BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ********** CAO HUY BÌNH 1201047 XÂY DỰNG CÁC MƠ HÌNH TỐN HỌC DỰ ĐOÁN TÁC DỤNG ỨC CHẾ XANTHIN OXIDASE CỦA CÁC HỢP CHẤT FLAVONOID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ********** CAO HUY BÌNH 1201047 XÂY DỰNG CÁC MƠ HÌNH TỐN HỌC DỰ ĐỐN TÁC DỤNG ỨC CHẾ XANTHIN OXIDASE CỦA CÁC HỢP CHẤT FLAVONOID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thu Hằng TS Phạm Thế Hải Nơi thực hiện: Bộ mơn Dược liệu Bộ mơn Hóa dược HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, phòng ban tạo điều kiện giúp em thực khóa luận tốt nghiệp Em xin cảm ơn thầy giáo, cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội truyền đạt cho em kiến thức, kĩ để trở thành dược sĩ Bằng lòng, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Nguyễn Thu Hằng (Bộ môn Dược liệu - Trường Đại học Dược Hà Nội), người dìu dắt em vào đường nghiên cứu khoa học; tận tình bảo, truyền đạt kinh nghiệm nghiên cứu, kinh nghiệm sống cho em; khơng quản ngại khó khăn, dồn tâm huyết, sức lực để luyện, rèn giũa cho em kĩ đạo đức nghiên cứu Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới TS Phạm Thế Hải (Bộ mơn Hóa dược - Trường Đại học Dược Hà Nội), người tận tình hướng dẫn em nghiên cứu QSAR Khơng có thầy, khóa luận em khơng thể hoàn thành Em tin rằng, dẫn dắt thầy, nhiều sinh viên Dược tiếp cận với xu hướng học thuật mẻ đạt nhiều thành công Em xin cảm ơn PGS.TS Hồ Đăng Phúc (Viện Toán học - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam), người thầy tận tình hướng dẫn em xử lí vấn đề thống kê Em xin cảm ơn DS Nguyễn Ngọc Cầu, bạn Nguyễn Văn Phương, GS Alexander Tropsha (University of North Carolina) thầy cô Bộ môn Dược liệu, Bộ mơn Hóa dược giúp đỡ em trình thực đề tài Cuối cùng, xin cảm ơn bố mẹ sinh thành, nuôi dạy nên người; cảm ơn mẹ đáng kính ln bên con, ủng hộ con; cảm ơn anh trai, chị gái bạn bè dõi theo em chặng đường Đặc biệt, em xin cảm ơn anh Lê Thiên Kim đồng hành, hỗ trợ, động viên em việc trình bày kết khóa luận Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2017 Sinh viên Cao Huy Bình MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN .3 1.1 Tổng quan enzym xanthin oxidase 1.1.1 Những đặc điểm enzym xanthin oxidase 1.1.2 Một số chất ức chế xanthin oxidase 1.1.3 Vai trò chất ức chế xanthin oxidase số bệnh lý 1.2 Tổng quan mối quan hệ định lượng cấu trúc-tác dụng hợp chất (QSAR) 1.2.1 Khái niệm nguyên lý chung QSAR 1.2.2 Xây dựng đánh giá mơ hình QSAR 10 1.2.3 Ứng dụng QSAR nghiên cứu phát triển thuốc 14 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị .15 2.1.1 Cơ sở liệu 15 2.1.2 Phần mềm sử dụng 15 2.1.3 Hóa chất thiết bị 15 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Phương pháp xây dựng đánh giá mơ hình QSAR .16 2.3.2 Phương pháp ứng dụng mơ hình QSAR để sàng lọc .17 2.3.3 Phương pháp đánh giá hoạt tính ức chế XO in vitro .18 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 20 3.1 Kết xây dựng đánh giá mơ hình QSAR 20 3.1.1 Các mơ hình QSAR IC50 20 3.1.2 Các mơ hình QSAR I% 23 3.2 Ứng dụng mô hình QSAR để sàng lọc .28 3.3 Kết thực nghiệm đánh giá hoạt tính ức chế XO in vitro .29 3.4 Bàn luận .31 3.4.1 Về kết xây dựng đánh giá mơ hình 31 3.4.2 Về kết ứng dụng mơ hình để sàng lọc .31 3.4.3 Về kết thực nghiệm in vitro đánh giá hoạt tính ức chế XO .32 3.4.4 Về hoạt tính ức chế XO hợp chất flavonoid 32 3.4.5 Về xu hướng thuốc có tác dụng điều trị đa đích 35 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AMP Adenosine monophosphate ANN Artificial neural networks (Mạng nơ-ron nhân tạo) COX-2 Cyclooxygenase-2 CSDL Cơ sở liệu DMSO Dimethyl sulfoxyd FAD Flavin adenin dinucletid GAG Glycosaminoglycan GMP Guanosine monophosphate HGPRtase Hypoxanthinguanin phosphoribosyl transferase IMP Inosine monophosphate MLR Multiple linear regression (Hồi quy đa biến tuyến tính) MOE Molecular operating environment OECD Organisation for economic co-operation and development (Tổ chức Hợp tác Phát triển Kinh tế) PCR Principal component regression (Phân tích thành phần chính) PLS Partial least squares (Bình phương tối thiểu phần) PRPP Phosphoribosyl pyrophosphatase QSAR Quantitative structure-activity relationship (Tương quan định lượng cấu trúc-tác dụng) ROS Reactive oxygen species (Gốc tự chứa oxy hoạt động) STT Số thứ tự TLTK Tài liệu tham khảo TSPT Tham số phân tử XDH Xanthin dehydrogenase XO Xanthin oxidase XOI Xanthin oxidase inhibitor (Chất ức chế xanthin oxidase) DANH MỤC CÁC BẢNG STT Tên bảng Bảng 3.1 Thơng số thống kê mơ hình QSAR IC50 21 Bảng 3.2 Kết dự đoán nội mơ hình QSAR IC50 22 Bảng 3.3 Kết dự đốn ngoại mơ hình QSAR IC50 22 Bảng 3.4 Thông số thống kê mô hình QSAR I% 24 Bảng 3.5 Kết dự đốn nội mơ hình QSAR I% 25 Bảng 3.6 Kết dự đốn ngoại mơ hình QSAR I% 26 Bảng 3.7 Kết sàng lọc CSDL3 mơ hình M2 28 Bảng 3.8 Kết sàng lọc CSDL3 mơ hình M6 29 Bảng 3.9 Kết thực nghiệm đánh giá hoạt tính ức chế XO in vitro quercetin, quercitrin kaempferol Bảng 3.10 Kết dự đốn giá trị pIC mơ hình M2 so với thực nghiệm Bảng 3.11 Kết dự đoán giá trị pI mơ hình M6 so với thực nghiệm Trang 29 30 30 DANH MỤC CÁC HÌNH STT Tên hình Hình 1.1 Vai trị xanthin oxidase q trình sinh tổng hợp acid Trang uric Hình 1.2 Vai trò XO tổn thương thiếu máu cục bộ-tái tưới máu Hình 1.3 Sơ đồ tóm tắt bước xây dựng mơ hình QSAR 10 Hình 3.1 Khung cấu trúc chung hợp chất flavonoid 33 Hình 3.2 Cấu trúc hóa học quercetin 34 Hình 3.3 Cấu trúc hóa học kaempferol 34 Hình 3.4 Cấu trúc hóa học quercitrin 34 Hình 3.5 Ứng dụng sàng lọc in silico nghiên cứu phát triển thuốc 36 tác dụng đa đích ĐẶT VẤN ĐỀ Trong trình sinh tổng hợp acid uric, xanthin oxidase (XO) enzym chìa khóa xúc tác cho q trình chuyển hóa hypoxanthin thành xanthin xanthin thành acid uric [54] Hoạt động mức enzym dẫn đến tăng sinh tổng hợp acid uric, nguyên nhân quan trọng dẫn đến nhiều bệnh lý có bệnh gút Vì vậy, XO xác định mục tiêu phân tử quan trọng điều trị bệnh lý có liên quan đến hoạt động mức enzym [54], [71] Cho đến nay, allopurinol thuốc ức chế XO sử dụng phổ biến lâm sàng [73] Tuy nhiên, hạn chế lớn thuốc tác dụng không mong muốn phản ứng dị ứng, hội chứng Steven-Johnson, gây suy giảm chức gan, thận, dẫn đến tử vong [5] Nỗ lực tìm kiếm thuốc thay allopurinol dẫn đến đời thuốc ức chế XO phê duyệt febuxostat Mặc dù khắc phục số hạn chế allopurinol, nhiên độc tính febuxostat vấn đề đáng lo ngại [71] Vì vậy, việc tìm kiếm thuốc thay an tồn hơn, hiệu cần thiết Những nghiên cứu gần dẫn đến phát vai trò XO số bệnh lý khác bệnh tim mạch, thiếu máu hoại tử mô, sốc tuần hồn, viêm đường tiêu hóa, nhiễm độc đa phủ tạng [6], [33], [32] Điều khiến nhà nghiên cứu phải thay đổi nhìn nhận tầm quan trọng XO vai trò điều trị tiềm chất ức chế XO Và lần nữa, tìm kiếm chất ức chế XO tiếp tục mối quan tâm nhà nghiên cứu phát triển thuốc Trong trình này, nhiều nhóm hợp chất chứng minh hoạt tính ức chế XO, flavonoid nhóm hợp chất tự nhiên đáng ý với nhiều ưu điểm hoạt tính mạnh, có tác dụng chống viêm, tác dụng chống oxy hóa, dọn gốc tự [9], [71] Tuy nhiên, nghiên cứu phát triển thuốc công việc gian nan, tiêu tốn nhiều thời gian công sức, tiền Một thách thức lớn trình tìm kiếm hợp chất có tác dụng điều trị an tồn từ thư viện khổng lồ hợp chất Các mơ hình toán học biểu diễn quan hệ định lượng cấu trúc- ID Di pIC IC50 ID Di pIC IC50 SL_1784 0,3875 4,9861 96838,93 SL_1834 0,2087 5,5277 337041,13 SL_1786 0,3431 5,4103 257192,86 SL_1835 1,0829 4,8232 66550,94 SL_1789 0,4244 5,6493 445929,19 SL_1836 1,0187 5,4378 274005,83 SL_1793 0,3504 5,5725 373663,26 SL_1837 0,4044 5,6527 449472,37 SL_1794 0,2155 4,4044 25377,06 SL_1838 0,4744 4,6249 42163,91 SL_1795 1,0160 5,9889 974858,31 SL_1839 0,5358 4,6927 49280,32 SL_1796 0,5119 3,8034 6359,51 SL_1840 0,4046 6,0341 1081714,12 SL_1797 0,3280 5,2105 162349,40 SL_1841 0,4191 5,1906 155078,43 SL_1798 0,3403 5,3592 228667,74 SL_1842 0,2860 3,8836 7648,16 SL_1799 0,6198 5,4782 300763,83 SL_1843 0,1997 4,7789 60099,42 SL_1800 0,3576 6,5639 3663406,40 SL_1844 0,6554 3,0353 1084,57 SL_1801 0,3888 5,7425 552690,25 SL_1845 1,0278 4,9122 81692,24 SL_1802 1,0266 5,1880 154155,49 SL_1846 1,0328 5,1292 134645,80 SL_1803 0,5424 4,4568 28626,89 SL_1850 0,6559 5,3983 250193,89 SL_1804 0,2545 5,3026 200726,59 SL_1860 0,3000 4,0249 10590,98 SL_1805 0,8636 5,8500 707910,41 SL_1863 0,3537 4,3506 22416,17 SL_1806 0,2549 4,7997 63057,51 SL_1865 1,0274 4,7972 62687,67 SL_1808 0,5220 6,6858 4850501,02 SL_1870 0,1820 4,7356 54395,95 SL_1811 1,0376 4,1552 14296,87 SL_1871 1,0283 4,2659 18445,96 SL_1813 0,3608 5,3682 233452,22 SL_1874 0,5072 6,3652 2318236,29 SL_1814 1,0302 5,6786 477062,96 SL_1875 0,5835 5,1621 145250,82 SL_1817 0,2035 4,3269 21229,09 SL_1877 0,4044 3,5563 3599,84 SL_1820 1,0133 4,9382 86736,16 SL_1878 0,2111 4,1262 13373,37 SL_1821 0,6432 6,6023 4002341,11 SL_1879 1,0126 4,5779 37836,77 SL_1822 0,2621 5,4990 315532,43 SL_1880 0,1978 5,1820 152069,46 SL_1823 1,0456 5,5511 355716,82 SL_1882 0,2090 5,0366 108786,72 SL_1824 0,5395 6,3461 2218590,76 SL_1884 0,3887 3,4766 2996,09 SL_1825 0,4060 6,3098 2040969,90 SL_1889 0,4555 6,4198 2628969,82 SL_1832 0,6117 5,4375 273857,60 SL_1891 0,3670 4,5015 31732,71 SL_1833 0,5491 5,3661 232309,25 SL_1892 0,5042 6,0645 1160162,44 xxxiii ID Di pIC IC50 ID Di pIC IC50 SL_1893 0,3864 6,8321 6793082,67 SL_1946 0,2806 4,8807 75985,81 SL_1894 0,3326 5,6519 448610,36 SL_1947 0,2817 4,2160 16444,88 SL_1895 0,4832 6,3382 2178893,48 SL_1948 0,3091 3,5894 3885,05 SL_1896 0,7106 5,5567 360318,53 SL_1949 0,2804 3,6888 4884,34 SL_1897 0,3822 6,1128 1296714,90 SL_1950 0,2665 3,7976 6274,48 SL_1898 0,2517 4,5503 35503,69 SL_1951 0,2922 3,6124 4096,80 SL_1899 0,5885 6,7498 5620312,97 SL_1953 1,1439 3,3411 2193,23 SL_1900 0,7440 6,3408 2191697,94 SL_1954 0,2228 4,5245 33454,18 SL_1901 0,7113 6,4726 2969162,73 SL_1956 0,6211 7,0910 12330108,55 SL_1902 1,0363 4,8082 64305,56 SL_1957 0,6185 6,5306 3392908,13 SL_1907 0,3244 5,7081 510577,41 SL_1962 0,4663 7,6405 43702230,17 SL_1908 0,4908 5,4610 289086,23 SL_1964 0,2871 5,7808 603694,47 SL_1909 0,3433 4,7174 52166,28 SL_1966 0,3821 5,2537 179361,03 SL_1911 1,0573 5,3583 228194,36 SL_1974 0,4379 5,6007 398710,07 SL_1915 0,3431 6,5682 3700121,63 SL_1975 0,7077 6,0917 1235103,07 SL_1916 0,3773 3,3761 2377,18 SL_1976 0,4145 3,7591 5741,88 SL_1918 0,3779 7,7368 54555344,18 SL_1979 0,5340 6,3948 2481850,40 SL_1919 0,4193 6,4400 2754496,34 SL_1980 0,4422 5,1685 147402,42 SL_1920 1,1037 7,9242 83979309,61 SL_1981 0,4422 5,1685 147402,42 SL_1924 0,7308 6,0118 1027471,77 SL_1982 0,4168 5,3551 226515,75 SL_1926 0,3536 4,7659 58334,35 SL_1983 0,3833 5,5380 345174,73 SL_1934 0,8037 7,1546 14274723,34 SL_1984 0,5329 5,0695 117359,51 SL_1935 0,2743 4,9402 87138,62 SL_1985 0,6379 5,5838 383493,32 SL_1936 0,4090 4,5276 33696,97 SL_1986 0,5054 6,8592 7231401,92 SL_1937 0,3352 4,9382 86731,85 SL_1987 0,5106 7,0128 10300293,50 SL_1938 0,3189 5,1737 149161,07 SL_1988 0,5090 6,8945 7843483,73 SL_1939 0,5782 4,9605 91312,11 SL_1991 0,2724 4,4884 30788,27 SL_1940 0,6651 6,4268 2671590,56 SL_1995 1,0317 5,7385 547649,38 SL_1941 0,3625 6,6301 4266598,73 SL_1996 0,4382 6,2816 1912522,71 SL_1945 0,2730 4,2876 19391,82 SL_1997 0,3742 3,8779 7549,84 xxxiv ID Di pIC IC50 ID Di pIC IC50 SL_2001 0,5520 4,7673 58515,17 SL_2016 0,3246 4,5049 31978,40 SL_2004 0,8860 6,9045 8025451,97 SL_2017 0,4565 5,0898 122975,42 SL_2005 0,5278 6,0760 1191280,68 SL_2019 0,4779 6,2281 1690824,76 SL_2006 0,7569 6,5493 3542226,27 SL_2020 0,7335 6,0674 1167810,30 SL_2009 0,4324 4,8000 63096,53 SL_2021 1,0342 4,6951 49558,29 SL_2010 0,3336 5,9520 895342,91 SL_2022 0,7315 5,0889 122728,61 SL_2011 0,2552 5,4782 300762,37 SL_2025 0,6344 5,6845 483569,50 SL_2013 0,2580 5,8156 654005,80 SL_2035 0,2511 4,9183 82853,30 SL_2015 0,2580 5,8156 654005,80 SL_2037 0,7280 6,3449 2212429,80 xxxv PHỤ LỤC Giá trị Di, pI I% dự đốn mơ hình M6 615 hợp chất flavonoid ID Di pi I% ID Di pi I% SL_3 0,2819 1,9300 85,11 SL_268 0,2333 1,9178 82,75 SL_198 0,2692 1,9054 80,43 SL_269 0,2160 1,4469 27,99 SL_213 0,1740 1,5524 35,68 SL_277 0,2701 1,6399 43,64 SL_216 0,2118 1,8198 66,04 SL_283 0,2694 1,7496 56,18 SL_218 0,2336 1,7437 55,42 SL_285 0,2248 1,4870 30,69 SL_219 0,2473 1,5829 38,27 SL_287 0,1906 1,3242 21,10 SL_221 0,1446 1,9517 89,47 SL_288 0,1971 1,3263 21,20 SL_222 0,2551 1,6385 43,50 SL_307 0,2333 1,6824 48,12 SL_223 0,1793 1,8456 70,08 SL_316 0,1107 1,9694 93,20 SL_224 0,1768 1,9233 83,81 SL_317 0,1987 1,9524 89,62 SL_225 0,1483 1,7808 60,37 SL_321 0,2067 1,6486 44,53 SL_226 0,1504 1,9791 95,31 SL_326 0,2316 1,8166 65,55 SL_228 0,2731 1,5579 36,13 SL_327 0,2309 1,9074 80,81 SL_229 0,2106 1,8393 69,07 SL_328 0,2537 1,4551 28,52 SL_231 0,2859 1,4710 29,58 SL_334 0,1297 1,5094 32,32 SL_233 0,2706 1,4979 31,47 SL_335 0,2134 1,7572 57,17 SL_235 0,2850 1,7766 59,79 SL_347 0,2862 1,9247 84,07 SL_236 0,2348 1,7953 62,42 SL_350 0,2686 1,5396 34,64 SL_237 0,1774 1,6628 46,01 SL_353 0,1887 1,5273 33,67 SL_238 0,1432 1,2786 18,99 SL_354 0,1267 1,7321 53,97 SL_239 0,1624 1,2932 19,64 SL_358 0,2358 1,8053 63,87 SL_253 0,2624 1,5534 35,76 SL_362 0,2629 1,4300 26,91 SL_258 0,1851 1,6399 43,64 SL_365 0,2818 2,0022 100,52 SL_264 0,2622 1,9710 93,54 SL_369 0,2631 0,1035 1,27 SL_267 0,2287 1,6847 48,39 SL_376 0,2597 1,5166 32,86 xxxvi ID Di pi I% ID Di pi I% SL_382 0,1135 1,4748 29,84 SL_481 0,2056 1,8827 76,34 SL_400 0,1739 1,8924 78,06 SL_485 0,1155 1,5478 35,30 SL_407 0,2109 0,0943 1,24 SL_491 0,1868 0,1090 1,29 SL_409 0,2454 1,3156 20,68 SL_492 0,1678 1,5962 39,46 SL_411 0,2693 1,6701 46,79 SL_495 0,1767 1,7380 54,70 SL_412 0,2257 1,6961 49,67 SL_499 0,2137 1,8154 65,37 SL_417 0,2693 1,6216 41,84 SL_500 0,2625 0,4461 2,79 SL_419 0,2788 1,8022 63,41 SL_501 0,2219 1,7625 57,88 SL_424 0,2568 1,2764 18,90 SL_502 0,0943 1,7834 60,73 SL_431 0,1526 1,4396 27,52 SL_503 0,2547 1,2860 19,32 SL_432 0,2368 1,2560 18,03 SL_504 0,1632 1,6194 41,63 SL_445 0,1935 1,7253 53,13 SL_505 0,1736 2,0012 100,28 SL_448 0,1386 1,9953 98,92 SL_506 0,2849 1,9291 84,94 SL_452 0,1511 1,6269 42,36 SL_508 0,2304 1,2612 18,25 SL_453 0,1855 1,8145 65,24 SL_509 0,2423 1,6208 41,76 SL_456 0,2856 1,9950 98,86 SL_512 0,1309 1,4523 28,34 SL_468 0,1790 1,8466 70,25 SL_520 0,2624 0,0167 1,04 SL_469 0,1380 1,8124 64,92 SL_532 0,2566 1,4164 26,08 SL_470 0,0819 1,7183 52,28 SL_533 0,2453 1,8643 73,17 SL_471 0,0966 1,9178 82,75 SL_538 0,1763 1,7068 50,91 SL_472 0,1656 1,6539 45,07 SL_540 0,2353 1,8098 64,54 SL_473 0,1437 1,5653 36,76 SL_542 0,2839 1,6789 47,74 SL_474 0,1274 1,4822 30,35 SL_544 0,1745 1,8501 70,82 SL_475 0,2804 1,4429 27,72 SL_552 0,2151 1,6914 49,14 SL_476 0,2131 1,5411 34,76 SL_559 0,1726 1,3534 22,56 SL_477 0,1881 1,3612 22,97 SL_560 0,1973 1,8065 64,04 SL_478 0,2009 1,4839 30,47 SL_562 0,2262 1,5259 33,57 xxxvii ID Di pi I% ID Di pi I% SL_567 0,2165 1,2723 18,72 SL_668 0,2411 1,4238 26,54 SL_570 0,2320 1,2640 18,37 SL_669 0,2685 1,6386 43,52 SL_578 0,1753 1,4834 30,44 SL_670 0,2280 1,4899 30,89 SL_593 0,2327 1,3084 20,34 SL_677 0,1526 1,8390 69,03 SL_594 0,2096 1,2105 16,24 SL_682 0,1385 1,6188 41,57 SL_595 0,2630 0,0970 1,25 SL_683 0,2687 1,5681 36,99 SL_596 0,2088 1,2495 17,76 SL_684 0,2739 1,7759 59,69 SL_598 0,0883 1,4134 25,91 SL_685 0,2725 1,4455 27,89 SL_605 0,2022 1,7203 52,52 SL_686 0,2345 1,3547 22,63 SL_608 0,2171 1,3210 20,94 SL_687 0,2639 1,6603 45,75 SL_609 0,2445 1,4723 29,67 SL_688 0,2577 1,4541 28,45 SL_610 0,2841 1,3516 22,47 SL_689 0,2790 1,7157 51,96 SL_612 0,1705 1,8812 76,06 SL_690 0,2777 1,7967 62,62 SL_616 0,2212 1,6291 42,57 SL_696 0,2854 1,9890 97,51 SL_617 0,2699 1,8441 69,84 SL_698 0,1921 1,6281 42,47 SL_619 0,1215 1,9869 97,04 SL_707 0,2607 2,0011 100,25 SL_620 0,1195 1,9524 89,63 SL_709 0,2775 1,9614 91,49 SL_625 0,1924 1,7253 53,12 SL_710 0,2771 1,9612 91,45 SL_627 0,2019 1,7549 56,87 SL_731 0,2525 1,4720 29,65 SL_628 0,2185 1,7666 58,42 SL_732 0,2500 1,4565 28,61 SL_629 0,2168 1,6309 42,75 SL_733 0,2570 1,5892 38,83 SL_631 0,1813 1,7290 53,58 SL_736 0,2374 1,6376 43,41 SL_634 0,0985 2,0093 102,16 SL_743 0,2055 1,3950 24,83 SL_652 0,2043 1,9364 86,38 SL_745 0,2640 1,4377 27,39 SL_653 0,2151 1,8054 63,89 SL_748 0,2642 1,3234 21,06 SL_654 0,2085 1,8385 68,95 SL_749 0,2378 1,2919 19,58 SL_667 0,2737 1,4320 27,04 SL_753 0,2824 1,6302 42,68 xxxviii ID Di pi I% ID Di pi I% SL_757 0,2459 1,2690 18,58 SL_815 0,2827 1,7381 54,71 SL_761 0,2716 1,3488 22,33 SL_816 0,2394 1,6929 49,31 SL_762 0,2504 1,4726 29,69 SL_817 0,1720 1,1806 15,16 SL_766 0,2486 1,3797 23,97 SL_819 0,2575 1,7512 56,40 SL_770 0,2530 1,5920 39,08 SL_822 0,1908 1,5939 39,26 SL_771 0,2583 1,3067 20,26 SL_823 0,2528 1,5314 33,99 SL_781 0,1686 1,5003 31,65 SL_824 0,1215 1,8248 66,81 SL_782 0,2237 1,6363 43,28 SL_825 0,2246 1,7462 55,74 SL_785 0,2587 1,6810 47,97 SL_828 0,1608 1,6544 45,12 SL_786 0,2172 1,7548 56,86 SL_830 0,2537 1,3776 23,86 SL_787 0,2862 1,6862 48,55 SL_832 0,2758 0,0873 1,22 SL_788 0,2825 1,5271 33,66 SL_833 0,1361 1,3621 23,02 SL_791 0,2495 1,7267 53,30 SL_835 0,1553 1,6773 47,56 SL_793 0,2835 1,7764 59,76 SL_836 0,1949 1,3225 21,01 SL_795 0,1684 1,7700 58,89 SL_838 0,1580 1,3899 24,54 SL_796 0,2774 1,6621 45,93 SL_839 0,2768 1,4980 31,48 SL_797 0,2519 1,8343 68,28 SL_840 0,2707 1,4298 26,90 SL_801 0,2472 1,5893 38,84 SL_845 0,1696 1,8486 70,56 SL_802 0,1291 1,8253 66,89 SL_846 0,1697 1,6358 43,23 SL_803 0,1118 1,8724 74,54 SL_847 0,1585 1,6520 44,88 SL_804 0,2212 1,9907 97,89 SL_853 0,2456 1,5468 35,22 SL_805 0,1786 1,4446 27,84 SL_857 0,2399 1,4014 25,20 SL_806 0,2627 1,2033 15,97 SL_860 0,2459 1,5466 35,20 SL_807 0,2381 1,7113 51,45 SL_861 0,2499 1,5063 32,09 SL_809 0,2598 1,7842 60,84 SL_862 0,2584 1,4087 25,63 SL_813 0,2640 1,7449 55,58 SL_865 0,1193 1,8686 73,89 SL_814 0,2398 1,7533 56,66 SL_866 0,2325 1,5342 34,21 xxxix ID Di pi I% ID Di pi I% SL_867 0,2625 1,7714 59,08 SL_949 0,1818 1,2324 17,07 SL_868 0,2600 1,5075 32,17 SL_950 0,2435 0,2101 1,62 SL_869 0,2057 1,5401 34,68 SL_954 0,2476 1,1826 15,23 SL_870 0,2643 1,2156 16,43 SL_956 0,2484 1,2578 18,10 SL_871 0,2316 1,5155 32,77 SL_975 0,1990 1,5653 36,76 SL_878 0,2195 1,5312 33,98 SL_985 0,1672 1,6375 43,41 SL_879 0,2296 1,3176 20,78 SL_986 0,2806 1,6736 47,17 SL_880 0,2244 1,5040 31,92 SL_995 0,1719 1,5104 32,39 SL_883 0,2832 1,7145 51,82 SL_996 0,2645 1,4473 28,01 SL_886 0,2775 1,1177 13,11 SL_998 0,1793 1,5444 35,03 SL_887 0,2603 0,3997 2,51 SL_1001 0,1847 1,7047 50,67 SL_900 0,1861 1,5804 38,05 SL_1002 0,2791 1,7491 56,12 SL_901 0,2794 1,4577 28,69 SL_1007 0,1588 1,5069 32,13 SL_902 0,2729 1,6518 44,86 SL_1008 0,0884 1,4660 29,24 SL_903 0,2508 1,4152 26,01 SL_1009 0,1720 1,1869 15,38 SL_915 0,2439 1,8728 74,61 SL_1010 0,2376 0,5426 3,49 SL_920 0,2521 1,5240 33,42 SL_1011 0,1514 1,6579 45,49 SL_923 0,2665 1,4961 31,34 SL_1012 0,0777 1,5381 34,53 SL_931 0,1299 1,3245 21,11 SL_1013 0,0652 1,7765 59,78 SL_933 0,1759 1,2847 19,26 SL_1014 0,1681 1,4318 27,03 SL_934 0,2792 0,1028 1,27 SL_1015 0,0599 1,9278 84,69 SL_935 0,2455 1,2693 18,59 SL_1016 0,1553 1,4938 31,18 SL_936 0,2003 1,4337 27,15 SL_1017 0,0893 1,8188 65,88 SL_937 0,1451 1,4858 30,60 SL_1018 0,1585 1,4005 25,15 SL_945 0,1705 1,5729 37,41 SL_1019 0,2588 1,4605 28,87 SL_946 0,1693 1,7945 62,30 SL_1020 0,2599 1,5631 36,57 SL_948 0,2567 1,6884 48,79 SL_1022 0,2131 1,6600 45,71 xl ID Di pi I% ID Di pi I% SL_1024 0,0719 1,8604 72,51 SL_1139 0,2136 1,6258 SL_1025 0,2288 1,6260 42,26 SL_1140 0,1642 2,0181 104,25 SL_1045 0,1627 1,8049 63,81 SL_1141 0,1676 1,7378 54,67 SL_1047 0,1089 1,9893 97,58 SL_1143 0,1306 1,6477 44,43 SL_1051 0,1409 1,9611 91,44 SL_1144 0,2070 1,7470 55,84 SL_1066 0,1231 1,4256 26,65 SL_1145 0,2154 1,9942 98,67 SL_1067 0,1107 1,7092 51,20 SL_1146 0,2126 1,6259 42,26 SL_1069 0,1892 1,5685 37,03 SL_1147 0,1822 1,5983 39,66 SL_1070 0,1406 1,6098 40,72 SL_1148 0,1563 1,7402 54,98 SL_1071 0,2538 1,7877 61,34 SL_1149 0,1906 1,8488 70,60 SL_1072 0,1440 1,5566 36,03 SL_1150 0,2009 1,6247 42,14 SL_1074 0,2756 1,5283 33,75 SL_1151 0,2648 1,9508 89,30 SL_1088 0,2328 1,8820 76,21 SL_1152 0,2863 1,6973 49,81 SL_1090 0,2773 2,0199 104,68 SL_1153 0,2745 1,8612 72,65 SL_1094 0,2785 1,4672 29,32 SL_1165 0,1763 1,8999 79,42 SL_1095 0,0696 1,8982 79,10 SL_1168 0,1754 1,8503 70,85 SL_1098 0,2187 1,5157 32,79 SL_1171 0,0625 1,7863 61,14 SL_1101 0,1589 1,7878 61,35 SL_1172 0,0729 1,8957 78,64 SL_1111 0,0761 1,7174 52,17 SL_1173 0,0726 1,8051 63,84 SL_1112 0,2067 1,2151 16,41 SL_1174 0,1027 1,5548 35,88 SL_1122 0,2108 1,7633 57,99 SL_1175 0,1154 1,4659 29,24 SL_1129 0,2173 1,8597 72,39 SL_1176 0,0622 1,5665 36,85 SL_1134 0,1324 1,9226 83,68 SL_1177 0,0945 1,4350 27,23 SL_1135 0,1322 1,6474 44,40 SL_1178 0,0877 1,6671 46,46 SL_1136 0,2137 1,8596 72,38 SL_1179 0,0535 1,7580 57,28 SL_1137 0,2070 1,7470 55,84 SL_1180 0,1133 2,0164 103,84 SL_1138 0,2164 1,9940 98,63 SL_1181 0,1120 1,9440 xli 42,24 87,90 ID Di pi I% ID Di pi I% SL_1183 0,2721 1,5922 39,10 SL_1270 0,2804 1,9717 93,70 SL_1186 0,2814 1,6490 44,57 SL_1278 0,1120 1,4638 29,09 SL_1188 0,1490 1,8876 77,20 SL_1281 0,2622 1,8508 70,92 SL_1194 0,2734 1,7080 51,05 SL_1293 0,1557 1,1291 13,46 SL_1203 0,2107 0,4954 3,13 SL_1294 0,2034 1,2274 16,88 SL_1204 0,2771 1,2383 17,31 SL_1304 0,1382 1,4817 30,32 SL_1218 0,1371 1,7950 62,38 SL_1307 0,1391 1,1531 14,23 SL_1221 0,1371 1,5674 36,93 SL_1309 0,2036 1,8261 67,00 SL_1222 0,1349 1,5954 39,39 SL_1315 0,1443 1,5816 38,16 SL_1223 0,1502 1,5285 33,76 SL_1316 0,2609 1,2604 18,21 SL_1224 0,1416 1,6594 45,64 SL_1317 0,2355 1,5043 31,94 SL_1225 0,1850 1,5754 37,62 SL_1318 0,2820 1,1869 15,38 SL_1226 0,2040 1,7791 60,14 SL_1322 0,1930 2,0233 105,50 SL_1227 0,1317 1,9558 90,33 SL_1332 0,2604 1,4453 27,88 SL_1228 0,1578 1,6400 43,65 SL_1334 0,1988 1,2832 19,20 SL_1229 0,1576 1,6544 45,13 SL_1335 0,2776 1,6890 48,86 SL_1231 0,1756 1,7874 61,28 SL_1337 0,2299 1,7482 56,00 SL_1232 0,2778 1,2977 19,85 SL_1340 0,2442 1,5671 36,91 SL_1233 0,2780 1,2718 18,70 SL_1341 0,2340 1,7395 54,89 SL_1234 0,2815 1,6628 46,01 SL_1342 0,2421 1,6409 43,75 SL_1235 0,2298 1,2653 18,42 SL_1344 0,0938 1,4750 29,86 SL_1238 0,2403 1,8824 76,28 SL_1346 0,1578 1,9800 95,50 SL_1254 0,2442 1,8559 71,77 SL_1349 0,2498 1,8860 76,91 SL_1258 0,2133 1,8481 70,48 SL_1351 0,2260 1,2273 16,88 SL_1262 0,2682 1,1170 13,09 SL_1358 0,1259 1,9850 96,60 SL_1268 0,2126 1,2964 19,79 SL_1366 0,2393 1,7360 54,45 SL_1269 0,2464 1,7839 60,80 SL_1367 0,2390 1,7067 50,90 xlii ID Di pi I% ID Di pi I% SL_1370 0,1674 1,7661 58,35 SL_1446 0,2438 1,4588 28,76 SL_1371 0,0836 1,9703 93,39 SL_1450 0,2552 1,8208 66,19 SL_1372 0,1225 1,8643 73,16 SL_1451 0,2272 1,7698 58,86 SL_1373 0,1048 2,0017 100,39 SL_1453 0,1384 1,5949 39,35 SL_1375 0,0836 1,9703 93,39 SL_1456 0,1644 1,8213 66,27 SL_1376 0,1048 2,0017 100,39 SL_1461 0,0950 1,9422 87,54 SL_1379 0,0763 1,9097 81,23 SL_1462 0,1009 1,8983 79,13 SL_1383 0,2321 1,6612 45,84 SL_1463 0,0919 1,8078 64,24 SL_1384 0,2358 1,5220 33,27 SL_1464 0,0832 1,7681 58,63 SL_1385 0,1374 1,7491 56,12 SL_1465 0,1238 1,8707 74,25 SL_1387 0,1666 1,8168 65,58 SL_1466 0,1068 1,8501 70,80 SL_1393 0,2708 2,0119 102,78 SL_1467 0,0977 1,7767 59,80 SL_1397 0,1479 1,2413 17,43 SL_1468 0,1644 1,9131 81,86 SL_1408 0,2281 1,6981 49,90 SL_1469 0,1068 1,7101 51,30 SL_1409 0,1427 1,5866 38,60 SL_1470 0,1410 1,7777 59,93 SL_1410 0,2269 1,5593 36,25 SL_1471 0,0919 1,8078 64,24 SL_1412 0,1263 1,6270 42,36 SL_1472 0,0654 1,7066 50,88 SL_1413 0,1368 1,5679 36,98 SL_1473 0,1137 1,7672 58,51 SL_1414 0,1352 1,9648 92,21 SL_1474 0,1053 1,8135 65,08 SL_1415 0,1234 1,6606 45,78 SL_1475 0,1210 1,8584 72,18 SL_1416 0,1468 1,8112 64,74 SL_1476 0,1308 1,6929 49,31 SL_1418 0,2445 1,3220 20,99 SL_1477 0,1043 1,6994 50,05 SL_1419 0,2730 1,5853 38,48 SL_1478 0,0832 1,7681 58,63 SL_1420 0,2269 1,5428 34,89 SL_1480 0,1459 1,8299 67,60 SL_1421 0,1737 1,4649 29,17 SL_1481 0,2057 2,0186 104,37 SL_1436 0,2339 1,4108 25,75 SL_1482 0,1068 1,8501 70,80 SL_1437 0,1965 1,6916 49,16 SL_1483 0,1432 1,8935 78,26 xliii ID Di pi I% ID Di pi I% SL_1484 0,1746 1,9991 99,80 SL_1529 0,0762 1,7313 53,86 SL_1486 0,2466 1,1179 13,12 SL_1530 0,1023 1,7145 51,82 SL_1489 0,2163 1,7241 52,98 SL_1531 0,1115 1,9183 82,85 SL_1503 0,2266 1,9269 84,50 SL_1532 0,1443 1,7762 59,74 SL_1504 0,2265 1,9271 84,54 SL_1533 0,1265 1,8264 67,05 SL_1506 0,0615 1,7603 57,58 SL_1534 0,0713 1,8961 78,72 SL_1507 0,0901 1,9268 84,49 SL_1535 0,0603 1,7119 51,51 SL_1508 0,0798 1,8530 71,28 SL_1536 0,0829 1,8487 70,58 SL_1509 0,1140 1,8412 69,37 SL_1537 0,0976 1,7320 53,95 SL_1511 0,0929 1,8999 79,42 SL_1538 0,0977 1,8219 66,36 SL_1512 0,1608 1,8865 77,00 SL_1539 0,0959 1,9458 88,27 SL_1513 0,0715 1,7924 61,99 SL_1540 0,0977 1,7656 58,29 SL_1514 0,1058 1,7966 62,60 SL_1541 0,1209 1,9613 91,48 SL_1515 0,0977 1,8219 66,36 SL_1542 0,1270 1,9533 89,79 SL_1516 0,0959 1,9458 88,27 SL_1543 0,0960 1,7672 58,50 SL_1517 0,1215 1,9607 91,36 SL_1544 0,1097 1,8478 70,43 SL_1518 0,1262 1,9020 79,79 SL_1545 0,1422 1,9494 89,01 SL_1519 0,0884 1,9908 97,90 SL_1546 0,1047 1,9571 90,60 SL_1520 0,0886 1,7994 63,00 SL_1547 0,1394 1,7554 56,94 SL_1521 0,1514 1,7880 61,38 SL_1548 0,0884 1,9908 97,90 SL_1522 0,0714 1,7940 62,23 SL_1549 0,0699 1,7737 59,38 SL_1523 0,0574 1,8141 65,18 SL_1550 0,0715 1,8405 69,26 SL_1524 0,0855 1,6936 49,38 SL_1551 0,0839 1,7408 55,05 SL_1525 0,0950 1,9198 83,14 SL_1552 0,0982 1,8210 66,23 SL_1526 0,0866 1,9046 80,28 SL_1553 0,0997 1,9172 82,65 SL_1527 0,0565 1,6605 45,76 SL_1557 0,0891 1,9583 90,85 SL_1528 0,0897 1,8228 66,50 SL_1559 0,1151 1,9750 94,40 xliv ID Di pi I% ID Di pi I% SL_1560 0,1136 1,8391 69,03 SL_1653 0,1494 1,2156 16,43 SL_1561 0,0521 1,6044 40,22 SL_1668 0,2484 1,8527 71,24 SL_1562 0,1022 1,8744 74,88 SL_1672 0,1417 1,9255 84,25 SL_1563 0,0990 1,7395 54,89 SL_1698 0,1023 1,8186 65,85 SL_1564 0,1497 1,7872 61,26 SL_1700 0,1754 1,5989 39,71 SL_1565 0,0884 1,8946 78,44 SL_1701 0,1677 1,6710 46,88 SL_1566 0,0812 1,8559 71,77 SL_1702 0,0726 1,5818 38,18 SL_1569 0,1153 1,8954 78,59 SL_1703 0,0835 1,9046 80,27 SL_1570 0,0979 1,9058 80,50 SL_1704 0,0552 1,9268 84,48 SL_1572 0,0997 1,7743 59,47 SL_1705 0,0765 1,8272 67,18 SL_1574 0,1664 1,9149 82,20 SL_1706 0,2209 1,5497 35,46 SL_1584 0,2483 1,6975 49,83 SL_1707 0,2059 1,6173 41,43 SL_1593 0,1411 2,0108 102,53 SL_1708 0,1348 1,6869 48,63 SL_1596 0,2841 1,7028 50,45 SL_1709 0,1653 2,0129 103,01 SL_1598 0,2501 1,9781 95,08 SL_1711 0,2108 1,5637 36,62 SL_1601 0,0799 1,8680 73,79 SL_1713 0,2607 1,1843 15,29 SL_1602 0,0545 1,9850 96,60 SL_1714 0,2195 1,1869 15,38 SL_1605 0,1211 1,7309 53,81 SL_1715 0,2353 1,1128 12,97 SL_1607 0,2445 1,7333 54,11 SL_1717 0,1851 1,7136 51,71 SL_1610 0,2038 1,7760 59,70 SL_1727 0,1917 1,3624 23,03 SL_1611 0,2659 1,9601 91,23 SL_1732 0,2761 1,4540 28,45 SL_1631 0,2650 1,7418 55,19 SL_1738 0,1155 1,8023 63,43 SL_1632 0,2653 1,7417 55,16 SL_1740 0,2760 0,5789 3,79 SL_1633 0,2595 1,7455 55,66 SL_1741 0,1267 1,7321 53,97 SL_1634 0,2855 1,7525 56,56 SL_1745 0,1649 1,3198 20,89 SL_1641 0,2124 1,5639 36,63 SL_1747 0,2205 1,5785 37,89 SL_1650 0,1244 1,6848 48,39 SL_1761 0,2844 1,2736 18,77 xlv ID Di pi I% ID Di pi I% SL_1765 0,1234 1,6606 45,78 SL_1842 0,1782 1,4749 29,85 SL_1768 0,2538 1,8464 70,20 SL_1844 0,2795 1,8456 70,09 SL_1770 0,2361 1,5290 33,80 SL_1847 0,2841 1,5595 36,26 SL_1773 0,2375 1,6108 40,81 SL_1849 0,2704 1,8170 65,61 SL_1776 0,2470 1,5544 35,85 SL_1850 0,1250 1,8516 71,05 SL_1780 0,1316 1,9369 86,47 SL_1854 0,2753 1,1095 12,87 SL_1782 0,2312 1,6033 40,11 SL_1856 0,2649 1,1199 13,18 SL_1783 0,2833 1,8347 68,34 SL_1859 0,2739 1,1828 15,23 SL_1786 0,2824 1,6419 43,84 SL_1872 0,2685 1,8590 72,27 SL_1787 0,2338 1,5862 38,56 SL_1874 0,1930 1,2393 17,35 SL_1789 0,2662 1,9515 89,43 SL_1885 0,2525 1,3461 22,19 SL_1790 0,2434 1,5692 37,09 SL_1887 0,2861 1,6147 41,18 SL_1793 0,1206 1,9642 92,08 SL_1891 0,1665 1,6842 48,33 SL_1794 0,2354 1,5250 33,50 SL_1892 0,2711 1,4570 28,64 SL_1799 0,1292 1,7280 53,45 SL_1894 0,0948 1,5772 37,77 SL_1801 0,2567 1,5240 33,42 SL_1896 0,2335 1,5259 33,57 SL_1808 0,1236 1,3675 23,31 SL_1897 0,1757 1,4181 26,19 SL_1810 0,2431 1,7992 62,98 SL_1898 0,2241 1,3730 23,60 SL_1811 0,2247 1,8442 69,86 SL_1899 0,1508 1,8258 66,96 SL_1812 0,2166 1,8733 74,70 SL_1909 0,2597 1,8433 69,72 SL_1818 0,2385 1,9470 88,51 SL_1919 0,2423 1,4461 27,93 SL_1822 0,2266 1,2599 18,19 SL_1926 0,1095 1,5955 39,40 SL_1837 0,1485 1,8178 65,73 SL_1934 0,1055 1,5975 39,59 SL_1838 0,2464 1,6966 49,72 SL_1935 0,1738 1,6817 48,05 SL_1839 0,2265 1,9209 83,34 SL_1936 0,2247 1,4699 29,50 SL_1840 0,2651 1,5913 39,02 SL_1938 0,1341 1,4535 28,41 SL_1841 0,1317 1,8814 76,11 SL_1939 0,1790 1,6530 44,97 xlvi ID Di pi I% SL_1940 0,1836 1,8678 73,76 SL_1947 0,1091 1,7211 52,62 SL_1948 0,2034 1,8626 72,88 SL_1949 0,1677 1,8023 63,43 SL_1950 0,1091 1,7211 52,62 SL_1951 0,2184 1,9161 82,43 SL_1954 0,1107 1,7819 60,52 SL_1974 0,2264 1,1938 15,62 SL_1979 0,1277 1,7943 62,28 SL_1980 0,2158 1,6220 41,88 SL_1981 0,2158 1,6220 41,88 SL_1982 0,2160 1,6215 41,83 SL_1983 0,1838 1,5664 36,85 SL_1984 0,2667 1,4419 27,66 SL_1985 0,2587 1,7843 60,86 SL_1991 0,2078 1,7707 58,98 SL_2006 0,2747 1,3428 22,02 SL_2012 0,2377 1,2672 18,50 SL_2014 0,2359 1,6600 45,70 SL_2016 0,1494 0,0377 1,09 SL_2017 0,1664 1,3607 22,94 SL_2019 0,2201 1,7450 55,59 SL_2035 0,0741 1,9247 84,07 SL_2037 0,1433 1,5963 39,47 SL_2038 0,2416 1,7705 58,96 xlvii ... cứu xây dựng mơ hình QSAR hợp chất ức chế xanthin oxidase Vì vậy, đề tài ? ?Xây dựng mơ hình tốn học dự đốn tác dụng ức chế xanthin oxidase hợp chất flavonoid? ?? tiến hành với mục tiêu: Xây dựng. .. Nội dung 1: Xây dựng đánh giá mơ hình QSAR dự đoán tác dụng ức chế XO (I%) hợp chất flavonoid - Nội dung 2: Xây dựng đánh giá mơ hình QSAR dự đốn tác dụng ức chế XO (IC50) hợp chất flavonoid  Thực...  Xây dựng thêm mơ hình QSAR dự đoán tác dụng ức chế XO hợp chất flavonoid sở liệu khác để mở rộng miền ứng dụng, dự đoán nhiều flavonoid có hoạt tính ức chế XO tiềm  Xây dựng mơ hình QSAR dự