BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐỖ THỊ THANH THỌ MÃ SINH VIÊN: 1201583 NGHIÊN CỨU LÀM TĂNG ĐỘ HÒA TAN VIÊN NÉN ALBENDAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI –2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐỖ THỊ THANH THỌ MÃ SINH VIÊN: 1201583 NGHIÊN CỨU LÀM TĂNG ĐỘ HÒA TAN VIÊN NÉN ALBENDAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1 TS Nguyễn Thị Thanh Duyên 2 HVCH Bùi Thành Dương Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI –2017 LỜI CÁM ƠN Sau thời gian nỗ lực nghiên cứu thực đề tài, thời điểm hoàn thành khóa luận lúc xin phép bày tỏ lòng cảm ơn chân thành đến người Thầy hướng dẫn, dìu dắt giúp đỡ để hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp Với tất lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới Cô giáo TS Nguyễn Thị Thanh Duyên - giảng viên Bộ môn Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, người Cô kính yêu ân cần bảo dạy dỗ trình học tập, cho lời nhận xét quý báu để hoàn thành tốt khóa luận Tôi xin trân trọng cảm ơn thầy cô giáo, anh chị Bộ môn Công nghiệp Dược tận tình giúp đỡ suốt trình làm khóa luận Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo, Bộ môn thầy cô giáo dạy suốt thời gian học mái trường, học thầy cô tảng cho công việc sống sau Cuối cùng, xin dành lời yêu thương bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ, bạn bè người thân yêu gia đình yêu thương, giúp đỡ động viên Hà Nội, ngày 11 tháng năm 2017 Sinh viên Đỗ Thị Thanh Thọ MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương albendazol 1.1.1 Công thức hóa học 1.1.2 Tính chất hóa lý 1.1.2.1 Định tính .2 1.1.2.2 Định lượng 1.1.3 Tác dụng dược lý 1.1.3.1 Các đặc tính dược lực học 1.1.3.2 Các đặc tính dược động học 1.1.3.3 Chỉ định 1.1.3.4 Chống định 1.1.3.5 Liều lượng cách dùng .5 1.1.3.6 Tác dụng không mong muốn 1.1.4 Một số dạng bào chế 1.2 Đại cương viên nén 1.2.1 Khái niệm viên nén 1.2.2 Phương pháp bào chế viên nén theo phương pháp tạo hạt ướt 1.2.2.1 Nghiền trộn hỗn hợp bột khô 1.2.2.2 Tạo khối ẩm hỗn hợp bột .6 1.2.2.3 Xát hạt ướt 1.2.2.4 Sấy khô 1.2.2.5 Sửa hạt khô 1.3 Một số kỹ thuật làm tăng độ hòa tan dược chất từ viên nén 1.3.1 Kỹ thuật làm giảm thời gian rã viên nén .7 1.3.2 Kỹ thuật tác động đến đặc tính hòa tan dược chất .10 1.3.3 Sử dụng tá dược độn 10 1.3.4 Sử dụng tá dược dính 11 1.4 Một số nghiên cứu bào chế dạng thuốc albendazol 11 1.4.1 Nghiên cứu viên nén albendazol 11 1.4.2 Nghiên cứu dạng bào chế khác chứa albendazol 13 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 15 2.1.1 Nguyên liệu .15 2.1.2 Thiết bị 16 2.1.3 Viên đối chiếu Zentel 200 mg 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.3 Phương pháp thực nghiệm 16 2.4 Một số tiêu đánh giá bán thành phầm 17 2.4.1 Độ ẩm khối bột 17 2.4.2 Độ trơn chảy khối bột 18 2.5 Một số tiêu chất lượng 18 2.5.1 Độ cứng .18 2.5.2 Đồng khối lượng 18 2.5.3 Phương pháp đánh giá độ rã .18 2.5.4 Phương pháp thử độ hòa tan .18 2.5.5 Xác định hàm lượng albendazol viên 20 CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM - KẾT QUẢ - BÀN LUẬN 22 3.1 Xây dựng đường chuẩn albendazol dung dịch HCl 0,1 M 22 3.2 Nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố thuộc công thức đến độ hòa tan viên nén 23 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng loại tá dược độn 23 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng lượng tá dược dính 25 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng loại tá dược siêu rã 26 3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng lượng natri starch glycolat .28 3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng chất diện hoạt 29 3.3 Lựa chọn công thức 34 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT BP : Dược điển Anh CDH : Chất diện hoạt CT : Công thức DĐVNIV : Dược điển Việt Nam IV GHD : Giới hạn GHT : Giới hạn HLB : Chỉ số cân dầu – nước GPDC : Giải phóng dược chất PVP : Polyvinylpyrolidon RSD : Độ lệch chuẩn SD : Phương sai TCNSX : Tiêu chuẩn nhà sản xuất TDSR : Tá dược siêu rã TB : Trung bình TT : Thuốc thử DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số dạng bào chế albendazol Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất nghiên cứu 15 Bảng 2.3 Tương quan số Carr tính chất trơn chảy bột 18 Bảng 3.1 Hiệu số độ hấp thụ dãy dung dịch albendazol tương ứng 22 Bảng 3.2 Công thức viên nén chứa loại tá dược độn khác .23 Bảng 3.3 Một số tiêu chất lượng viên nén với loại tá dược độn 23 Bảng 3.4 Công thức viên nén chứa lượng tá dược dính khác 25 Bảng 3.5 Độ hòa tan độ rã viên nén thay đổi lượng tá dược dính khác 25 Bảng 3.6 Công thức viên nén chứa loại tá dược siêu rã khác 26 Bảng 3.7 Độ hòa tan độ rã viên nén với loại tá dược siêu rã khác 27 Bảng 3.8 Công thức viên nén chứa lượng natri starch glycolat khác .28 Bảng 3.9 Độ hòa tan độ rã viên nén với lượng natri starch glycolat khác 28 Bảng 3.10 Công thức viên nén chứa loại chất diện hoạt khác 30 Bảng 3.11 Độ hòa tan độ rã viên nén với loại chất diện hoạt khác .30 Bảng 3.12 Công thức viên nén chứa lượng chất diện hoạt khác .31 Bảng 3.13 Độ hòa tan độ rã viên nén với lượng chất diện hoạt khác 32 Bảng 3.14 Một số tiêu chất lượng trình bào chế 35 Bảng 3.15 % GPDC lô viên đối chiếu Zentel 36 Bảng 3.16 Tiêu chuẩn cho viên nén albendazol .37 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Sơ đồ biểu diễn trình hoà tan hấp thu dược chất từ viên nén .7 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan hiệu số độ hấp thụ nồng độ albendazol tương ứng 22 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ mẫu viên có lượng tá dược độn khác 24 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ mẫu viên với lượng tá dược dính khác 25 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ mẫu viên với loại tá dược siêu rã khác 27 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ mẫu viên với lượng natri starch glycolat khác .29 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ mẫu viên với loại chất diện hoạt khác 30 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ mẫu viên với lượng Tween 80 khác 33 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ mẫu viên với lượng Poloxamer khác 33 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ mẫu viên với lượng Gelucire khác 34 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ lô khác .36 ĐẶT VẤN ĐỀ Giun sán loại ký sinh trùng bắt buộc sống ký sinh thể vật chủ giun đũa, giun móc… loại sán sán dây bò (Taenia saginata), sán dây lợn (Toenia solium)… Nơi ký sinh phổ biến giun sán chủ yếu ruột non, nhiên loài kích thước nhỏ sống mô hay mạch máu vật chủ Giun sán gây nhiều tác hại ảnh hưởng tới sức khỏe khả lao động người, phát triển thể chất trí tuệ trẻ em Thuốc chống giun sán loại thuốc nằm danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam ban hành lần thứ VI [6] Viện Sốt rét Ký sinh trùng côn trùng Trung ương thống kê có khoảng 75% dân số Việt Nam bị nhiễm giun sán Trong ngành y học dự phòng, thuốc chống giun sán thuốc thiết yếu định Albendazol thuộc nhóm thuốc benzimidazol, có phổ hoạt tính rộng giun đường ruột có tác dụng chống giun sán Ở Việt Nam có nhiều công ty sản xuất thuốc albendazol chủ yếu dạng viên nhai albendazol dược chất khó tan nước, khả hấp thu qua đường uống kém, mà sinh khả dụng thấp nên không đạt hiệu điều trị sử dụng đường uống Trên giới nay, albendazol có nhiều dạng bào chế hệ tiểu phân nano, pellet, viên nén, viên nhai, hệ tiểu phân micro, hệ phân tán rắn với mục đích làm tăng tốc độ mức độ hòa tan albedazol để đạt hiệu điều trị sử dụng [16], [19], [26] Để khắc phục nhược điểm dược chất, đề tài “Nghiên cứu làm tăng độ hòa tan viên nén albendazol” với mục tiêu: Nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố thuộc công thức đến độ hòa tan viên Xây dựng công thức bào chế viên nén albendazol 200 mg % GPDC 100 90 CT 6.1 80 CT 6.2 70 CT 6.3 60 CT 6.4 50 40 30 20 10 0 10 THỜI GIAN (PHÚT) 20 30 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ mẫu viên với lượng Tween 80 khác % GPDC 100 90 CT 6.5 80 CT 6.6 70 CT 6.7 60 CT 6.8 50 40 30 20 10 0 10 THỜI GIAN (PHÚT) 20 30 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ mẫu viên với lượng Poloxamer 407 khác 33 100 90 CT 6.9 80 CT 6.10 % GPDC 70 60 50 40 30 20 10 0 10 THỜI GIAN (PHÚT) 20 30 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ mẫu viên với lượng Gelucire 48/16 khác Nhận xét: Kết từ bảng 3.13 hình 3.7, 3.8, 3.9 cho thấy độ rã mẫu viên đạt yêu cầu, độ hòa tan viên sau 30 phút cao sử dụng loại CDH Poloxamer 407, Gelucire 48/16,Tween 80 Gelucire 48/16 Khi sử dụng Poloxamer 407, Tween 80 với lượng tăng dần độ hòa tan viên sau 30 phút tăng lên giảm xuống chúng polyme có cấu trúc phân tử lớn, dùng nhiều môi trường nước tạo lớp gel bề mặt ngăn cản GPDC vào môi trường hòa tan Bên cạnh đó, Gelucire 48/16 với lượng tăng dần độ hòa tan viên sau 30 phút tăng lên: CT 6.9: 86,2%; CT 6.10: 93,9% nguyên nhân Gelucire 48/16 có đặc tính cấu tạo phù hợp với công thức viên số HLB thấp loại CDH khảo sát cấu trúc bị tương kỵ với dược chất Ngoài ra, theo tài liệu [28] Gelucire 48/16 làm tăng khả GPDC thâm nhập vào lòng viên nên GPDC nhiều cao Như sử dụng công thức 6.10 công thức để nghiên cứu sàng lọc công thức 3.3 Lựa chọn công thức Sau thời gian nghiên cứu để lựa chọn công thức phù hợp cho viên nén albendazol 200 mg, chọn CT 6.10 làm công thức khảo sát tạo tiền đề cho việc 34 nâng cấp quy mô pilot với thành phần sau: Albendazol : 200 mg PVP K30 : 30,15 mg Lactose monohydrat : vừa đủ Gelucire 48/16 : 10 mg Tinh bột : 133,62 mg Aerosil : 4,6 mg Natri starch glycolat : 6,7 mg Talc : 10 mg Ethanol 96% : dung môi vừa đủ Tiến hành bào chế viên nén theo mục 2.3, làm lô lô 200 viên dập tự động máy dập viên tâm sai với đường kính chày 12 mm kiểm tra số tiêu chất lượng thử độ hòa tan đánh giá song song với viên đối chiếu Zentel Kết thu bảng 3.14, 3.15 phụ lục Bảng 3.14 Một số tiêu chất lượng trình bào chế viên nén albendazol 200 mg Lô 2,48 16,8 Cốm dập viên Lô 2,14 13,3 Lô 2,28 10,0 0,61 ± 0,00 0,59 ± 0,00 0,60 ± 0,00 Chỉ tiêu chất lượng Độ ẩm (%) Chỉ số Carr Tỷ trọng biểu kiến (TB±SD) (g/ml) Chỉ tiêu chất lượng Hình thức Khối lượng trung bình (TB ± SD) (mg) Lực gây vỡ viên (TB ± SD) (kP) Hàm lượng (%) (n = 6) Độ rã (n = 6) Lô Viên nén tròn, màu nâu, không mùi, không bị bong mặt hay sứt cạnh Viên thành phẩm Lô Viên nén tròn, màu nâu, không mùi, không bị bong mặt hay sứt cạnh Lô Viên nén tròn, màu nâu, không mùi, không bị bong mặt hay sứt cạnh 676,0 ± 0,0 677,6 ± 0,0 676,5 ± 0,0 8,7 ± 2,0 8,5 ± 1,3 9,4 ± 0,2 98,75 101,61 96,85 phút 58 s phút 36 s phút 45 s 35 Chỉ tiêu TB (mg) TB ± SD (mg) Min (mg) Max (mg) GHT (mg) GHD (mg) Đầu 676,9 676,9 ± 0,0 655,2 701,8 710,7 643,1 Độ đồng khối lượng dập viên Lô Lô Giữa Cuối Đầu Giữa Cuối 681,7 667,8 684,0 674,9 673,9 681,7 667,8 684,0 674,9 673,9 ± 0,0 ± 0,0 ± 0,0 ± 0,0 ± 0,0 673,1 651,9 654,8 666,2 658,4 692,7 690,5 699,0 684,6 687,4 715,8 701,2 738,7 708,6 707,6 647,6 634,4 649,8 641,2 640,2 Đầu 677,0 677,0 ± 0,0 670,3 685,6 710,9 643,1 Lô Giữa 676,8 676,8 ± 0,0 668,4 691,4 710,6 643,0 Cuối 675,8 675,8 ± 0,0 672,2 680,1 709,6 642,0 Nhận xét: Chỉ số Carr < 25 cho thấy hạt có độ trơn chảy tốt, dập viên cho đồng phân liều tốt Độ đồng khối lượng viên dập viên đạt yêu cầu nằm khoảng giới hạn cho phép Các tiêu khối lượng trung bình, hàm lượng đạt tiêu chuẩn theo Dược điển Việt Nam IV Bảng 3.15 % GPDC lô viên đối chiếu Zentel % GPDC trung bình theo thời gian (n=6) 10 phút 20 phút 30 phút 49,9 81,0 98,1 52,3 87,6 96,2 54,1 87,1 98,1 79,7 92,1 95,5 Công thức Lô Lô Lô Viên đối chiếu 100 Lô 90 Lô 80 Lô % GPDC 70 Viên đối chiếu 60 50 40 30 20 10 0 10 20 THỜI GIAN (PHÚT) Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ lô khác 36 30 Nhận xét: Từ kết bảng 3.14, 3.15 hình 3.10 cho thấy dập viên tự động, độ đồng khối lượng dập viên đạt yêu cầu nằm khoảng giới hạn cho phép (RSD ≤ 0,01) Viên đối chiếu cho tốc độ giải phóng dược chất nhanh so với lô nghiên cứu: sau 10 phút GPDC 79,7% cao so với lô nghiên cứu: lô 1: 49,9%; lô 2: 52,3%; lô 3: 54,1%, sau 20 phút viên đối chiếu lô nghiên cứu cho kết đạt yêu cầu: lô 1: 81,0%; lô 2: 87,6%; lô 3: 87,1% viên đối chiếu: 92,1% sau 30 phút lô nghiên cứu cho kết qủa GPDC cao so với viên đối chiếu: lô 1: 98,1%; lô : 96,2%; lô 3: 98,1%; viên đối chiếu: 95,5% đồ thị biểu diễn độ hòa tan lô nghiên cứu tương đương chứng tỏ có tương đồng lô với Viên đối chiếu Zentel có ưu điểm GPDC nhanh từ 10 phút đầu, viên nghiên cứu lô cho kết GPDC cao so với viên đối chiếu sau 30 phút thử hòa tan Từ kết trên, xin đề xuất tiêu chuẩn cho viên nén albendazol sau: Bảng 3.16 Tiêu chuẩn cho viên nén albendazol Chỉ tiêu Phương pháp Yêu cầu chất lượng Tính chất cảm quan Quan sát mắt Viên nén tròn, màu nâu, không mùi, không bị bong mặt hay sứt cạnh Độ đồng khối lượng Dược điển VN IV Chênh lệch khối lượng viên so với khối lượng trung bình không ± 5% Độ rã Dược điển VN IV Thời gian rã 15 phút Độ hòa tan UV Không 80% sau 30 phút Định lượng dược chất UV Chế phẩm phải đạt hàm lượng từ 92,5%107,5% tính theo lượng ghi nhãn 37 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Sau thời gian nghiên cứu, đạt kết sau:  Đã nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố thuộc công thức đến độ hòa tan viên: - Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược độn gồm Avicel PH102, tinh bột, lactose monohydrat, kết lựa chọn dùng tinh bột lactose monohydrat - Nghiên cứu ảnh hưởng lượng tá dược dính PVP K30 chọn lượng PVP K30 phù hợp 30,15 mg/viên (tỷ lệ 4,5% mg/mg) - Nghiên cứu ảnh hưởng cuả TDSR phù hợp cho viên gồm natri starch glycolat, natri croscarmellose, crospovidon, kết chọn TDSR natri starch glycolat với lượng 6,7 mg/viên - Nghiên cứu ảnh hưởng CDH gồm Poloxamer 407, natri lauryl sulfat, Tween 80, Gelucire 48/16 chọn CDH thích hợp Gelucire 48/16 với lượng 10 mg/viên  Đã xây dựng công thức bào chế viên nén albendazol 200 mg cho chất lượng đạt yêu cầu độ hòa tan dược chất sau 30 phút đạt 98,1% lô 1, 96,2% lô 98,1% lô cao so với viên đối chiếu Zentel (95,5%) Công thức trình bày sau: Albendazol : 200 mg PVP K30 : 30,15 mg Lactose monohydrat : vừa đủ Gelucire 48/16 : 10 mg Tinh bột : 133,62 mg Aerosil : 4,6 mg Natri starch glycolat : 6,7 mg Talc : 10 mg Ethanol 96% : dung môi vừa đủ Đề xuất - Nghiên cứu nâng cấp quy mô pilot - Nghiên cứu độ ổn định viên 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ môn Bào chế (2003), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Tập II, Nhà xuất Y học Bộ môn Bào chế (2003), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc ,Tập I, Nhà xuất Y học Bộ Y Tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, 112-113 Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học Bộ Y Tế (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Tập III, Nhà xuất Y Học, Hà Nội, tr 46-47, tr 104 Bộ Y Tế (2013), Danh mục thuốc thiết yếu tân dược lần VI, 45/2013/TT-BYT Cao Thị Thu Hương (2008), Nghiên cứu bào chế viên nén clorpheniramin rã nhanh, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ khóa 2003-2008, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Đăng Hòa (2009), Nghiên cứu bào chế viên nén paracatamol giải phóng nhanh, Báo cáo đề tài cấp Bộ Nguyễn Thị Kim Lý (2009), Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan viên nén telmisartan 40 mg, Luận văn thạc sỹ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội 10 Nguyễn Vũ Hiền Lương (2012), Hoàn thiện triển khai quy trình sản xuất viên nén albendazol 400 mg, Luận văn tốt nghiệp dược sỹ chuyên khoa cấp 1, Trường Đại học Dược Hà Nội 11 Võ Thị Nhị Hà (2000), Nghiên cứu số yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan độ ổn định viên nén ciprofloxacin, Luận văn thạc sỹ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Tài liệu tiếng Anh 12 Andries F M Mingma S and Melgardt M.D (2003), "Effect of compression force humidity and disintergrantion concentration on the disintergration and dissolution of direct compressed furosemide tablets using croscarmellose sodium as disintergrant", Tropical Pharmaceutical Journal Research, p 125-135 13 Anusha V et al (2012), "Formulation and characterization of albendazole chewable tablets", Der pharmacia sinica, 3(2), p 211-216 14 Augsburger L.L et al (2007), "Super disintegrants: Characterization and function", Encyclopedia of pharmaceutical technology, 20, p 269-290 15 Aulton M.E (2013)," Aulton's pharmaceutics: The design and manufacture of medicines", Elservier Health Sciences, p 504-550 16 Barrera M.G et al (2010), "In vivo evaluation of albendazole microspheres for the treatment of Toxocara canis larva migrans", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 75(3), p 451-454 17 Bhise S G Chaulang, Bhosale A and Hardikar S (2009), "Super disintergrants as solubility agent", Research Journal of Pharmacy and Technology, p 387-391 18 Chiou W.L and Riegelman S (1971), "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", Journal of pharmaceutical sciences, 60(9), p 1281-1302 19 Ibrahim M.A and Al-Anazi F.K (2013), "Enhancement of the dissolution of albendazole from pellets using MTR technique", Saudi Pharmaceutical Journal, 21(2), p 215-223 20 Kang B.-S et al (2017), "Enhancing the in vitro anticancer activity of albendazole incorporated into chitosan-coated PLGA nanoparticles", Carbohydrate Polymers, 159, p 39-47 21 Kansagara Hetal, Bhagat Shreel and Sudarshan S (2013), "Development of colon delivery tablets of albendazole using pH - dependent polymers ", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Nanotechnology, Vol 6, p 266-270 22 Leon Shargel and Andrew Yu "Bioavailability and Bioquivalene", Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetic, 4th edition, p 2641-2679 23 Lindenberg M., Kopp S and Dressman J.B (2004), "Classification of orally administered drugs on the World Health Organization Model list of Essential Medicines according to the biopharmaceutics classification system", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 58(2), p 265-278 24 Parikh D.M (2009), Handbook of pharmaceutical granulation technology, CRC Press, p.526-531 25 Park S.-H and Choi H.-K (2006), "The effects of surfactants on the dissolution profiles of poorly water-soluble acidic drugs", International journal of pharmaceutics, 321(1), p 35-41 26 Pensel P.E et al (2015), "Cystic echinococcosis therapy: albendazole-loaded lipid nanocapsules enhance the oral bioavailability and efficacy in experimentally infected mice", Acta tropica, 152, p 185-194 27 Rane D.R et al (2012), "Formulation and evaluation of fast dissolving tablet of albendazole", International Current Pharmaceutical Journal, 1(10), p 311-316 28 Rowe R.C., Sheskey P.J Quinn M (2009), "Handbook of pharmaceutical excipients–6th edition", Pharm Dev Technol, p 549-553 29 Sahebrao S.K., Shendge R.S and Vinayaka K.M (2009), "Formulation and invitro evaluation of dextrin matrix tablet of Albendazole for colon specific drug delivery", Journal of Pharmacy Research Vol 2(3) 30 Sharma K.S.C., Kumar Y.K and Reddy K.R (2014), "Effect of drug release on albendazole chewable tablets by using different formulation techniques", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 5(10), p 4543 31 Takatsuka S et al (2007), "Absorption enhancement of poorly absorbed hydrophilic compounds from various mucosal sites by combination of mucolytic agent and non-ionic surfactant", International journal of pharmaceutics, 338(1), p 87-93 32 Torrado S et al (1996), "Preparation, dissolution and characterization of albendazole solid dispersions", International journal of pharmaceutics, 140(2), p 247-250 33 USP 34 - NF 29 (2011), Power Flow, p.1174 DANH MỤC PHỤ LỤC PHỤ LỤC : Sơ đồ quy trình bào chế viên nén albendazol PHỤ LỤC : Cách pha dung dịch PHỤ LỤC : Kết đánh giá chất lượng viên nén albendazol 200 mg quy mô 200 viên/mẻ PHỤ LỤC Hình PL Sơ đồ quy trình bào chế viên nén albendazol 200 mg PHỤ LỤC Cách pha dung dịch - Dung dịch acid hydrocloric 0,1 M: Pha loãng 8,5 ml acid hydrocloric đặc với nước cất vừa đủ 1000 ml - Dung dịch natri hydroxyd 0,1 M: Hòa tan 4,0 g natri hydroxyd vào 1000 ml nước cất - Dung dịch methanol acid : Lấy 50 ml methanol (TT) cho vào bình định mức 100 ml thêm ml acid hydrocloric (TT), pha loãng vừa đủ với methanol (TT) đến vạch - Dung dịch acid hydrocloric 0,1 M methanol: Pha loãng 8,5 ml acid hydrocloric đặc với methanol vừa đủ 1000 ml - Dung dịch Cc: Cân xác khoảng 0,1 g albendazol cho vào bình định mức 250 ml, hòa tan với khoảng 150 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M methanol, lắc cho tan hoàn toàn Sau thêm dung dịch acid hydrocloric 0,1 M methanol vừa đủ đến vạch Hút xác 5,0 ml dịch cho vào bình định mức 250 ml, pha loãng với dung dịch natri hydroxyd 0,1 M vừa đủ đến vạch, lắc (Cc= µg/ml) PHỤ LỤC Kết đánh giá chất lượng viên nén albendazol 200 mg quy mô 200 viên/mẻ Phụ lục 3.1 Chỉ tiêu độ ẩm hạt trước dập viên Lô 2,48 Độ ẩm (%) Lô 2,14 Lô 2,28 Phụ lục 3.2 Tỷ trọng thô, tỷ trọng biểu kiến số Carr hạt trước dập viên Lô Lô Lô dbk Chỉ số dthô (g/ml) Carr (g/ml) dbk Chỉ số dthô (g/ml) Carr (g/ml) dbk Chỉ số (g/ml) Carr Mẫu dthô (g/ml) 0,51 0,66 22,5 0,52 0,61 15 0,53 0,61 12,5 0,50 0,59 15,0 0,51 0,58 12,5 0,53 0,59 10,0 0,50 0,58 12,5 0,50 0,57 12,5 0,57 0,61 7,5 TB 0,50 0,61 16,7 0,51 0,59 13,3 0,54 0,60 10,0 SD 0,00 0,00 0,00 RSD 0,04 0,02 0,01 Phụ lục 3.3 Kiểm soát độ cứng (kP) trình dập viên STT Lô Lô Lô 3 Độ cứng (kP) 7,4 7,6 10,5 7,8 9,2 7,0 11,0 7,6 9,3 8,5 10,5 7,2 8,1 9,3 9,5 8,7 9,3 9,7 9,8 10 TB SD RSD 8,5 10,0 8,0 8,7 2,0 1,4 8,6 10,0 7,5 7,6 8,5 1,3 1,1 9,1 10,1 8,9 9,7 9,4 0,2 0,4 Phụ lục 3.4 Kiểm soát khối lượng viên (mg) trình dập viên lô Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên 10 Đầu 674,4 666,7 683,0 673,3 667,5 672,5 671,0 669,0 681,2 673,5 Giữa 692,7 676,4 680,8 682,7 678,3 685,4 680,2 688,7 675,9 673,8 Cuối 656,1 669,3 656,1 684,6 689,3 690,5 662,2 672,2 658,0 674,0 Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Đầu 694,9 676,7 669,9 678,8 668,7 655,2 679,1 690,7 689,9 701,8 Giữa 682,7 691,1 683,3 677,5 687,8 679,8 673,1 684,5 677,7 682,3 Cuối 651,9 655,0 654,7 662,0 663,5 679,5 675,8 671,7 669,8 660,0 Giá trị Đầu Giữa Cuối TB 676,9 681,7 667,8 Min 655,2 673,1 651,9 Max 701,8 692,7 690,5 GHT 710,7 715,8 701,2 GHD 643,1 647,6 634,4 SD 0,00 0,00 0,00 RSD 0,01 0,01 0,01 Phụ lục 3.5 Kiểm soát khối lượng viên (mg) trình dập viên lô Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên 10 Đầu 654,8 679,1 683,7 689,7 675,7 692,5 681,6 687,1 673,8 676,8 Giữa 684,6 675,1 676,6 670,8 674,8 669,4 675,6 678,2 673,9 678,4 Cuối 674,6 673,5 687,4 670,2 664,6 669,7 682,6 675,6 686,1 680,5 Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Đầu 676,8 699,0 693,1 687,7 698,7 690,3 681,0 686,1 689,0 670,6 Giữa 671,5 677,5 666,2 679,3 677,9 673,1 669,3 674,1 681,5 670,1 Cuối 668,5 668,5 670,9 678,0 677,3 670,4 670,4 658,4 658,4 670,0 Giá trị Đầu Giữa Cuối TB 684,0 674,9 673,9 Min 654,8 666,2 658,4 Max 699,0 684,6 687,4 GHT 738,7 708,6 707,6 GHD 649,8 641,2 640,2 SD 0,00 0,00 0,00 RSD 0,01 0,00 0,01 Phụ lục 3.6 Kiểm soát khối lượng viên (mg) trình dập viên lô Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên 10 Đầu 673,0 681,1 682,6 674,6 677,0 673,8 681,5 673,9 671,8 675,0 Giữa 675,1 672,5 676,8 674,8 678,1 675,4 678,6 671,8 672,4 674,6 Cuối 673,0 677,3 678,1 675,1 675,4 675,4 676,1 674,6 676,8 675,5 Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Đầu 679,0 675,3 676,9 680,0 679,4 679,0 670,3 685,6 675,7 674,4 Giữa 668,4 680,2 679,8 674,5 678,1 677,0 691,4 687,6 678,4 670,7 Cuối 676,5 675,1 680,1 675,5 672,2 672,9 674,1 677,5 675,7 679,1 Giá trị Đầu Giữa Cuối TB 677,0 676,8 675,8 Min 670,3 668,4 672,2 Max 685,6 691,4 680,1 GHT 710,9 710,6 709,6 GHD 643,1 643,0 642,0 SD 0,00 0,00 0,00 RSD 0,00 0,01 0,00 Phụ lục 3.7 Độ đồng hàm lượng dược chất viên (%) lô Mẫu TB SD RSD Lô 97,4 93,9 99,6 100,8 104,4 96,4 98,7 13,6 3,7 Lô 103,4 101,5 100,2 105,6 97,4 101,4 101,6 7,9 2,8 Lô 100,9 94,0 101,0 93,3 96,3 95,7 96,8 11,3 3,4 Phụ lục 3.8 Độ rã mẫu viên lô Mẫu TB Lô phút 46 s phút phút phút phút 59 s phút 4s phút 58 s Lô phút 21 s phút 33 s phút 33 s phút 40 s phút 41 s phút 49 s phút 36 s Lô phút 31 s phút 31 s phút 45 s phút 45 s phút 58 s phút 58 s phút 45 s ... chất, đề tài Nghiên cứu làm tăng độ hòa tan viên nén albendazol với mục tiêu: Nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố thuộc công thức đến độ hòa tan viên Xây dựng công thức bào chế viên nén albendazol 200... Zentel Viên nén, hỗn dịch uống Albendazol 200mg Albendazole Viên nén bao phim Viên nén nhai Albendazole 200mg Viên nén Askaben ABZ tablet Albendazol 400mg Albendazol 400mg Viên nén bao phim Viên nén. .. thuật làm tăng độ hòa tan dược chất từ viên nén 1.3.1 Kỹ thuật làm giảm thời gian rã viên nén .7 1.3.2 Kỹ thuật tác động đến đặc tính hòa tan dược chất .10 1.3.3 Sử dụng tá dược độn