BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRẦN DUY ANH Mã sinh viên: 1201029 NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG PHÁC ĐỒ TRUYỀN TĨNH MẠCH LIÊN TỤC VANCOMYCIN THÔNG QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2017 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRẦN DUY ANH Mã sinh viên: 1201029 NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG PHÁC ĐỒ TRUYỀN TĨNH MẠCH LIÊN TỤC VANCOMYCIN THÔNG QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Vũ Đình Hòa TS Đào Xuân Cơ Nơi thực hiện: Bộ môn Dược lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai HÀ NỘI – 2017 LỜI CẢM ƠN Trước hết, muốn bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới hai người thấy giáo: PGS TS Nguyễn Hoàng Anh TS Vũ Đình Hòa người trực tiếp hướng dẫn, bảo tận tình động viên suốt trình thực hoàn thành khóa luận Tôi xin trân trọng cảm TS Đào Xuân Cơ – Phó Trưởng khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai hướng dẫn kiên thức thực hành lâm sàng quan tâm giúp đỡ trình thực khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn ThS DS Đỗ Thị Hồng Gấm, ThS DS Dƣơng Thanh Hải TS DS Lê Vân Anh giúp đỡ nhiều cho lời khuyên quý báu trình thực nghiên cứu Tôi xin cảm ơn GS TS Nguyễn Gia Bình, tập thể lãnh đạo Khoa Hồi sức tích cực bác sĩ, điều dưỡng Khoa, Khoa Hóa sinh, Khoa Vi sinh bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện để nghiên cứu triển khai thuận lợi Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tất thầy cô Trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt Bộ môn Dược Lâm sàng dạy, giúp đỡ nguồn cảm hứng cho để có kết ngày hôm Cuối cùng, dành lời cảm ơn đến gia đình người bạn nguồn động lực, hỗ trợ tiếp sức cho suốt trình học tập thực khóa luận Hà nội, ngày 18 tháng 05 năm 2017 Sinh viên Trần Duy Anh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Khái quát đặc tính dƣợc lý vancomycin vai trò điều trị 1.1.1 Dược động học 1.1.2 Dược lực học 1.2 Ứng dụng số PK/PD vancomycin điều trị 11 1.2.1 Lựa chọn số PK/PD thích hợp phản ánh hiệu vancomycin điều trị 11 1.2.2 Ứng dụng số PK/PD giám sát nồng độ vancomycin điều trị (TDM) 13 1.3 Tối ƣu hóa số PK/PD vancomycin bệnh nhân Hồi sức tích cực phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin 15 1.3.1 Những vấn đề tồn với phác đồ vancomycin điều trị 15 1.3.2 Áp dụng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin thực hành lâm sang 19 1.3.3 Một số phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin nghiên cứu giới 23 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Đối tƣơng nghiên cứu 27 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 27 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 27 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 27 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 27 2.2.2 Nội dung tiêu nghiên cứu 29 2.2.3 Phương pháp thu thập xử lý số liệu 34 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 Khảo sát việc áp dụng quy trình giám sát nồng độ thuốc máu bệnh nhân truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin 35 3.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân 35 3.1.2 Đặc điểm sử dụng vancomycin 39 3.2 Khả đạt nồng độ thuốc đích trình điều trị nguy gặp biến cố bất lợi thận 42 3.2.1 Kết theo dõi nồng độ thuốc máu 42 3.2.2 Phân tích số yếu tố ảnh hưởng đến khả đạt nồng độ vancomycin 48 đầu 46 3.2.3 Đặc điểm biến cố thận 50 Chƣơng BÀN LUẬN 51 4.1 Về sở lựa chọn phác đồ truyền liên tục vancomycin 51 4.2 Khảo sát việc áp dụng quy trình giám sát nồng độ thuốc máu bệnh nhân truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin 53 4.2.1 Về đặc điểm bệnh nhân 53 4.2.2 Về đặc điểm sử dụng vancomycin 54 4.2.3 Về khả đạt nồng độ đích nguy độc tính thận 56 4.2.4 Những hạn chế nghiên cứu 62 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT A-aDO2 ABW ADE AHSP APACHE ATS AUC AUC/MIC AUC24h AUC24h/MIC BN CART CL 95% ClCr CLSI Cpeak Cpeak/MIC Ctrough ECMO GFR GISA HSTC IDSA JSC JSTDM Chênh lệch oxi phế nang động mạch Actual body weight – Cân nặng thực tế Adverse Drug Event – Biến cố bất lợi thuốc American Society of Health-System Pharmacists – Hội Dược sĩ hệ thống chăm sóc y tế Hoa Kỳ Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II – Điểm đánh giá sức khỏe mạn tính sinh lý cấp tính American Thoracic Society – Hội lồng ngực Hoa Kỳ Area under the curve – Diện tích đường cong Tỷ số diện tích đường cong nồng độ ức chế tối thiểu Diện tích đường cong 24 Tỷ số diện tích đường cong 24 nồng độ ức chế tối thiểu Bệnh nhân Classification and regression tree – Mô hình phân loại hồi quy Confident interval – Khoảng tin cậy 95% Clearance creatinin – Độ thải creatinin Clinical and Laboratory Standards Institute – Viện Chuẩn thức lâm sàng xét nghiệm Hoa Kì Nồng độ đỉnh Tỷ lệ nồng độ đỉnh nồng độ ức chế tối thiểu Nồng độ đáy Extracorporeal membrane oxygenation – Kĩ thuật oxi hóa máu màng thể Glomerular filtratio rate - Tốc độ lọc cầu thận Glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus – Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với glycopeptid Hồi sức tích cực Infectious Diseases Society of America – Hội truyền nhiễm Hoa Kỳ Japanese Society of Chemotherapy – Hội Hóa trị liệu Nhật Bản Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring – Hội giám sát điều trị thuốc Nhật Bản hVISA LD MBC MDRD MIC MRCNS MRSA NSAID OR PAE PaO2 PD PK PK/PD RCT RR SIDP SIRS SOFA T>MIC TDM TKTW Vd VISA VRSA heteroresistant vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus – Tụ cầu vàng dị kháng trung gian với vancomycin Loading dose – liều nạp Minimum bactericidal concentration – nồng độ diệt khuẩn tối thiểu Modification of Diet in Renal Disease Minimum inhibitory concentration – nồng độ ức chế tối thiểu Methicillin-resistant coagulase-negative Staphylococci – Tụ cầu nhóm coagulase âm tính đề kháng methicilin Methicillin-resistant Staphylococcus aureus – Tụ cầu vàng đề kháng methicilin Non-steroidal anti-inflammatory drug – thuốc chống viêm không chứa steroid Odd ratio – tỷ số chênh Post antibiotic effect – tác dụng hậu kháng sinh Áp suất riêng phần oxy máu động mạch Pharmacodynamic – dược lực học Pharmacokinetic – dược động học Chỉ số dược động học – dược lực học Randomized controlled trial – Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng Risk ratio – nguy tương đối Society of Infectious Diseases Pharmacists – Hội Dược sĩ lĩnh vực bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ Systemic Inflammatory Response Syndrome – Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống Sequential Organ Failure Assessment – Đánh giá hậu suy đa tạng Thời gian nồng độ thuốc lớn nồng độ ức chế tối thiểu Therapeutic Drug Monitoring – Giám sát nồng độ thuốc điều trị Thần kinh trung ương Volume of distribution – Thể tích phân bố Vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus – Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus – Tụ cầu vàng kháng vancomycin VSSA WBC Vancomycin - susceptible Staphylococcus aureus – Tụ cầu vàng nhạy cảm với vancomycin White cell count – Số lượng bạch cầu DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1.Tóm tắt số phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục nghiên cứu giới .24 Bảng 2.1.Liều nạp vancomycin nghiên cứu 28 Bảng 2.2.Liều trì truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin 28 Bảng 2.3.Hướng dẫn hiệu chỉnh liều vancomycin theo kết định lượng 28 Bảng 2.4.Phân loại mức độ nghiêm trọng độc tính thận theo tiêu chí creatinin RIFLE [15] .34 Bảng 3.1.Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu .35 Bảng 3.2.Phân bố vị trí nhiễm trùng tỷ lệ cấy vi khuẩn Gram dương mẫu nghiên cứu .37 Bảng 3.3.Vi khuẩn Gram (+) phân lập bệnh nhân nghiên cứu 37 Bảng 3.4.Đặc điểm thuốc sử dụng phối hợp với vancomycin (n = 55) 38 Bảng 3.5.Tóm tắt đặc điểm sử dụng phác đồ truyền liên tục vancomycin .40 Bảng 3.6.Tổng hợp vấn đề gặp phải bệnh nhân dẫn đến không sử dụng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục (n = 19) 41 Bảng 3.7.Đặc điểm theo dõi nồng độ vancomycin huyết tương 43 Bảng 3.8.Khả đạt đích PK/PD mẫu nghiên cứu (n = 55) 45 Bảng 3.9.So sánh đặc điểm bệnh nhân nhóm có kết định lượng lần đầu < 20mg/L  20 mg/L 48 Bảng 3.10.Đặc điểm biến cố thận 50 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1.Cơ chế tác dụng vancomycin vách tế bào vi khuẩn [48] .5 Hình 1.2.Mối liên hệ số PK/PD tác dụng diệt khuẩn vancomycin S.aureus nhạy cảm với methicilin (MSSA) [29] 12 Hình 1.3Phân tích quần thể chủng hVISA, VISA tính nhạy cảm khác với tác dụng vancomycin [26] 16 Hình 3.1.Nồng độ vancomycin huyết tương 10 ngày đầu thực phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục 42 83 Song J H., Hiramatsu K., et al (2004), "Emergence in Asian countries of Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin", Antimicrob Agents Chemother, 48(12), pp 4926-4928 84 Spadaro S., Berselli A., et al (2015), "Evaluation of a protocol for vancomycin administration in critically patients with and without kidney dysfunction", BMC Anesthesiology, 15(1), pp 95 85 Spapen H D., Janssen van Doorn K., et al (2011), "Retrospective evaluation of possible renal toxicity associated with continuous infusion of vancomycin in critically ill patients", Ann Intensive Care, 1(1), pp 26 86 Tafelski S., Nachtigall I., et al (2015), "Observational clinical study on the effects of different dosing regimens on vancomycin target levels in critically ill patients: Continuous versus intermittent application", J Infect Public Health, 8(4), pp 355-63 87 Tenover F C., Moellering R C., Jr (2007), "The rationale for revising the Clinical and Laboratory Standards Institute vancomycin minimal inhibitory concentration interpretive criteria for Staphylococcus aureus", Clin Infect Dis, 44(9), pp 1208-15 88 Tunkel A R., Hartman B J., et al (2004), "Practice guidelines for the management of bacterial meningitis", Clin Infect Dis, 39(9), pp 1267-1284 89 Van Hal S J., Paterson D L., et al (2013), "Systematic review and meta- analysis of vancomycin-induced nephrotoxicity associated with dosing schedules that maintain troughs between 15 and 20 milligrams per liter", Antimicrob Agents Chemother, 57(2), pp 734-44 90 Verrall A J., Llorin R., et al (2012), "Efficacy of continuous infusion of vancomycin for the outpatient treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections", J Antimicrob Chemother, 67(12), pp 2970-2973 91 Vincent J L., Moreno R., et al (1996), "The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure", Intensive Care Med, 22(7), pp 707-710 92 Vincent J L., Bassetti M., et al (2016), "Advances in antibiotic therapy in the critically ill", J Crit Care, 20(1), pp 133 93 Vinks A., Derendorf H., et al (2014), Fundamentals of antimicrobial pharmacokinetics and pharmacodynamics, Springer, pp 279 - 321 94 Vuagnat A., Stern R., et al (2004), "High dose vancomycin for osteomyelitis: continuous vs intermittent infusion", J Clin Pharm Ther, 29(4), pp 351-7 95 Wysocki M., Delatour F., et al (2001), "Continuous versus intermittent infusion of vancomycin in severe Staphylococcal infections: prospective multicenter randomized study", Antimicrob Agents Chemother, 45(9), pp 2460-7 96 Wysocki M., Thomas F., et al (1995), "Comparison of continuous with discontinuous intravenous infusion of vancomycin in severe MRSA infections", J Antimicrob Chemother, 35(2), pp 352-4 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Các thang điểm sử dụng nghiên cứu Phụ lục 2: Tiêu chuẩn đánh giá sốc nhiễm khuẩn Phụ lục 3: Mẫu thu thập thông tin bệnh nhân Phụ lục 4: Những vấn đề dẫn đến không sử dụng phác đồ đề Phụ lục 5: Danh sách bệnh nhân mẫu nghiên cứu Phụ lục 6: Quyết định phê duyệt đề tài KHCN cấp sở Bệnh viện Bạch Mai Phụ lục 1: Các thang điểm đƣợc sử dụng nghiên cứu Thang điểm APACHE II Điểm 1 Thân nhiệt ≥ 41 39-40.9 38.5-38.9 36-38.4 34-35.9 32-33.9 30-31.9 ≤ 29.9 HA trung bình ≥ 160 130-159 110-129 70-109 50-69 ≤ 49 Nhịp tim ≥ 180 140-179 110-139 70-109 55-69 40-54 ≤ 39 Nhịp thở ≥ 50 35-39 25-34 12-24 10-11 6-9 12000/mm3 < 4000/mm3 > 10% chưa trưởng thành Phụ lục 3: Mẫu thu thập thông tin bệnh nhân I - THÔNG TIN HÀNH CHÍNH Họ tên bệnh nhân …………………………………………… Giới: nam/nữ Tuổi: …………Mã BN………………………………….…… Chẩn đoán …………………………………………………………………………………………………….………………………………….… Ngày vào viện ………………………….Ngày vào khoa……….…………………….Ngày viện………… ……………………………….… Địa chỉ… ………………………………………………………………………………………………………….…………………………….… Lí viện: □ Đỡ/khỏi □ Nặng/xin về/tử vong II - ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN Cân nặng ………………… (kg).Chiều cao…….… ……(cm) BMI… ………kg/m2.Creatinin HT… ……… (µmol) MLCT…… ….… (ml/p) Điểm APACHE II …………….… Điểm SOFA……… ………… … Điểm Charlson…………… ………… Thở máy □ Không □ Có Thời gian bắt đầu/kết thúc …………………………………………………… Lọc máu □ Không □ Có Thời gian bắt đầu/kết thúc …………………………………………………… Sốc nhiễm khuẩn □ Không □ Có Thời gian bắt đầu/kết thúc …………………………………………………… Dùng thuốc vận mạch □ Không □ Có Thời gian bắt đầu/kết thúc …………………………………………………… Vị trí NK □ Viêm phổi □ NK huyết □ NK ổ bụng □ NK tiết niệu □ Thần kinh TW □ Khác ……………… … Xét nghiệm vi sinh: Ngày lấy/gửi BF …….… … Bệnh phẩm (BF)…… ……….Vi khuẩn……………………………………… MIC vancomycin …………… … Ngày lấy/gửi BF ……… … Bệnh phẩm (BF)… ………….Vi khuẩn……………………………………… MIC vancomycin …………… … Ngày lấy/gửi BF ……… … Bệnh phẩm (BF)………… ….Vi khuẩn……………………………………… MIC vancomycin ……………… III - ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG THUỐC Sử dụng vancomycin theo dõi bệnh nhân Tên thương mại: ………………… …… Ngày bắt đầu/kết thúc…… …………………Tổng số ngày ……… … Tổng liều… ………… … Liều nạp, liều trì & kết định lượng (bảng dưới) Ngày……… Liều nạp (mg) Liều trì (ml/giờ) Thời điểm lấy mẫu N.độ vancomycin Cân nặng Urê/Creatinin Procalcitonin Albumin Nhiệt độ Bạch cầu TT/Lym TT#/Lym# Dịch vào/ra Ngày……… Ngày……… Ngày……… Ngày……… Ngày……… Ngày……… Ngày……… Thuốc kháng sinh dùng kèm Tên thuốc …………………….………Số ngày dùng …………… Tên thuốc ……………………………Số ngày dùng …… …… Tên thuốc …………………….………Số ngày dùng …………… Tên thuốc ……………………………Số ngày dùng …… …… Thuốc sử dụng đồng thời có độc tính thận Tên thuốc …………………….………Số ngày dùng …………… Tên thuốc ……………………………Số ngày dùng …… …… Tên thuốc …………………….………Số ngày dùng …………… Tên thuốc ……………………………Số ngày dùng …… …… Kết độc tính thận KẾT QUẢ ĐỘC TÍNH THẬN Tổn thƣơng thận theo tiêu chuẩn RIFLE: R □ I □ F □ Ngày khởi phát: ………………………………………………………………………………………………………………………………… Ngày creatinin huyết cao nhất: ………………………………………………………………………………………………………… □ Không □ Có Ngày bắt đầu hồi phục: ………………………………………………………………………………… Khả hồi phục: Phụ lục 4: Những vấn đề dẫn đến không sử dụng phác đồ đề STT 02 04 05 06 08 09 11 15 21 22 24 32 33 34 37 38 41 53 54 Vấn đề gặp phải Hiệu chỉnh liều không theo phác đồ Ngừng truyền liên tục Ngừng truyền liên tục Ngừng truyền liên tục Ngừng truyền liên tục Ngừng truyền liên tục Ngừng truyền liên tục Sai liều nạp Ngừng truyền liên tục Hiệu chỉnh liều không theo phác đồ Truyền sai liều trì Ngừng truyền liên tục Ngừng truyền liên tục Truyền sai liều trì Ngừng truyền liên tục Hiệu chỉnh liều không theo phác đồ Hiệu chỉnh liều không theo phác đồ Truyền sai liều trì Ngừng truyền liên tục Ngừng truyền liên tục Hiệu chỉnh liều không theo phác đồ Hiệu chỉnh liều không theo phác đồ Ngày điều trị 3, 10 13 3, 4 3, 4, 3 13 3 Phụ lục 5: Danh sách bệnh nhân mẫu nghiên cứu Phụ lục 6: Quyết định phê duyệt đề tài KHCN cấp sở Bệnh viện Bạch Mai ... sàng Khoa Hồi sức tích cực (HSTC), bệnh viện Bạch Mai, thực nghiên cứu Nghiên cứu áp dụng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc máu khoa Hồi sức tích cực, ... Mã sinh viên: 1201029 NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG PHÁC ĐỒ TRUYỀN TĨNH MẠCH LIÊN TỤC VANCOMYCIN THÔNG QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP... tích cực, bệnh viện Bạch Mai với mục tiêu sau: Khảo sát việc áp dụng quy trình giám sát nồng độ thuốc máu bệnh nhân truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin Phân tích khả đạt nồng độ thuốc đích