reaction TerminologyWHO-ART 117 Valeyrie-Allanore L., Sassolas B., et al (2007), "Drug-induced skin, nail and hair disorders", Drug Safety, 30(11), pp.1011-1130 118 Van Puijenbroek EP, Bate A, Leufkens HG, Lindquist M, Orre R, Egberts AC (2002), "A comparison of measures of disproportionality for signal detection in spontaneous reporting systems for adverse drug reactions", Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 11(1), pp.3-10 119 Verma Rajesh, Vasudevan Biju, et al (2013), "Severe cutaneous adverse drug reactions", Medical Journal Armed Forces India, 69(4), pp.375-383 120 Waller Patrick, van Puijenbroek Eugène, et al (2004), "The reporting odds ratio versus the proportional reporting ratio: ‘deuce’", Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 13(8), pp.525-526 121 Wanat K.A., Anadkat M.J., et al (2009), "Seasonal variation of StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis associated with trimethoprim-sulfamethoxazole", Journal of the American Academy of Dermatology, 60(4), pp.589-594 122 Ward D.J Kreminsk E.C., Jener-NS (1994), "Treatment of toxic, epidermal necrolysis and a review of cases", Burn, 16(2), pp.97-109 123 Wei C.Y., Chung W.H., et al (2012), "Direct interaction between HLA-B and carbamazepine activates T cells in patients with Stevens-Johnson syndrome", Journal of Allergy and Clinical Immunology, 129(6), pp.1562-1569 124 WHO (2004), WHO guidelines on safety monitoring of herbal medicines in pharmacovigilance systems 125 Widgerow Alan D (2011), "Toxic epidermal necrolysis - management issues and treatment options", International Journal of Burns and Trauma, 1(1), pp.42-50 126 Yamane Yumiko, Aihara Michiko, et al (2007), "Analysis of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in Japan from 2000 to 2006", Allergology International, 56(4), pp.419-425 127 Yeo Siaw Ing (2013), "HLA-B*5801: utility and cost-effectiveness in the Asia-Pacific Region", International Journal of Rheumatic Diseases, 16(3), pp.254-257 128 Mockenhaupt M., Viboud C., et al (2008), "Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs The EuroSCAR-study", Journal of Investigative Dermatology, 128(1), pp.35-44 Tiếng Pháp 129 Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (2013), Allopurinol et risque de survenue de toxidermies graves - Lettre aux professionnels de santé Trang Web 130 Bernard Thong MBBS (2014), "Drug Allergies", truy cập ngày 18/5/2017 www.worldallergy.org/professional/allergic_diseases_center/drugallergy/ 131 Choices NHS (2017), "StevensJohnson syndrome", truy cập ngày 18/5/2017 www.nhs.uk/conditions/stevensjohnsonsyndrome/Pages/Introduction.aspx 132 FDA (FDA Drug Safety Communication: FDA warns of rare but serious skin reactions with the pain reliever/fever reducer acetaminophen) truy cập ngày 18/5/2017 www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm363041.htm 133 FDA (2013), "Information for Healthcare Professionals: Dangerous or Even Fatal Skin Reactions - Carbamazepine (marketed as Carbatrol, Equetro, Tegretol, and truy generics)", cập ngày 18/5/2017 www.fda.gov/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsa ndproviders/ucm124718.htm 134 Foundation Taiwan Drug Relief, truy cập ngày 18/5/2017 http://www.tdrf.org.tw/en/00_home/home.asp 135 Methodology WHO Collaborating Centre for Drug Statistics (2017), "Guideline for ATC classification and DDD assignment" truy cập ngày 18/5/2017 www.whocc.no/filearchive/publications/2017_guidelines_web.pdf 136 RegiSCAR, truy cập ngày 18/5/2017 www.regiscar.org/Diseases_SJS_TEN.html# 137 Trung tâm DI&ADR Quốc gia, Retrieved, from http://canhgiacduoc.org.vn/GioiThieuChung.aspx 138 WHO ATC/DDD Index, truy cập ngày 18/5/2017 www.whocc.no/atc_ddd_index/ PHỤ LỤC 1: BỘ CÂU HỎI THẨM ĐỊNH (THANG WHO) TT Câu hỏi Trả lời Thuốc có sử dụng định không?  Có  Không  Không rõ Thuốc có sử dụng liều khuyến cáo không?  Có  Quá liều Khác: …………….……….… ……………… …… Có mối liên hệ hợp lý thời gian xuất phản ứng so với thời gian dùng thuốc không?  Có  Không  Không rõ Biến cố bệnh lý mắc kèm người bệnh không?  Có  Không  Không rõ Đây có phải phản ứng có hại đặc trưng thuốc hay không? (nghĩa là: - giải thích đặc tính dược lý chế tác dụng thuốc - mô tả rõ ràng với thuốc y văn, đặc biệt phản ứng typ B)  Có  Không  Không rõ Những phản ứng đề cập mô tả tài liệu tra cứu thuốc chưa?  Có  Không  Không có thông tin Có xảy tương tác thuốc sử dụng đồng thời không?  Có  Không  Không rõ Có dừng thuốc sau xảy biến cố không?  Có  Không  Không rõ Nếu dừng thuốc, phản ứng có ngừng/ giảm nhẹ không?  Có  Không Khác: …………….……….… ……………… …… 10 Có tái sử dụng thuốc sau xảy biến cố không?  Có  Không  Không rõ 11 Nếu tái sử dụng thuốc, phản ứng có lặp lại tương tự không?  Có  Không Khác: …………….……….… ……………… …… 12 Tiền sử bệnh nhân (bao gồm dị ứng chéo) có liên quan đến phản ứng không?  Có  Không  Không rõ Sau trả lời câu hỏi trên, chuyên gia thẩm định đối chiếu với thang phân loại theo tiêu chí WHO kết luận THANG ĐÁNH GIÁ MỐI QUAN HỆ GIỮA THUỐC NGHI NGỜ VÀ ADR CỦA WHO Quan hệ nhân Tiêu chuẩn đánh giá Chắc chắn (Certain)  Phản ứng mô tả (biểu lâm sàng cận lâm sàng bất thường) có mối liên hệ chặt chẽ với thời gian sử dụng thuốc nghi ngờ,  Phản ứng xảy giải thích tình trạng bệnh lý người bệnh thuốc khác sử dụng đồng thời với thuốc nghi ngờ,  Các biểu phản ứng cải thiện ngừng sử dụng thuốc nghi ngờ,  Phản ứng tác dụng phụ đặc trưng biết đến thuốc nghi ngờ (có chế dược lý rõ ràng)  Phản ứng lặp lại tái sử dụng thuốc nghi ngờ (nếu có dùng lại thuốc nghi ngờ) Có khả (Probable/likely)  Phản ứng mô tả có mối liên hệ hợp lý với thời gian sử dụng thuốc nghi ngờ,  Nguyên nhân gây phản ứng không chắn liệu có liên quan đến bệnh lý người bệnh thuốc khác sử dụng đồng thời hay không,  Các biểu phản ứng cải thiện ngừng sử dụng thuốc nghi ngờ,  Không cần thiết phải có thông tin tái sử dụng thuốc Có thể (Possible)  Phản ứng mô tả có mối liên hệ hợp lý với thời gian sử dụng thuốc nghi ngờ,  Phản ứng giải thích tình trạng bệnh lý người bệnh thuốc khác sử dụng đồng thời,  Thiếu thông tin diễn biến phản ứng ngừng sử dụng thuốc nghi ngờ thông tin việc ngừng sử dụng thuốc không rõ ràng Không chắn (Unlikely)  Phản ứng mô tả có mối liên hệ không rõ ràng với thời gian sử dụng thuốc,  Phản ứng giải thích tình trạng bệnh lý người bệnh thuốc khác sử dụng đồng thời Chưa phân loại (Unclassified)  Ghi nhận việc xảy phản ứng, cần thêm thông tin để đánh giá tiếp tục thu thập thông tin bổ sung để đánh giá Không thể phân loại (Unclassifiable)  Ghi nhận phản ứng, nghi ngờ phản ứng có hại thuốc, đánh giá thông tin báo cáo không đầy đủ không thống nhất, thu thập thêm thông tin bổ sung xác minh lại thông tin PHỤ LỤC 2: TIÊU CHUẨN THÔNG DỤNG ĐỂ ĐÁNH GIÁ CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) Các tiêu chí đánh giá chung mức độ nghiêm trọng biến cố bất lợi Mức 1: Nhẹ; triệu chứng triệu chứng mức độ nhẹ; quan sát lâm sàng quan sát chẩn đoán; không định can thiệp Mức 2: Trung bình; định can thiệp tối thiểu, chỗ không xâm lấn, gặp khó khăn hoạt động hàng ngày Mức 3: Nặng có ý nghĩa mặt y tế không gây đe dọa tính mạng lập tức; định nhập viện kéo dài thời gian nằm viện; gây tàn tật; khả vận động, gặp khó khăn thực hoạt động hàng ngày Mức 4: Gây hậu đe dọa tính mạng, cần can thiệp khẩn cấp Mức 5: Tử vong liên quan đến AE Các tiêu chí cụ thể đánh giá mức độ nghiêm trọng biến cố bất lợi da mô da Da rối loạn mô da AE Rụng tóc Mùi thể Mức độ - Rụng tóc 30% BSA - Có rối loạn nước điện giải - Cần đưa đến khoa bỏng khoa ICU Tử vong - Khô da 30% BSA gây ngứa - Gây khó khăn hoạt động sinh hoạt hàng ngày thân - - Tổn thương hình bia bắn 30% BSA, kèm theo loét miệng phận sinh dục - Tổn thương hình bia bắn >30% BSA - Rối loạn nước điện giải - Cần đưa đến khoa bỏng khoa ICU Tử vong - - Ban đỏ >90% BSA, triệu chứng liên quan - Gây khó khăn hoạt động hàng ngày có sử dụng dụng cụ - Ban đỏ >90% BSA với triệu chứng kèm theo (ví dụ: ngứa đau) - Gây khó khăn hoạt động sinh hoạt - Ban đỏ>90% BSA, có rối loạn nước điện giải - Cần đưa đến khoa bỏng Tử vong phù hợp theo độ tuổi hàng ngày thân khoa ICU - Tổn thương 30% BSA kết hợp với ban đỏ đau tiếp xúc - Gây khó khăn hoạt động sinh hoạt hàng ngày thân - - - Ở phụ nữ, tăng chiều dài, độ dày, mật độ tóc, lông vị trí thường thấy nam giới đòi hỏi phải cạo râu hàng ngày có phương pháp tẩy lông phù hợp - Có ảnh hưởng đến tâm lý xã hội - - - Rậm lông nữ giới - Ở phụ nữ, tăng chiều dài, độ dày, mật độ tóc, lông vị trí thường thấy nam giới bệnh nhân ngụy trang định kỳ cạo râu, tẩy trắng, tẩy lông - Xảy >1 vị trí - Bệnh nhân cần can thiệp y tế - Có ảnh hưởng đến tâm lý xã hội - Xảy vị trí khác lòng bàn tay, lòng bàn chân, nách; - Rối loạn điện giải/ huyết động - - Tăng tiết mồ hôi - Giới hạn vị trí (lòng bàn tay, lòng bàn chân, nách) - Chỉ cần ý việc vệ sinh cá nhân - Tăng chiều dài, độ dày hay mật độ tóc, lông khu vực tiếp xúc thường xuyên thể [khuôn mặt (không giới hạn vùng râu/ria mép) có/không có cánh tay] đòi hỏi cạo - - - Rậm lông - Tăng chiều dài, độ dày hay mật độ tóc, lông bệnh nhân, ngụy trang cạo lông định kỳ tẩy lông phát triển lông Teo mô mỡ không đến mức cần sử dụng biện pháp loại bỏ lông lông thường xuyên sử dụng biện pháp tẩy lông để ngụy trang - Có ảnh hưởng đến tâm lý xã hội - - Có triệu chứng - Gây khó khăn hoạt động hàng ngày có sử dụng dụng cụ phù hợp theo độ tuổi - Nhiệt độ thể tăng - Gây khó khăn hoạt động sinh hoạt hàng ngày thân - Sốc nhiệt Tử vong - Không có biểu chiếm 30% BSA đau tiếp xúc, cần điều trị thuốc giảm đau nhóm opioid NSAID - Tăng sinh mô mỡ - Gây khó khăn hoạt động sinh hoạt hàng ngày thân - - - - - - Đổi màu móng - Không có triệu chứng - Chỉ phát quan sát lâm sàng quan sát chẩn đoán - Không định can thiệp - Chia tách móng móng - Gây khó khăn hoạt động hàng ngày có sử dụng dụng cụ - - Mất móng - Không có triệu chứng chia tách móng móng Giảm tiết mồ hôi Tăng sinh mô mỡ phù hợp theo độ tuổi Vằn móng tay - Không có triệu chứng - Chỉ phát quan sát lâm sàng quan sát chẩn đoán - Không định can thiệp - - - - - Đau nhẹ - Đau trung bình - Gây khó khăn hoạt động hàng ngày có sử dụng dụng cụ phù hợp theo độ tuổi - Đau nặng - Gây khó khăn hoạt động sinh hoạt hàng ngày thân - - - Có tổn thương tối thiểu da viêm da (ví dụ: ban đỏ, phù, tăng sừng), không đau - Có tổn thương da (ví dụ: bong tróc, mụn nước, chảy máu, phù nề, tăng sừng) kèm đau - Gây khó khăn hoạt động hàng ngày có sử dụng dụng cụ phù hợp theo độ tuổi - Có tổn thương da nghiêm trọng (ví dụ: bong da, mụn nước, chảy máu, phù, tăng sừng) kèm đau - Gây khó khăn hoạt động sinh hoạt hàng ngày thân - - Phù mềm không ấn lõm - Phù cứng phù ấn lõm - Chỉ định can thiệp chỗ - Phù gây rối loạn thị giác - Tăng nhãn áp, bệnh glaucoma xuất huyết võng mạc - Vêm dây thần kinh thị giác - Có định thuốc lợi tiểu - Đau da Hội chứng lòng bàn tay bàn chân (đỏ da rối loạn cảm giác) Phù quanh hốc mắt - - Chỉ định can thiệp phẫu thuật - Ban đỏ không đau ban đỏ 30% BSA ban đỏ có bọng nước - Nhạy cảm ánh sáng - Chỉ định corticoid đường uống - Chỉ định thuốc giảm đau (ví dụ: thuốc giảm đau nhóm opioid NSAIDs) - Ngứa nhẹ chỗ - Chỉ định can thiệp chỗ - Ngứa dội, lan rộng - Ngứa không liên tục - Da tổn thương gãi (phù nề, u nhọt, xước da, liken hóa, vảy tiết ) - Chỉ định dùng thuốc đường uống - Gây khó khăn hoạt động hàng ngày có sử dụng dụng cụ phù hợp theo độ tuổi - Ngứa dội hay lan rộng - Ngứa liên tục - Gây khó khăn hoạt động sinh hoạt hàng ngày thân - Dùng corticoid đường uống thuốc ức chế miễn dịch - - Tổn thương 30% BSA - Chảy máu tự phát - - - Sẩn và/hoặc mụn mủ xuất 30% BSA, - Sẩn và/hoặc mụn mủ xuất % BSA nào, gây Tử vong Nhạy cảm với ánh sáng Ngứa Ban xuất huyết Phát ban dạng mụn - Đe dọa tính mạng - Chỉ định can thiệp khẩn cấp Tử vong Ban dátsần đau không gây triệu chứng gây triệu chứng - Gây ảnh hưởng tâm lý xã hội - Gây khó khăn hoạt động hàng ngày có sử dụng dụng cụ phù hợp theo độ tuổi không ngứa đau, - Gây khó khăn hoạt động sinh hoạt hàng ngày thân - Kết hợp với bội nhiễm, định kháng sinh đường uống ngứa đau không gây triệu chứng này, kết hợp với bội nhiễm diện rộng, định kháng sinh đường tĩnh mạch - Có thể đe dọa tính mạng - Dát/sẩn 30% BSA, có triệu chứng kèm theo (ngứa, nóng, đau thắt ) - Gây khó khăn hoạt động sinh hoạt hàng ngày thân - - - Đau nhẹ - Đau vừa - Gây khó khăn hoạt động hàng ngày có sử dụng dụng cụ phù hợp theo độ tuổi - Đau nhiều, nặng - Gây khó khăn hoạt động sinh hoạt hàng ngày thân - - - Dưới 10% BSA - Gây giãn mao mạch thay đổi màu sắc da - Từ 10-30% BSA - Gây rạn da cấu trúc phụ - Trên 30% BSA - Gây loét - - - Tăng sắc tố da 10% BSA - Gây ảnh hưởng tâm lý xã hội - - - Đau da đầu Mỏng da Tăng sắc tố da Giảm sắc tố da Chai cứng da Loét da SJS - Giảm sắc tố da 10% BSA - Gây ảnh hưởng tâm lý xã hội - - - - Chai cứng nhẹ, di chuyển trượt da véo da - Chai cứng trung bình, trượt da, véo da - Gây khó khăn hoạt động hàng ngày có sử dụng dụng cụ phù hợp theo độ tuổi - Chai cứng nặng, trượt da hay véo da - Khó vận động khớp hốc (miệng, hậu môn ) - Gây khó khăn hoạt động sinh hoạt hàng ngày thân - Lan rộng - Có dấu hiệu triệu chứng khó thở khó ăn uống Tử vong - Vùng da loét 2cm - Tổn thương qua biểu bì toàn lớp hạ bì gây tổn thương hoại tử mô da, lan tới màng gân - Loét với Tử kích thước vong gây tổn thương diện rộng, hoại tử mô tổn thương cơ, xương cấu trúc nâng đỡ, có tổn thương lớp biểu bì toàn lớp hạ bì - - - Da tróc 30% BSA, kèm theo triệu chứng (ban đỏ, ban xuất huyết, bong lớp biểu bì ) Tử vong - Tổn thương mày đay 30% BSA - Chỉ định dùng thuốc đường tĩnh mạch - - - Có triệu chứng nhẹ - Chỉ quan sát lâm sàng quan sát chẩn đoán - Không đinh can thiệp - Triệu chứng mức độ trung bình - Chỉ định can thiệp chỗ can thiệp không xâm lấn - Gây khó khăn hoạt động hàng ngày có sử dụng dụng cụ phù hợp theo độ tuổi - Triệu chứng mức độ nghiêm trọng, không đe dọa tính mạng - Chỉ định nhập viện kéo dài thời gian nằm viện - Gây khó khăn hoạt động sinh hoạt hàng ngày - Gây hậu đe dọa tính mạng - Chỉ định can thiệp khẩn cấp Tử vong TEN Mày đay Các rối loạn khác da mô da PHỤ LỤC 3: PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH DIỆN TÍCH BỀ MẶT CƠ THỂ Phương pháp số áp dụng cho người lớn (>14 tuổi) – Đầu mặt cổ: 9% – Chi trên: 9% – Chi dưới: x = 18% – Thân trước: x = 18% – Thân sau: x = 18% – Sinh dục: 1% Tổng cộng: 100% Phương pháp số áp dụng Phương pháp số áp dụng cho trẻ em (