BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN TÙNG SƠN MÃ SINH VIÊN: 1201520 PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG NẤM DỰ PHÒNG TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠI VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN TÙNG SƠN MÃ SINH VIÊN: 1201520 PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG NẤM DỰ PHÒNG TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠI VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Hoàng Anh ThS Nguyễn Duy Tân Nơi thực hiện: Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương Trung tâm DI&ADR Quốc gia HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS TS Nguyễn Hoàng Anh - Phó giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia, người thầy định hướng cho lời khuyên quý báu suốt thời gian qua Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới ThS Nguyễn Duy Tân - Phó trưởng khoa Dược, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, người giúp đỡ tận tình kiến thức chuyên môn kinh nghiệm thực tế Xin cảm ơn DS Nguyễn Mai Hoa - Chuyên viên Trung tâm DI&ADR Quốc gia, người đồng hành từ ngày làm khoa học Xin tỏ lòng biết ơn tới ThS BSCKII Võ Thị Thanh Bình - Trưởng khoa Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, bác sĩ, điều dưỡng khoa tạo điều kiện giúp đỡ tận tình trình thu thập số liệu Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Khoa Dược, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương Xin cảm ơn anh, chị Phòng Dược lâm sàng, Khoa Dược, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương hỗ trợ thực khóa luận Xin cảm ơn Ban Giám hiệu thầy cô trường Xin gửi lời cảm ơn tới bạn sinh viên Trường Đại học Dược Hà Nội: Nguyễn Thị Mai Loan, Lê Thị Quỳnh Giang, Trần Tố Loan, Nguyễn Bảo Ngọc, Nguyễn Đỗ Quang Trung toàn thể bạn sinh viên làm khóa luận Trung tâm DI&ADR Quốc gia Cuối cùng, xin cảm ơn gia đình bạn bè, người bên cạnh động viên công việc học tập Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 18 tháng năm 2017 SINH VIÊN Nguyễn Tùng Sơn MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC KÍ HIỆU MÃ BỆNH THEO ICD - 10 DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương ghép tế bào gốc 1.1.1 Tế bào gốc tạo máu ghép tế bào gốc tạo máu 1.1.2 Phân loại ghép tế bào gốc theo nguồn hiến .4 1.1.3 Biến chứng sau ghép tế bào gốc 1.2 Sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng bệnh nhân ghép tế bào gốc 1.2.1 Vai trò thuốc kháng nấm dự phòng 1.2.2 Hiệu thuốc kháng nấm dự phòng .9 1.2.3 Hướng dẫn dự phòng kháng nấm bệnh nhân ghép tế bào gốc: 11 1.3 Chương trình quản lý thuốc kháng nấm .12 1.4 Vài nét Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 15 1.4.1 Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 15 1.4.2 Ghép tế bào gốc Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 15 1.4.3 Tình hình nhiễm nấm Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 16 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Đối tượng nghiên cứu .18 2.1.1 Khảo sát mức độ xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm khoa Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương .18 2.1.2 Phân tích việc sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng bệnh nhân ghép tế bào gốc Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 18 2.2 Phương pháp nghiên cứu 18 2.2.1 Khảo sát mức độ xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm khoa Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương .18 2.2.2 Phân tích việc sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng bệnh nhân ghép tế bào gốc Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 19 2.3 Phương pháp xử lý số liệu .25 2.3.1 Khảo sát mức độ xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm khoa Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương .25 2.3.2 Phân tích việc sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng bệnh nhân ghép tế bào gốc Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 26 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 27 3.1 Khảo sát mức độ xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm khoa Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 27 3.1.1 Đặc điểm tiêu thụ thuốc kháng nấm khoa Ghép tế bào gốc so với toàn Viện .27 3.1.2 Xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm khoa Ghép tế bào gốc so với toàn Viện 28 3.1.3 Xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm khoa Ghép tế bào gốc 29 3.2 Phân tích việc sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng bệnh nhân ghép tế bào gốc Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 31 3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu .32 3.2.2 Đặc điểm định thuốc kháng nấm 34 3.2.3 Phân tích sử dụng thuốc theo tiêu chí 37 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 43 4.1 Bàn luận tiêu thụ thuốc kháng nấm khoa Ghép tế bào gốc .44 4.1.1 Đặc điểm tiêu thụ kháng nấm khoa Ghép tế bào gốc so với toàn Viện 44 4.1.2 Xu hướng tiêu thụ kháng nấm khoa Ghép tế bào gốc so với toàn Viện 44 4.1.3 Xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm khoa Ghép tế bào gốc 44 4.2 Bàn luận tình hình sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng bệnh nhân ghép tế bào gốc 45 4.2.1 Về đặc điểm mẫu nghiên cứu 45 4.2.2 Về đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm 46 4.3 Ưu điểm hạn chế nghiên cứu .51 4.3.1 Ưu điểm hạn chế mục tiêu 51 4.3.2 Ưu điểm hạn chế mục tiêu 51 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AGIHO Hiệp hội Nhiễm trùng Huyết học Ung thư - Đức (Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie) DDD Liều xác định ngày (Defined daily dose) ECIL Hội nghị Châu Âu Nhiễm trùng Bệnh bạch cầu (European Conference on Infection in Leukemia) ESCMID Hiệp hội Vi sinh lâm sàng Bệnh nhiễm trùng Châu Âu (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) GITMO Nhóm Chuyên gia Ghép tủy Italia (Gruppo italiano per il trapianto di midollo osseo) GVHD Bệnh ghép chống chủ (Graft-versus-host disease) HSCT Ghép tế bào gốc tạo máu (Hematopoietic stem cell transplantation) IDSA Hiệp hội bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ (Infection Diseases Society of America) IFI Nhiễm nấm xâm lấn (Invasive fungal infection) IQR Khoảng tứ phân vị (Interquartile Range) EMA Cơ quan quản lý dược châu Âu (European Medicines Agency) EORTC Tổ chức Nghiên cứu Điều trị ung thư Châu Âu (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) MSG Nhóm Nghiên cứu nhiễm nấm, Viện bệnh dị ứng nhiễm trùng Quốc gia - Hoa Kỳ (Mycoses Study Group, National Institute of Allergy and Infectious Diseases) NCCN Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (National Comprehensive Cancer Network) PDD Liều kê đơn ngày (Prescibed daily dose) RACP Trường môn Bác sĩ Hoàng gia Australasia (Royal Australasia College of Physicians) SD Độ lệch chuẩn (Standard deviation) TRANSNET Mạng lưới Giám sát nhiễm trùng liên quan đến ghép (Transplant-Associated Infection Surveillance Network) WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organisation) WHOCC Trung tâm Hợp tác Phương pháp Thống kê dược, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology) DANH MỤC KÍ HIỆU MÃ BỆNH THEO ICD - 10 [3] Mã bệnh Tên bệnh C81 U lympho Hodgkin C83 U lympho dạng nang C84 Các loại U lympho tế bào T/NK trưởng thành C85 U lympho không Hodgkin, loại khác không xác định C90 Đa u tủy u tương bào C91 Bệnh bạch cầu dạng lympho C92 Bệnh bạch cầu tủy C95 Bệnh bạch cầu cấp loại tế bào không xác định D46 Hội chứng loạn sản tủy xương D56 Bệnh Thalassaemia D59 Thiếu máu tan máu mắc phải D61 Các thể suy tủy xương khác DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Tóm tắt hướng dẫn dự phòng kháng nấm NCCN 13 Bảng 2.1 Phân độ viêm niêm mạc WHO 19 Bảng 2.2 Bộ tiêu chí đánh giá sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng .23 Bảng 2.3 Giá trị DDD sử dụng nghiên cứu 26 Bảng 3.1 Kết kiểm định Mann - Kendall xu hướng sử dụng thuốc kháng nấm toàn Viện khoa Ghép tế bào gốc 28 Bảng 3.2 Kết kiểm định Mann - Kendall xu hướng sử dụng thuốc kháng nấm khoa Ghép tế bào gốc 31 Bảng 3.3 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 32 Bảng 3.4 Đặc điểm thuốc sử dụng thời gian sử dụng .34 Bảng 3.5 Đặc điểm thay đổi thuốc trình dự phòng 36 Bảng 3.6 Cụ thể mức độ phù hợp phác đồ với tiêu chí 38 Bảng 3.7 Liều dùng bệnh nhân so với liều khuyến cáo 39 Bảng 3.8 Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng với thuốc kháng nấm 40 Bảng 3.9 Các cặp tương tác có ý nghĩa lâm sàng xuất nghiên cứu 41 Tên tác giả Nghiên cứu Kiểu ghép Thuốc nghiên cứu Wang [92] Quan sát Hồi cứu Đồng loài Posaconazol 200 mg TID 12 bệnh nhân Winston [94] Quan sát Đồng loài Posaconazol 200 mg TID Thuốc đối chứng Fluconazol 400 mg 40 bệnh nhân - Kết IFI: 42% fluconazol; posaconazol 8% IFI 7.5% Hồi cứu 106 bệnh nhân SanchetOrtega [76] Thử nghiệm Đồng loài lâm sàng Posaconazol 200 mg TID 33 bệnh nhân Itraconazol 400 mg 16 bệnh nhân IFI: posaconazol 0%; itraconazol 12% FFS: posaconazol 91%; itraconazol 56% OS: posaconazol 91%; itraconazol 63% Chaftari [19] Thử nghiệm Đồng loài lâm sàng Posaconazol 200 mg TID 21 bệnh nhân ABLC 7.5 mg/Kg lần/tuần 19 bệnh nhân IFI: posaconazol 0%: ABLC 5% ECHINOCANDIN Van Burik [86] Quan sát Tiến cứu Tự thân Đồng loài Micafungin 50 mg 425 bệnh nhân Fluconazol 400 mg 457 bệnh nhân IA: micafungin 1.6%; fluconazol 2.4% Không khác biệt OS Hiramatsu [43] Thử nghiệm Tự thân lâm sàng Đồng loài Micafungin 150 mg 52 bệnh nhân Fluconazol 400 mg 52 bệnh nhân Không có IFI chắn/có khả năng/có thể: 94% micafungin; 88% fluconazol Hashino [42] Quan sát Tiến cứu Đồng loài Micafungin 100 mg 44 bệnh nhân Fluconazol 400 mg 29 bệnh nhân IFI: 4/41 micafungin; 10/29 fluconazol Huang [45] Thử nghiệm Tự thân lâm sàng Đồng loài Micafungin 50 mg 136 bệnh nhân Itraconazol 2.5 mg/kg TID đường uống 147 bệnh nhân Không có IFI chắn/có khả năng/có thể: 94% micafungin; 88% fluconazol Tên tác giả Nghiên cứu Kiểu ghép Thuốc nghiên cứu Thuốc đối chứng Kết El-Cheikh [28] Quan sát Tiến cứu Đồng loài (Haplo) Micafungin 50 mg 26 bệnh nhân - Không có IFI Chou [21] Quan sát Tự thân Caspofungin 35-50 mg - IFI: 7.3% Hồi cứu Đồng loài 123 bệnh nhân POLYEN Luu Tran [52] Thử nghiệm Đồng loài lâm sàng có GVHD El-Cheikh [29] Quan sát Hồi cứu Koh [47] L-AmB mg/Kg lần/tuần 16 bệnh nhân Echinocandins: 12 bệnh nhân Triazol: 73 bệnh nhân IFI: L-AmB 19%; Echinocandins 17%; Triazol 7% Đồng loài có GVHD L-AmB 7.5 mg/Kg lần/tuần 42 bệnh nhân Thuốc kháng nấm dự phòng khác 83 bệnh nhân IFI 8% 36% Tử vong IFI 0% 14% Thử nghiệm Tự thân lâm sàng Đồng loài D-AmB 0.2 mg/Kg 86 bệnh nhân Fluconazol 200 mg 100 bệnh nhân IFI: 12% fluconazol; 12.8% D-AmB Không khác biệt OS Tử vong IFI 6% fluconazol; 7% D-AmB Ghi chú: L-AmB: Amphotericin B liposom; D-AmB: Amphotericin B dạng quy ước; ABLC: Amphotericin B dạng phức hợp lipid; OS: thời gian sống thêm; FFS: thời gian sống thêm không nhiễm nấm Hướng dẫn dự phòng kháng nấm bệnh nhân ghép đồng loài Hội nghị Châu Âu Nhiễm trùng Bệnh bạch cầu (ECIL - 5) 2013 [32] I: chứng từ ≥ RCT đúng; II: chứng từ ≥ thử nghiệm lâm sàng thiết kế tốt ngẫu nhiên hóa, từ nghiên cứu tập bệnh chứng (tốt >1 trung tâm), từ nghiên cứu chuỗi thời gian kết đặc biệt từ nghiên cứu nhóm chứng; III: chứng từ ý kiến tác giả có uy tín, dựa nghiên cứu lâm sàng, nghiên cứu mô tả báo cáo ủy ban chuyên gia A: có chứng tốt để khuyến nghị dùng/không dùng; B: có chứng trung bình để khuyến nghị dùng/không dùng; C: có chứng yếu để khuyến nghị Trước mọc mảnh ghép, nguy thấp: Fluconazol A-I Itraconazol, micafungin, voriconazol B-I Posaconazol B-II Amphotericin B khí dung liposom C-II Trước mọc mảnh ghép, nguy cao: Fluconazol A-III chống Itraconazol; voriconazol B-I Amphotericin B khí dung; posaconazol B-II Micafungin C-I Amphotericin B liposom C-II GVHD Fluconazol A-III chống Itraconazol; voriconazol Posaconazol B-I A-I Amphotericin B liposom; micafungin C-II Nhóm chuyên gia Ghép tủy Italia (GITMO) 2014 [40] A: khuyến cáo mạnh; B: khuyến cáo trung bình; C: khuyến cáo yếu I: chứng từ ≥ RCT đúng; II: chứng từ ≥ thử nghiệm lâm sàng thiết kế tốt ngẫu nhiên hóa, từ nghiên cứu tập bệnh chứng (tốt >1 trung tâm), từ nghiên cứu chuỗi thời gian kết đặc biệt từ nghiên cứu nhóm chứng; III: chứng từ ý kiến tác giả có uy tín, dựa nghiên cứu lâm sàng, nghiên cứu mô tả báo cáo ủy ban chuyên gia Nguy IFI cao Posaconazol (bệnh nhân có GVHD) A-I Voriconazol B-I Amphotericin B khí dung + fluconazol; caspofungin; Amphotericn B liposom; micafungin C-III Nguy IFI trung bình Fluconazol Itraconazol; micafungin; voriconazol Nguy IFI thấp: Không khuyến cáo dự phòng A-I B-I Hội Vi sinh lâm sàng Bệnh nhiễm trùng Châu Âu (ESCMID) 2012 [82] A: khuyến cáo mạnh; B: khuyến cáo trung bình; C: khuyến cáo yếu I: chứng từ ≥ RCT đúng; II: chứng từ ≥ thử nghiệm lâm sàng thiết kế tốt ngẫu nhiên hóa, từ nghiên cứu tập bệnh chứng (tốt >1 trung tâm), từ nghiên cứu chuỗi thời gian kết đặc biệt từ nghiên cứu nhóm chứng; III: chứng từ ý kiến tác giả có uy tín, dựa nghiên cứu lâm sàng, nghiên cứu mô tả báo cáo ủy ban chuyên gia Dự phòng Candida giảm bạch cầu trung tính Fluconazol A-I Posaconazol B-II Itraconazol; micafungin; voriconazol C-I Caspofungin; AmB liposom C-III Dự phòng Candida 100 ngày sau ghép không GVHD Fluconazol A-I Itraconazol; voriconazol C-I Caspofungin C-II AmB liposom; micafungin; posaconazol C-III Dự phòng Candida 100 ngày sau ghép có GVHD Posaconazol Fluconazol; itraconazol; voriconazol B-I C-I Hiệp hội Nhiễm trùng Huyết học Ung thư - Đức (AGIHO) 2016 [84] A: khuyến cáo mạnh; B: khuyến cáo trung bình; C: khuyến cáo yếu; D: không dùng I: chứng từ ≥ RCT đúng; II: chứng từ ≥ thử nghiệm lâm sàng thiết kế tốt ngẫu nhiên hóa, từ nghiên cứu tập bệnh chứng (tốt >1 trung tâm), từ nghiên cứu chuỗi thời gian kết đặc biệt từ nghiên cứu nhóm chứng; III: chứng từ ý kiến tác giả có uy tín, dựa nghiên cứu lâm sàng, nghiên cứu mô tả báo cáo ủy ban chuyên gia Dự phòng nấm mốc 100 ngày sau ghép không GVHD Poscaconazol B-II Itraconazol; micafungin; voriconazol C-I Dự phòng Candida 100 ngày sau ghép không GVHD Fluconazol A-I Micafungin; posaconazol; voriconazol B-II Itraconazol C-I Dự phòng Aspergillus GVHD Posaconazol A-I Dự phòng sau IFI Voriconazol B-II Caspofungin; posaconazol B-III AmB dự phòng không khuyến cáo (D-II) Trường môn Bác sĩ Hoàng gia Australasia (RACP) 2014 [33] A: chứng độ tin cậy cao dùng hướng dẫn thực hành; B: chứng có độ tin cậy cao đa số trường hợp; C: chứng ủng hộ khuyến cáo nên thận trọng áp dụng, Nguy IFI cao Posaconazol Itraconazol; micafungin; voriconazol A B Caspofungin; AmB liposom C Nguy IFI thấp Fluconazol Echinocandin; itraconazol B C Nguy thấp Không khuyến cáo dự phòng Hiệp hội Bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ (IDSA) 2016 [68], [69] Mức độ khuyến cáo: mạnh/yếu Mức độ chứng: kém, kém, trung bình, tốt Bệnh nhân nguy nhiễm Candida cao đơn vị hồi sức tích cực Fluconazol Khuyến cáo yếu; chứng trung bình Anidulafungin; caspofungin; micafungin Khuyến cáo yếu; chứng Bệnh nhân nguy nhiễm Aspergillus cao Posaconazol Khuyến cáo mạnh; chứng tốt Voriconazol Khuyến cáo mạnh; chứng trung bình Micafungin, caspofungin Khuyến cáo yếu; chứng Itraconazol - hạn chế mức độ dung nạp hấp thu Khuyến cáo mạnh; chứng trung bình Bệnh nhân GVHD nguy nhiễm Aspergillus cao Posaconazol Khuyến cáo mạnh; chứng tốt Voriconazol không cải thiện khả sống thêm Khuyến cáo mạnh; chứng trung bình Itraconazol - hạn chế khả dung nạp hấp thu Khuyến cáo mạnh; chứng trung bình Cơ quan quốc gia chăm sóc sức khỏe dựa chứng Hàn Quốc - 2011 [50] A: khuyến cáo mạnh; B: khuyến cáo trung bình; C: khuyến cáo yếu; I: chứng từ ≥ RCT đúng; II: chứng từ ≥ thử nghiệm lâm sàng thiết kế tốt ngẫu nhiên hóa, từ nghiên cứu tập bệnh chứng (tốt >1 trung tâm), từ nghiên cứu chuỗi thời gian kết đặc biệt từ nghiên cứu nhóm chứng; III: chứng từ ý kiến tác giả có uy tín, dựa nghiên cứu lâm sàng, nghiên cứu mô tả báo cáo ủy ban chuyên gia Posaconazol, fluconazol Itraconazol, micafungin Nhóm nghiên cứu nhiễm nấm xâm lấn Trung Quốc - 2013 [20] Caspofungin, fluconazol, itraconazol, micafungin, posaconazol khuyến cáo A-I B-I Hướng dẫn dự phòng kháng nấm bệnh nhân ghép tự thân Tổ chức ban hành Điều kiện áp dụng Thuốc điều trị RACP 2014 [33] Bệnh nhân có nguy viêm niêm mạc cao Fluconazol IDSA 2010 [34] Đa số không cần dự phòng, trừ bệnh nhân có giảm bạch cầu Các thuốc dự phòng Aspergillus trung tính 14 ngày IDSA 2016 [68], [69] Bệnh nhân ghép tự thân không nằm đối tượng cần phải dự phòng kháng nấm Danh mục tương tác thuốc (Theo Drug Interactions Analysis and Management 2013[41]) Tên thuốc Mức độ Trang Amphotericin B Cyclosporin 132 Digoxin 133 Gentamicin 133 Suxamethonium 134 Caspofungin Cyclosporin 413 Rifampicin 413 Tacrolimus 414 Fluconazol Cyclosporin 739 Diazepam 822 Fentanyl 1091 Fluvastatin 1107 Glimepirid 1108 Glyburid 1109 Halofantrin 1110 Ibuprofen 1277 Losartan 1112 Methadon 1113 Midazolam 1113 Nevirapin 1115 Phenytoin 1115 Pravastatin 1116 Rifampicin 1118 Simvastatin 1120 Sirolimus 1121 Tacrolimus 1122 Tên thuốc Itraconazol Aliskiren Alprazolam Antacid Atorvastatin Bortezomib Budesonid Buspiron Cimetidin Clarythromycin Clopidogrel Colchicin Cyclosporin Diazepam Didanosin Digoxin Felodipin Fentanyl Fluticason Haloperidol Lovastatin Methylprednisolon Midazolam Nifedipin Omeprazol Phenytoin Quinidin Ranitidin Mức độ 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Trang 46 66 161 265 303 314 337 504 597 641 1342 745 825 846 863 1804 1343 1162 1344 1345 1346 1347 1348 1349 1351 1352 1353 Tên thuốc Repaglinid Rifampicin Risperidon Simvastatin Sirolimus Tacrolimus Vincristin Warfarin Voriconazol Cyclosporin Diazepam Efavirenz Erythromycin Ibuprofen Midazolam Nifedipin Omeprazol Phenytoin Quinidin Rifampicin Sirolimus Tacrolimus Vincristin Warfarin Zolpidem Mức độ Trang 1354 1355 1355 1356 1357 1357 1361 1362 3 3 3 3 2 3 3 778 833 972 1032 1032 1563 1619 1639 1706 1765 1801 1835 1860 1906 1909 1910 Tên thuốc Posaconazol Cimetidin Cyclosporin Lovastatin Midazolam Omeprazol Phenytoin Rifampicin Sirolimus Tacrolimus Vincristin Mức độ Trang 3 3 3 3 521 763 1481 1555 1634 1691 1717 1718 1858 1719 Mức độ tương tác thuốc: Mức độ 1: Tránh kết hợp: nguy vượt trội lợi ích Mức độ 2: Thường tránh kết hợp: phối hợp trường hợp đặc biệt Mức độ 3: Giảm thiểu nguy cơ: thực biện pháp giảm thiểu nguy cần Phương pháp kiểm định xu hướng Mann - Kendall Kiểm định Mann - Kendall kiểm định phân tích phi tham số để xác định xu hướng chuỗi số liệu xếp theo trình tự thời gian (gọi tắt chuỗi thời gian) Bản chất kiểm định Mann - Kendall so sánh độ lớn tương đối thành phần tập mẫu mà không xét đến giá trị chúng Mô tả phương pháp Giả sử có chuỗi thời gian {𝑥𝑡 |𝑡 = … 𝑛} Mỗi thành phần chuỗi so sánh với tất thành phần lại đứng sau mặt trình tự thời gian Giá trị thống kê Mann - Kendall (kí hiệu S) ban đầu gán (tức chuỗi xu thế) Nếu thành phần sau lớn thành phần trước S tăng lên đơn vị Ngược lại thành phần sau có giá trị nhỏ thành phần trước S giảm đơn vị Nếu hai giá trị S không đổi Tổng giá trị qua lần so sánh yếu tố đánh giá xu chung mẫu: 𝑛−1 𝑛 𝑆 = ∑ ∑ 𝑠𝑖𝑔𝑛(𝑥𝑗 − 𝑥𝑘 ) 𝑘=1 𝑗=𝑘+1 Trong đó: +1 𝑘ℎ𝑖 𝑥𝑗 − 𝑥𝑘 > 𝑠𝑖𝑔𝑛(𝑥𝑗 − 𝑥𝑘 ) = {+0 𝑘ℎ𝑖 𝑥𝑗 − 𝑥𝑘 = −1 𝑘ℎ𝑖 𝑥𝑗 − 𝑥𝑘 < Giá trị tuyệt đối S lớn xu thay đổi rõ ràng S > thể chuỗi có xu hướng tăng ngược lại, S < thể chuỗi có xu hướng giảm Đặt giả thiết H0: S = (chuỗi xu hướng) Với mức ý nghĩa , H0 ta có P(S > S0) = , tính đại lượng thống kê  (tau) gọi hệ số tương quan sau: 𝑆−1 𝑘ℎ𝑖 𝑆 > √𝑉𝑎𝑟(𝑆) 𝜏= 𝑘ℎ𝑖 𝑆 = 𝑆+1 𝑘ℎ𝑖 𝑆 < { √𝑉𝑎𝑟(𝑆) Trong đó: Var(S) phương sai tính theo công thức: 𝑔 [𝑛(𝑛 − 1)(2𝑛 + 5) − ∑ 𝑡𝑝 (𝑡𝑝 − 1)(2𝑡𝑝 + 5)] 𝑉𝑎𝑟(𝑆) = 18 𝑝=1 Với: - n dung lượng mẫu - g số nhóm nhóm tập có giá trị - số điểm liệu nhóm thứ p Nếu || > /2: bác bỏ giả thuyết H0 tức chuỗi có xu hướng Nếu || < /2: chấp nhận giả thuyết H0 tức chuỗi xu hướng Giá trị  tuân theo quy luật phân phối chuẩn N(0;1) nên tính xác suất: 𝑃(𝑇 > |𝜏|) = √2𝜋 +∞ ∫ 𝑒 −2𝑡 𝑑𝑡 |𝑧| = 0,5 − √2𝜋 |𝑧| ∫ 𝑒 −2𝑡 𝑑𝑡 với độ tin cậy p = -  cho trước Nếu 2P(T > ||) < p kết luận chuỗi có xu hướng ngược lại, 2P(T > ||) > p kết luận chuỗi xu hướng Giá trị có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 [44] Danh sách bệnh nhân nghiên cứu ID Họ tên Tuổi Giới tính Mã bệnh Kiểu ghép Phạm Thị Thanh H 36 Nữ C84 Tự thân Đỗ Văn C 24 Nam D59 Đồng loài Bùi Đăng T 65 Nam C90 Tự thân Nguyễn Duy T 34 Nam D59 Tự thân Phạm Ngọc K 19 Nam C90 Tự thân Nguyễn Văn N 21 Nam C92 Đồng loài Nguyễn Thu H 43 Nữ C92 Đồng loài Vũ Hồng C 38 Nam C92 Đồng loài Lương Thế K 32 Nữ C85 Tự thân 11 Lê Minh T 18 Nam C92 Đồng loài 13 Nguyễn Vĩnh D 44 Nam C83 Đồng loài 14 Trương Văn H 26 Nam D46 Đồng loài 16 Lê Thị Thanh T 31 Nữ C81 Tự thân 17 Nguyễn Thị Thu H 31 Nữ C91 Đồng loài 18 Nguyễn Bá L 43 Nam C92 Đồng loài 19 Hoàng Quang V 25 Nam C85 Tự thân 20 Trương Văn C 43 Nam C90 Tự thân 21 Nguyễn Thị H 43 Nữ C91 Đồng loài 22 Trần Thị Thu D 37 Nữ D46 Đồng loài 23 Nguyễn Văn T 29 Nam C81 Tự thân 24 Vũ Thị Nguyệt N 48 Nữ C92 Đồng loài 25 Nguyễn Tấn T 44 Nam C92 Tự thân 26 Nguyễn Văn T 26 Nam C91 Đồng loài 27 Đào Thị Phương H 27 Nữ C85 Tự thân ID Họ tên Tuổi Giới tính Mã bệnh Kiểu ghép 28 Nguyễn Trọng C 54 Nam C83 Tự thân 31 Phạm Thị H 25 Nữ C83 Tự thân 33 Trần Thị Ánh V 25 Nữ C81 Tự thân 35 Bùi Thị Thu G 28 Nữ C81 Tự thân 36 Bùi Văn H 20 Nam C85 Tự thân 37 Nguyễn H 52 Nam C92 Đồng loài 38 Nguyễn Chí P 42 Nam C81 Đồng loài 40 Nguyễn Phương M 54 Nam C85 Tự thân 41 Nguyễn Thị H 57 Nữ C90 Tự thân 42 Dương Thị X 25 Nữ D61 Đồng loài 43 Doãn Minh H 25 Nam C83 Tự thân 44 Nguyễn Trọng V 29 Nam C92 Đồng loài 45 Nguyễn Thị T 42 Nữ C90 Tự thân 46 Nguyễn Thị Thanh H 53 Nữ C85 Tự thân XÁC NHẬN CỦA VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG THẦY HƯỚNG DẪN Mô tả ca ghép đồng loài có ghép chống chủ Bệnh nhân Dương Thị X (ID:042) ghép đồng loài ngày 09/12/2016 - Tại D0, bệnh nhân định posaconazol 400 mg/ngày - Ngày 03/01/2017: đổi sang fluconazol 300 mg/ngày triệu chứng GVHD - Ngày 09/01/2017: đổi lại posaconazol xuất ban dùng fluconazol - Sau đó, xuất GVHD có điều trị methylprednisolon 40 mg/ngày - Bệnh nhân tiếp tục phác đồ sử dụng posaconazol 400 mg/ngày để dự phòng nhiễm nấm Bệnh nhân ngừng điều trị methylprednisolon hết triệu chứng GVHD Bệnh nhân đồng thời ngừng thuốc kháng nấm xuất viện ... thụ thuốc kháng nấm khoa Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương .18 2.2.2 Phân tích việc sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng bệnh nhân ghép tế bào gốc Viện Huyết học - Truyền. .. thuốc kháng nấm khoa Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương giai đoạn 2013 - 2015 Phân tích việc sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng bệnh nhân ghép tế bào gốc Viện Huyết học - Truyền. .. sử dụng thuốc kháng nấm đối tượng bệnh nhân đặc biệt CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương ghép tế bào gốc 1.1.1 Tế bào gốc tạo máu ghép tế bào gốc tạo máu Tế bào gốc tạo máu tế bào “mẹ” tế bào máu,