BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ BÍCH NGỌC Mã sinh viên: 1201415 XÁC ĐỊNH MỘT SỐ THÔNG SỐ DƢỢC ĐỘNG HỌC CỦA ARTESUNAT VÀ CHẤT CHUYỂN HÓA CÓ HOẠT TÍNH DIHYDROARTEMISININ TỪ HỆ TIỂU PHÂN NANO TRÊN CHÓ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2017 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ BÍCH NGỌC Mã sinh viên: 1201415 XÁC ĐỊNH MỘT SỐ THÔNG SỐ DƢỢC ĐỘNG HỌC CỦA ARTESUNAT VÀ CHẤT CHUYỂN HÓA CÓ HOẠT TÍNH DIHYDROARTEMISININ TỪ HỆ TIỂU PHÂN NANO TRÊN CHÓ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: TS Nguyễn Thị Thuận Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia Bộ môn Hóa Dược HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Trước tiên cho phép bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc TS Nguyễn Thị Thuận – người cô trực tiếp hướng dẫn, bảo tận tình cho suốt trình thực đề tài Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến, Ths Trần Ngọc Bảo thầy cô giáo, cán kỹ thuật viên trực thuộc môn Hóa dược Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia tạo điều kiện giúp hoàn thành tốt khóa luận Tôi chân thành cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường phòng Đào tạo quan tâm, nâng đỡ suốt năm học vừa qua Cuối cùng, muốn bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình bạn bè – người đồng hành tạo nguồn động lực to lớn để hoàn thành khóa luận Hà Nội, ngày 27 tháng năm 2017 Sinh viên Nguyễn Thị Bích Ngọc MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương dược động học 1.1.1 Các thông số dược động học 1.1.2 Phương pháp xác định thông số dược động học 1.2 Đại cương artesunat chất chuyển hóa dihydroartemisinin 1.2.1 Vài nét artemisinin – nguồn bán tổng hợp artesunat 1.2.2 Tính chất lý hóa 1.2.3 Đặc điểm dược động học 1.2.4 Tác dụng dược lý 10 1.2.5 Tác dụng không mong muốn 11 1.2.6 Chỉ định, chống định 11 1.2.7 Liều dùng 11 1.3 Đại cương hệ tiểu phân nano polyme 11 1.3.1 Vài nét hệ tiểu phân nano polyme 11 1.3.2 Một số nghiên cứu hệ tiểu phân nano artesunat – PLGA 12 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Hóa chất, thiết bị động vật thí nghiệm 14 2.1.1 Hóa chất 14 2.1.2 Thiết bị 14 2.1.3 Động vật thí nghiệm 15 2.2 Đối tượng nghiên cứu 15 2.3 Nội dung nghiên cứu 16 2.4 Phương pháp nghiên cứu 16 2.4.1 Định lượng ART DHA huyết tương 16 2.4.2 Phương pháp xử lý số liệu 21 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM 22 3.1 Xác định thông số dược động học ART 22 3.1.1 Định lượng ART huyết tương 22 3.1.2 Tính toán thông số dược động học ART 25 3.2 Xác định thông số dược động học chất chuyển hóa DHA 27 3.2.1 Định lượng DHA huyết tương 27 3.2.2 Tính toán thông số dược động học DHA 30 CHƢƠNG BÀN LUẬN 32 4.1 Bàn luận thiết kế nghiên cứu dược động học 32 4.1.1 Đối tượng thử nghiệm: 32 4.1.2 Thời điểm lấy mẫu 33 4.1.3 Thiết kế nghiên cứu 34 4.1.4 Phương pháp xử lý số liệu 34 4.2 Bàn luận kết xác định thông số dược động học 35 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Chú thích ACN Acetonitril ARN Artemisinin ART Artesunat AUC Diện tích đường cong nồng độ - thời gian C18 Cột Octadecylsilan Cl Độ thải thuốc Cmax Nồng độ thuốc tối đa DĐH Dược động học DHA Dihydroartemisinin ESI Ion hóa phun điện tử EtOAc Ethyl acetat LLOQ Giới hạn định lượng MeOH Methanol CN Con người P.A Tinh khiết phân tích PEG Poly ethylene glycol PLGA Poly(lactic-co-glycolic acid) r Hệ số tương quan RSD Độ lệch chuẩn tương đối SD Độ lệch chuẩn T1/2 Thời gian bán thải TB Trung bình TLTK Tài liệu tham khảo Tmax Thời gian đạt thuốc đạt nồng độ tối đa Vd Thể tích phân bố DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Các thông số dược động học đường tiêm tĩnh mạch ART Bảng 1.2: Các thông số dược động học đường uống ART Bảng 2.1: Danh mục chất chuẩn 14 Bảng 2.2: Danh mục dung môi 14 Bảng 2.3: Các thông số detector khối phổ 20 Bảng 3.1: Nồng độ ART huyết tương thời điểm sau uống hỗn dịch nano ART 22 Bảng 3.2: Nồng độ ART huyết tương thời điểm sau tiêm tĩnh mạch hỗn dịch nano ART 24 Bảng 3.3: Thông số DĐH ART từ nano ART đường uống 25 Bảng 3.4: Thông số DĐH ART từ nano ART đường tiêm tĩnh mạch 26 Bảng 3.5: Nồng độ DHA huyết tương thời điểm sau uống hỗn dịch nano ART 27 Bảng 3.6: Nồng độ DHA huyết tương thời điểm sau tiêm tĩnh mạch hỗn dịch nano ART 29 Bảng 3.7: Thông số DĐH DHA từ nano ART đường uống 30 Bảng 3.8: Thông số DĐH DHA từ nano ART đường tiêm tĩnh mạch 31 Bảng 3.9 Bố trí thử nghiệm theo phương pháp chéo đôi 34 Bảng 3.10: So sánh kết thực nghiệm nano ART với TLTK 35 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Công thức cấu tạo artesunat Hình 1.2 Công thức cấu tạo dihydroartemisinin Hình 2.1: Quy trình chiết mẫu phân tích 19 Hình 3.1: Đồ thị nồng độ ART trung bình theo thời gian nano ART đường uống 23 Hình 3.2: Đồ thị nồng độ ART trung bình theo thời gian nano ART đường tiêm tĩnh mạch chó 7, 9, 10, 12 24 Hình 3.3: Đồ thị nồng độ DHA trung bình theo thời gian nano ART đường uống 28 Hình 3.4: Đồ thị nồng độ DHA trung bình theo thời gian nano ART đường tiêm tĩnh mạch chó 7, 9, 10, 12 29 ĐẶT VẤN ĐỀ Thông tin dược động học nội dung quan trọng thuốc nào, góc độ khoa học, quản lý hay lâm sàng Ngoài giúp ích việc định liều lượng khoảng cách đưa thuốc, thông tin hỗ trợ định hướng cho trình nghiên cứu, cải tiến dạng bào chế [7] Bộ Y Tế quy định: hồ sơ đăng ký thuốc phải có thông tin dược động học Artesunat dẫn chất artemisinin – hoạt chất chiết xuất từ Thanh hao hoa vàng Artemsia annua L – sử dụng rộng rãi điều trị sốt rét ký sinh trùng Plasmodium falciparum [3] Ngoài tác dụng chống sốt rét, nhiều nghiên cứu gần cho thấy khả ngăn ngừa ung thư artesunat tế bào biểu mô, tế bào thận hay bạch cầu [21], [24], [33] Tuy nhiên, nhược điểm độ ổn định độ tan nước hạn chế phần tác dụng artesunat Để khắc phục, hệ tiểu phân nano nhà nghiên cứu tiếp cận giải pháp hữu hiệu nhằm cải thiện đặc tính sinh học artesunat tăng khả phân phối thuốc tới tế bào ung thư Tại Việt Nam, nghiên cứu hệ tiểu phân nano artesunat hạn chế, tập trung chủ yếu vào phương pháp chế tạo chưa có thông tin dược động học Nắm bắt thực tế trên, đề tài “Xác định số thông số dƣợc động học artesunat chất chuyển hóa có hoạt tính dihydroartemisinin từ hệ tiểu phân nano chó” triển khai với mục tiêu: xác định thông số dược động học Cmax, Tmax, AUC, T1/2 artesunat chất chuyển hóa dihydroartemisinin từ liều đơn hệ tiểu phân nano qua đường uống đường tiêm tĩnh mạch CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cƣơng dƣợc động học 1.1.1 Các thông số dược động học [6], [7], [14] Dược động học (DĐH) khái niệm phản ánh số phận thuốc thể bao gồm trình: hấp thu, phân bố, chuyển hóa thải trừ Những trình biểu qua thông số dược động học, có thông số có nhiều ý nghĩa thực hành lâm sàng bao gồm: - Diện tích đường cong nồng độ - thời gian (AUC) - Thể tích phân bố (Vd) - Độ thải (Cl) - Thời gian bán thải (T1/2) 1.1.1.1 Diện tích đường cong (AUC) Diện tích đường cong (AUC) biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc vào vòng tuần hoàn chung dạng hoạt tính sau thời gian t Để tính AUC, người ta sử dụng phương pháp tích phân: ∫ tính theo nguyên tắc hình thang: (∑ ) Trong đó: + AUC diện tích đường cong nồng độ - thời gian + Ci nồng độ thuốc thời điểm ti + Cn nồng độ thuốc thời điểm cuối + số tốc độ thải trừ tính qua độ đốc đường thải trừ đồ thị logarit nồng độ - thời gian Từ giá trị AUC, ta tính toán sinh khả dụng thuốc bao gồm: Bảng 3.6: Nồng độ DHA huyết tương thời điểm sau tiêm tĩnh mạch hỗn dịch nano ART Nồng độ DHA (ng/ml) Thời điểm TB (giờ) Chó số Chó số Chó số 10 Chó số 12 (ng/ml) SD 0,25 347,6 503,3 863,7 685,0 599,9 223,5 0,5 282,4 452,6 670,8 609,2 503,8 173,8 0,75 209,3 297,8 256,9 306,9 267,7 44,6 163,5 174,3 208,0 124,8 167,7 34,3 1,5 138,9 67,5 148,4 69,8 106,2 43,5 44,6 117,4 84,3 61,6 50,7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 24 0 0 0 30 0 0 0 Hình 3.4: Đồ thị nồng độ DHA trung bình theo thời gian nano ART đường tiêm tĩnh mạch chó 7, 9, 10, 12 Nồng độ DHA (ng/ml) 700,0 600,0 500,0 400,0 300,0 200,0 100,0 0,0 Thời gian (giờ) 29 Nhận xét: - Nồng độ cực đại DHA sau tiêm tĩnh mạch nano ART dao động khoảng 347,6 – 863,7 ng/ml - Nồng độ DHA sau tiêm đạt đỉnh thời điểm lấy mẫu 0,25 (15 phút) - Sau đạt đỉnh, nồng độ DHA giảm dần không phát dược thời điểm 3.2.2 Tính toán thông số dược động học DHA 3.2.2.1 Đường uống Dựa vào nồng độ DHA huyết tương thời điểm sau cho chó uống nano ART, xác định trực tiếp Tmax, Cmax tính toán T1/2, AUC Phoenix WinNonlin (mục 2.4.2) Kết thể bảng 3.7 Bảng 3.7: Thông số DĐH DHA từ nano ART đường uống STT chó TB SD Thông số dƣợc động học Tmax (giờ) Cmax (ng/ml) T1/2 (giờ) (giờ.ng/ml) 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,75 108,4 92,6 116,3 71,8 33,3 39,7 0,24 0,79 0,38 0,42 0,59 0,86 40,5 90,3 63,1 63,1 43,0 59,6 0,36 0,20 72,1 34,5 0,55 0,24 59,9 17,9 Nhận xét: Với liều 2,4 mg/kg, thông số dược động học chất chuyển hóa DHA từ nano ART đường uống thu là: - Thời gian đạt nồng độ cực đại trung bình: 0,36 ± 0,20 (21,6 ± 12,0 phút) 30 - Nồng độ cực đại trung bình: 72,1 ± 34,5 ng/ml - Diện tích đường cong trung bình: 59,9 ± 17,9 giờ.ng/ml - Thời gian bán thải trung bình: 0,55 ± 0,24 (33,0 ± 14,4 phút) 3.2.2.2 Đường tiêm tĩnh mạch Dựa nồng độ DHA huyết tương thời điểm sau tiêm tĩnh mạch nano ART, tính toán tương tự đường uống Kết thu thể bảng 3.8 Bảng 3.8: Thông số DĐH DHA từ nano ART đường tiêm tĩnh mạch STT chó 10 12 TB SD Thông số dƣợc động học Tmax (giờ) Cmax (ng/ml) T1/2 (giờ) (giờ.ng/ml) 0,25 0,25 0,25 0,25 347,6 503,3 863,7 685 0,91 0,45 1,11 0,49 525,2 519,4 950,7 636,9 0,25 0,00 599,9 223,5 0,74 0,32 658,1 202,5 Nhận xét: Với liều 2,4 mg/kg, thông số dược động học chất chuyển hóa DHA từ nano ART đường tiêm tĩnh mạch thu là: - Thời gian đạt nồng độ cực đại trung bình: 0,25 ± 0,00 (15,0 ± 0,0 phút) - Nồng độ cực đại trung bình: 599,9 ± 223,5 ng/ml - Diện tích đường cong trung bình: 658,1 ± 202,5 giờ.ng/ml - Thời gian bán thải trung bình: 0,74 ± 0,32 (44,4 ± 19,2 phút) 31 CHƢƠNG BÀN LUẬN 4.1 Bàn luận thiết kế nghiên cứu dƣợc động học 4.1.1 Đối tượng thử nghiệm: Trên giới, việc sử dụng động vật thí nghiệm y dược dần hạn chế vấn đề bảo vệ môi trường Các nước phát triển thường khuyến khích dùng mô hình in vitro để thử nghiệm [15] Mặc dù, mô hình in vitro có mô số điều kiện sinh học thể nhiệt độ, pH, nhu động… nhìn chung khác xa điều kiện thực tế trình dược động học thuốc thể phức tạp phụ thuộc vào nhiều yếu tố ảnh hưởng [10] Thực tế, nhiều nghiên cứu in vivo tiến hành động vật trước thử người Trong loài động vật sử dụng, chó loài dùng phổ biến cấu trúc đường tiêu hóa giống người Các nghiên cứu nước sử dụng loại chó thí nghiệm Becgie hiền lành, có tính đồng cá thể cao nuôi dưỡng điều kiện có kiểm soát Tuy nhiên, giống chó Việt Nam chưa có đơn vị cung cấp giá thành nhập nhập lớn Với điều kiện nghiên cứu hạn chế, sử dụng giống chó nhà sẵn có để thay Kết thực nghiệm thu chứng minh giống chó nhà có khả ứng dụng làm đối tượng nghiên cứu thử nghiệm in vivo Mặc dù thời gian lấy máu kéo dài, số lần lấy nhiều đối tượng cung cấp đủ thể tích dịch sinh học cần lấy cho trình phân tích Bên cạnh ưu điểm kể trên, sử dụng giống chó nhà, gặp phải số khó khăn định Với loại chó này, thao tác chó khó khăn hơn, phải có người hỗ trợ bắt giữ cố định suốt trình lấy mẫu Nhược điểm tương tự nhận xét đưa nghiên cứu [15], [49] 32 Quan sát số điểm lấy máu cuối, hầu hết chó có biểu yếu dù bổ sung dung dịch điện giải glucose trình lấy mẫu Do vậy, nghiên cứu nhiều giai đoạn, lấy mẫu nhiều thời điểm ngày cần lưu ý khâu chăm sóc Ngoài ra, nhược điểm phải nhắc tới sử dụng giống chó nhà tính đồng cá thể Do không nuôi dưỡng tập trung điều kiện có kiểm soát nên đồng cá thể không đảm bảo Điều ảnh hưởng lớn tới kết nghiên cứu, thấy qua dao động thông số dược động học lớn cá thể chó 4.1.2 Thời điểm lấy mẫu Thời điểm lấy mẫu hướng dẫn Dược điển Việt Nam IV số tài liệu tham khảo [4], [17] thời điểm trước đạt Cmax để đảm bảo thể rõ pha hấp thu, riêng đường tiêm tĩnh mạch nên bắt đầu lấy mẫu phút sau tiêm Tuy nhiên, điều kiện nghiên cứu hạn chế (không cho phép lấy mẫu trước 15 phút) dựa kết thử nghiệm khả giải phóng in vitro (tỷ lệ giải phóng dược chất đầu khoảng 30 %, 24 82 % trì giải phóng chậm đến 48 với tỷ lệ giải phóng 87 % [5], [11]), lựa chọn khoảng cách lấy mẫu xa tài liệu tham khảo 15 phút cho đường tiêm tĩnh mạch đường uống Kết nghiên cứu cho thấy: nồng độ ART DHA đạt cực đại thời điểm lấy mẫu thực tế 15 phút Nói cách khác, kết pha hấp thu chế phẩm thử hạn chế nghiên cứu Để khắc phục, nghiên cứu nên thử nghiệm trước – chó để xác định chương trình lấy mẫu tối ưu 33 4.1.3 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu bố trí độc lập đường uống tiêm tĩnh mạch, đường đưa thuốc thử nhóm chó khác Nhìn chung, thiết kế đơn giản, cho số kết dược động học Tmax, Cmax, AUC, T1/2 đường đưa thuốc không đánh giá ảnh hưởng yếu tố mô hình (sự khác cá thể chó, giai đoạn thử, trình tự thử…) tới thông số Tài liệu tham khảo [4] gợi ý thiết kế theo phương pháp chéo đôi (bảng 3.9) Tuy nhiên, sử dụng mô hình thiết kế chéo đôi, thời gian lấy mẫu kéo dài qua giai đoạn dẫn đến sức khỏe chó khó đảm bảo Nói cách khác, kết thu không thật đánh giá trình dược động thuốc Bảng 3.9 Bố trí thử nghiệm theo phương pháp chéo đôi Đối tượng thử nghiệm Đợt Đợt Nhóm Thuốc đánh giá Thuốc đối chiếu Nhóm Thuốc đối chiếu Thuốc đánh giá 4.1.4 Phương pháp xử lý số liệu Nghiên cứu sử dụng phần mềm Phoenix WinNonLin để tính toán thông số dược động theo mô hình dược động học ngăn bậc Mặc dù, việc tính toán với mô hình đơn giản phù hợp với điều kiện bó hẹp khóa luận, nhiên mở rộng nghiên cứu sâu thêm, nên tiến hành rà soát với nhiều mô hình bậc phản ứng khác để có mô hình phản ảnh gần trình dược động học thuốc, đặc biệt với dạng bào chế mới, chưa có nhiều thông tin in vivo nano 34 4.2 Bàn luận kết xác định thông số dƣợc động học Chúng tiến hành so sánh kết nghiên cứu thực tế với thông tin công bố số tài liệu tham khảo thu kết sau: Bảng 3.10: So sánh kết thực nghiệm nano ART với TLTK Chỉ tiêu Thực nghiệm Đối tƣợng thử Động vật (chó nhà) Đƣờng uống Đƣờng tiêm tĩnh mạch Tài liệu tham khảo (bảng 1.1, 1.2) Động vật CN Chế phẩm thử Nano artesunat Artesunat tự (ART không bao) Tmax ART 0,29 (17,4 phút) 30 – 60 phút T1/2 ART 0,45 (27,0 phút) 20 - 35 phút Tmax DHA 0,36 (21,6 phút) T1/2 DHA 0,55 (33,0 phút) 30 – 90 phút Chế phẩm thử Hỗn dịch nano artesunat Dung dịch muối natri artesunat (ART tự do) T1/2 ART 0,27 (16,2 phút) Tmax DHA 0,25 (15,0 phút) < 15 phút T1/2 DHA 0,74 (44,4 phút) 30 – 80 phút 60 – 90 phút < 15 phút Chuột: 25 – 40 phút Chó Becgie: 16,8 phút Với đường uống, thời gian đạt nồng độ ART DHA cực đại dạng nano nhỏ ART tự công bố tài liệu tham khảo (bảng 3.10) Kết thể khả tăng hấp thu hệ nano Bản thân artesunat có độ tan nước làm hạn chế trình hấp thu thuốc Hệ 35 nano với màng bao PLGA/PEG thân nước giúp cải thiện độ tan, từ làm tăng hấp thu dược chất qua đường tiêu hóa Với đƣờng tiêm tĩnh mạch, thời gian đạt nồng độ chất chuyển hóa DHA đạt cực đại nano ART lớn ART tự Kết phần cho thấy tác dụng tăng độ ổn định nano thuốc từ làm chậm trình chuyển hóa từ ART thành DHA Tuy nhiên, thời gian bán thải ART DHA đường tiêm đường uống khác biệt rõ rệt dạng nano dạng thuốc tự thông thường Kết đặt mối nghi vấn khả kéo dài thời gian lưu thuốc máu nano ART thử nghiệm Để có nhận định xác, việc nghiên cứu sâu thêm với tối ưu công thức bào chế nano ART tối ưu thiết kế nghiên cứu dược động học cần thiết 36 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Trong phạm vi khóa luận, thực mục tiêu đề ra: Xác định thông số dược động học Cmax, Tmax, AUC, T1/2 artesunat chất chuyển hóa có hoạt tính dihydroartemisinin từ liều đơn hệ tiểu phân nano ART chó qua đường uống đường tiêm tĩnh mạch Với liều đơn 2,4 mg/kg, thông số dược động học hỗn dịch nano ART thu bao gồm: Thông số dược động học artesunat: - Đường uống: Cmax = 137,8 ± 73,4 ng/ml, Tmax = 0,29 ± 0,10 giờ, T1/2 = 0,45 ± 0,35 giờ, = 92,3 ± 38,3 giờ.ng/ml - Đường tiêm tĩnh mạch: T1/2 = 0,27 ± 0,20 giờ, = 598,6 ± 736,6 giờ.ng/ml Thông số dược động học chất chuyển hóa dihydroartemisinin: - Đường uống: Cmax = 72,1 ± 34,5 ng/ml, Tmax = 0,36 ± 0,20 giờ, T1/2 = 0,55 ± 0,24 giờ, = 59,9 ± 17,9 giờ.ng/ml - Đường tiêm tĩnh mạch: Cmax = 599,9 ± 223,5 ng/ml, Tmax = 0,25 ± 0,00 giờ, T1/2 = 0,74 ± 0,32 giờ, = 658,1 ± 202,5 giờ.ng/ml Kiến nghị Điều kiện nghiên cứu hạn chế dẫn tới chưa lấy mẫu thời điểm trước 15 phút Do vậy, đề nghị nghiên cứu thêm điều kiện tốt hơn, tính đồng động vật thử nghiệm cao khoảng cách lấy mẫu ngắn (5 phút/lần) thời gian trước 15 phút sau đưa thuốc 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Trần Trọng Biên (2015), Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano artesunat sử dụng poly(lactic-co-glycolic) acid chitosan, Khóa luận tốt nghiệp Trường đại học Dược Hà Nội Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y học, Hà Nội Bộ Y Tế (2015), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, Hà Nội Bộ môn Bào chế - Trường đại học Dược Hà Nội (2009), Sinh dược học bào chế, Nhà xuất Y học, tr 17-21 Hoàng Thị Hương (2016), Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano artesunat-poly (acid lactic-co-glycolic) bao polyethylen glycol Luận văn Thạc sĩ - Trường đại học Dược Hà Nội Hoàng Thị Kim Huyền (2011), Dược động học, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 61-86 Hoàng Thị Kim Huyền (2011), Dược lâm sàng, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 24-35 Lê Thị Thu Huyền (2011), Bước đầu nghiên cứu dược động học glycyl funtumin động vật thí nghiệm LC-MS, Luận văn tốt nghiệp - Trường đại học Dược Hà Nội GS Võ Xuân Minh (2013), Kỹ thuật nano liposome ứng dụng dược phẩm, mỹ phẩm, Trường đại học Dược Hà Nội, tr 19-23 10 GS TS Võ Xuân Minh (2013), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Tập 1, ed, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 19-41 11 Hồ Hoàng Nhân (2016), "Bào chế tiểu phân nano Artesunat - PLGA PEG hóa", Nghiên cứu Dược Thông tin thuốc, số 4+5, tr 19-24 12 Bùi Đức Thọ (2000), Tiếp tục nghiên cứu hệ phân tán rắn Dihydroartemisinin ứng dụng vào dạng thuốc đạn, Khóa luận tốt nghiệp - Trường đại học Dược Hà Nội 13 Thái Nguyễn Hùng Thu (2001), Nghiên cứu bán tổng hợp thử tác dụng sinh học số dẫn chất Artemisinin, Luận án Tiến sĩ Trường đại học Dược Hà Nội 14 Mai Tất Tố (2007), Dược lý học, Tập 1, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 9-39 15 TS Phùng Thị Vinh (2005), Nghiên cứu phương pháp chiết xuất định lượng norfloxacin dịch sinh học, Đề tài cấp bộ, Viện kiểm nghiệm – Bộ Y Tế Tài liệu Tiếng Anh 16 Albanese A (2012), "The effect of nanoparticle size, shape, and surface chemistry on biological systems", Annual Review of Biomedical Engineering, tr 1-16 17 ASEAN guideline for the conduct for bioavalability and bioequivalence sutidies (2009) 18 Batty KT et al (2002), "Relative bioavailability of artesunate and dihydroartemisinin: investigations in the isolated perfused rat liver and in healthy Caucasian volunteers", Am J Trop Med Hyg, 66(2), tr 130 - 136 19 Batty KT et al (1998), "A pharmacokinetic and pharmacodynamic study of artesunate for vivax malaria", Am J Trop Med Hyg 59, tr 823-827 20 Batty KT et al (1998), "A pharmacokinetic and pharmacodynamic study of intravenous vs oral artesunate in uncomplicated falciparum malaria", Br J Clin Pharmacol, 45, tr 123-129 21 Berger TG et al (2005), "Artesunate in treatment of metastatic uveal melanoma – first experiences", Oncology Report, 14(6), tr 1599 – 1603 22 Binh TQ et al (2001), "Oral bioavailability of dihydroartemisinin in Vietnamese volunteers and in patients with falciparum malaria", Br J Clin Pharmacol 51, tr 541-546 23 Carrie A Morris et al (2011), "Review of the clinical pharmacokinetics of artesunate and its active metabolite dihydroartemisinin following intravenous, intramuscular, oral or rectal administration", Malaria Journal, 10, tr 1-17 24 Efferth T et al (2001), "The anti-malarial artesunate is also active against cancer", Int J Oncol, 18(4), tr 767 - 773 25 Efferth T et al (2007), "Artesunate induces ROS-mediated apoptosis in doxorubicin-resistant T leukemia cells", PLoS One, 2(8), tr 693 26 Fabienne Danhier et al (2012), "Review: PLGA-based nanoparticles: An overview of biomedical applications", Journal of Controlled Release, 161, tr 505–522 27 Hanh Thuy Nguyen et al (2014), "Enhancing the in vitro anti-cancer efficacy of artesunate by loading into poly-D,L-lactide-co-glycolide (PLGA) nanoparticles", Arch Pharm Res., 38 (5), tr 716-724 28 Heidi M Mansour et al (2010), "Materials for Pharmaceutical Dosage Forms: Molecular Pharmaceutics and Controlled Release Drug Delivery Aspects", Int J Mol Sci., 11, tr 3298-3322 29 Jennifer Keiser et al (2009), "Pharmacokinetic parameters of artesunate and dihydroartemisinin in rats infected with Fasciola hepatica", Journal of Antimicrobial Chemotherapy 63, tr 543-549 30 Juntra Karbwang et al (1998), "Pharmacokinetics of Oral Artesunate in Thai Patients with Uncomplicated Falciparum Malaria", Clinical Pharmacokinetics, 15(1), tr 37-43 31 Kamal M et al (2014), "Pharmacokinetics of Artesunate Alone and in Combination with Sulfadoxine/Pyrimethamine in Healthy Sudanese Volunteers", Am J Trop Med Hyg, 90(6), tr 1087-1093 32 Kent Bennett et al (2008), "Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Evaluation of Intramuscular Artesunate in Healthy Beagle Dogs", Am J Trop Med Hyg, 79(1), tr 36–41 33 Krishna S et al (2014), "A Randomised, Double Blind, Placebo Controlled Pilot Study of Oral Artesunate Therapy for Colorectal Cancer", EbioMedicin, 2(1), tr 82 - 90 34 Li LN et al (2007), "Artesunate attenuates the growth of human colorectal carcinoma and inhibits hyperactive Wnt/β-catenin pathway", Int J Cancer, 121(6), tr 1360–1365 35 Li PC et al (2008), "Artesunate derived from traditional Chinese medicine induces DNA damage and repair", Cancer Res, 68(11), tr 4347–4351 36 Li Q et al (2009), "Pharmacokinetic profiles of artesunate after single intravenous doses at 0,5, 1, 2, 4, and mg/kg in healthy volunteers: a phase I study", Am J Trop Med Hyg 81, tr 615-612 37 Li Qigui et al (2014), "Pharmacokinetic evaluation of intravenous artesunate in adults with uncomplicated falciparum malaria in Kenya: a phase II study", Malaria Journal 13, tr 281 38 Na-Bangchang K et al (1998), "Pharmacokinetic and bioequivalence evaluation of two generic formulations of oral artesunate", Eur J Clin Pharmacol 53, tr 375-376 39 Na-Bangchang K et al (2004), "The pharmacokinetics of oral dihydroartemisinin and artesunate in healthy Thai volunteers", Southeast Asian J Trop Med Public Health, 35, tr 575-582 40 Navaratnam V et al (1998), "Comparative pharmacokinetic study of oral and rectal formulations of artesunic acid in healthy volunteers", Eur J Clin Pharmacol, 54, tr 411-414 41 Nealon C et al (2002), "Intramuscular bioavailability and clinical efficacy of artesunate in gabonese children with severe malaria", Antimicrob Agents Chemother 46, tr 3933-3939 42 Newton PN et al (2006), "The pharmacokinetics of intravenous artesunate in adults with severe falciparum malaria", Eur J Clin Pharmacol 62, tr 1003-1009 43 Nhan Hoang Ho et al (2015), "Optimization and Characterization of Artesunate-Loaded Chitosan-Decorated Poly(D,L-lactide-co-glycolide) Acid Nanoparticles", Journal of Nanomaterials, ID 674175, 12 pages 44 Niklas Lindegardh et al (2011), "Quantification of dihydroartemisinin, artesunate and artemisinin in human blood: overcoming the technical challenge of protecting the peroxide bridge", Bioanalysis, 3(14), tr 1613–1624 45 Olliaro PL et al (2001), "Pharmacokinetics of artesunate after single oral administration to rats", BMC Pharmacol, 1, tr 12 46 Orrell C et al (2008), "Pharmacokinetics and tolerability of artesunate and amodiaquine alone and in combination in healthy volunteers", Eur J Clin Pharmacol 2008, 64, tr 683-690 47 Paktiya Teja - Isavadharm (2010), "A Simplified Liquid Chromatography - Mass Spectrometry Assay for Artesunate and Dihydroartemisinin, Its Metabolite, in Human Plasma", Molecules, 15, tr 8747 – 8768 48 Pauline Byakika-Kibwika et al (2012), "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous artesunate during severe malaria treatment in Ugandan adults", Merry Malaria Journal 11, tr 132 49 Rasheed SA et al (2010), "First evidence that the anti-malarial drug artesunate inhibits invasion and in vivo metastasis in lung cancer by targeting essential extracellular proteases", Int J Cancer, 127(6), tr 1475–1485 50 Richard K Haynes (2006), "From Artemisinin to New Artemisinin Antimalarials: Biosynthesis, Extraction, Old and New Derivatives, Stereochemistry and Medicinal Chemistry Requirements", Current Topics in Medicinal Chemistry, tr 509-537 51 W A Ritschel (1987), "In vivo animal models for bioavailability assessment", STP Pharma, (2), tr 125-141 52 Stijn A.A et al (2008), "Optimization of an LC-MS Method for the Determination of Artesunate and Dihydroartemisinin Plasma Levels using Liquid-Liquid Extraction", Journal ofanalytical toxicology, 32, tr 133-139 53 Teja-Isavadharm P et al (2001), "Comparative pharmacokinetics and effect kinetics of orally administered artesunate in healthy volunteers and patients with uncomplicated falciparum malaria", Am J Trop Med Hyg 65, tr 717-721 54 Le Thi Diem Thuy et al (2008), "Delelopment and validationof a liquid chromatography - mass spectrometry method for the simultaneous quantification of artesuanat and dihydroartemisinin in human plasma", Southeast Asian J Trop Med Public Health, 39(6), tr 93-97 55 U.S National Library of Medicine, truy cập ngày 13/04/2017, trang web https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/65664 56 Ve´ronique Sinou et al (2008), "Pharmacokinetics of artesunate in the domestic pig", Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 62, tr 566–574 57 Zhou HJ et al (2007), "Artesunate inhibits angiogenesis and downregulates vascular endothelial growth factor expression in chronic myeloid leukemia K562 cells", Vascul Pharmacol, 47(2-3), tr 131–138 ... ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ BÍCH NGỌC Mã sinh viên: 1201415 XÁC ĐỊNH MỘT SỐ THÔNG SỐ DƢỢC ĐỘNG HỌC CỦA ARTESUNAT VÀ CHẤT CHUYỂN HÓA CÓ HOẠT TÍNH DIHYDROARTEMISININ TỪ HỆ TIỂU PHÂN NANO TRÊN CHÓ... dược động học Nắm bắt thực tế trên, đề tài Xác định số thông số dƣợc động học artesunat chất chuyển hóa có hoạt tính dihydroartemisinin từ hệ tiểu phân nano chó triển khai với mục tiêu: xác định. .. 3.1.2 Tính toán thông số dược động học ART 25 3.2 Xác định thông số dược động học chất chuyển hóa DHA 27 3.2.1 Định lượng DHA huyết tương 27 3.2.2 Tính toán thông số dược động học DHA