BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THỊ LAN ANH NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN EGFR VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI BIỂU MÔ TUYẾN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO HỌC VIỆN QUÂN Y BỘ QUỐC PHÒNG NGUYỄN THỊ LAN ANH NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN EGFR VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI BIỂU MÔ TUYẾN Chuyên ngành : NỘI HÔ HẤP Mã số : 62 72 01 44 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS ĐỒNG KHẮC HƯNG GS.TS MAI TRỌNG KHOA HÀ NỘI - 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Thị Lan Anh, nghiên cứu sinh Học viện Quân Y, chuyên ngành Nội hô hấp, xin cam đoan: Đây luận án trực tiếp thực hướng dẫn GS.TS Đồng Khắc Hưng GS.TS Mai Trọng Khoa Công trình nghiên cứu không trùng lặp với bất nghiên cứu khác công bố Việt Nam Tôi xin cam đoan số liệu sử dụng luận án trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tôi hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 28 tháng năm 2017 Tác giả luận án Nguyễn Thị Lan Anh LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Phòng sau đại học – Học viện Quân y, Ban Giám đốc – Bệnh viện Bạch Mai cho phép tạo điều kiện thuận lợi cho suốt trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận án Tôi xin tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới GS.TS Đồng Khắc Hưng, GS.TS Mai Trọng Khoa, thầy tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện tốt cho suốt trình học tập, nghiên cứu hoàn thiện luận án Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới: - PGS.TS Nguyễn Huy Lực, PGS.TS Tạ Bá Thắng, PGS.TS Mai Xuân Khẩn thầy cô Bộ môn Nội Hô hấp- Học viện Quân Y giúp đỡ, bảo tạo điều kiện thuận lợi để học tập hoàn thành luận án - Ban Giám đốc, tập thể bác sĩ, điều dưỡng, Trung tâm Y học Hạt nhân ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai, Đơn vị Gen trị liệu – Bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện thuận lợi để thực luận án - PGS.TS Nguyễn Văn Hưng tập thể cán nhân viên, Trung tâm Giải phẫu bệnh – Bệnh viện Bạch Mai, giúp đỡ tạo điều kiện cho thực luận án - Ban lãnh đạo tập thể cán bộ, nhân viên phòng Kế hoạch tổng hợp, bệnh viện Bạch Mai giúp đỡ suốt thời gian học tập, nghiên cứu Tôi xin trân trọng cảm ơn GS, PGS, TS hội đồng chấm luận án cho những đóng góp quý báu để hoàn chỉnh luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn thầy, cô sở đào tạo đóng góp những ý kiến quý báu cho luận án Tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, anh em, bạn bè, đồng nghiệp động viên, giúp đỡ suốt trình học tập, hoàn thành luận án tốt nghiệp Tôi xin trân trọng cảm ơn kính chúc Thầy Cô Hội đồng, thủ trưởng, quý vị đại biểu, toàn thể bạn bè đồng nghiệp sức khỏe, hạnh phúc thành đạt ! Hà Nội, tháng năm 2017 Tác giả luận án Nguyễn Thị Lan Anh MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục chữ viết tắt luận án Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm dịch tễ, yếu tố nguy chế gây ung thư phổi 1.1.1 Đặc điểm dịch tễ ung thư phổi nguyên phát 1.1.2 Tỷ lệ ung thư phổi biểu mô tuyến 1.1.3 Yếu tố nguy chế bệnh sinh ung thư phổi 1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi 1.2.1 Đặc điểm lâm sàng 1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 1.3 Các biến đổi gen ung thư phổi biểu mô tuyến 14 1.3.1 Gen EGFR 14 1.3.2 Gen KRAS (thuộc họ v - Ki- ras Kirsten rat sarcoma viral) 15 1.3.3 Phức hợp gen ALK 15 1.3.4 Gen HER2 15 1.3.5 Gen BRAF (V-raf murine sarcoma viral oncogen homolog B1) 16 1.3.6 Những biến đổi PIK3CA PTEN 16 1.3.7 Gen ROS 16 1.3.8 Gen RET (Rearranged during transfection) 17 1.4 Đột biến gen EGFR 17 1.4.1 Cấu trúc hoạt hóa EGFR 17 1.4.2 Đột biến gen EGFR ung thư phổi 19 1.4.3 Một số phương pháp phát đột biến gen EGFR biểu lộ protein EGFR 22 1.4.4 Điều trị đích ung thư phổi biểu mô tuyến 24 1.4.5 Một số nghiên cứu đột biến gen EGFR mối liên quan đến lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến 26 CHƯƠNG 32 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.1 Đối tượng nghiên cứu 32 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 32 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 32 2.2 Nội dung nghiên cứu 33 2.2.1 Đánh giá số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 33 2.2.2 Đặc điểm đột biến gen EGFR 33 2.2.3 Nghiên cứu liên quan đột biến gen EGFR với số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 34 2.3 Phương pháp nghiên cứu 34 2.3.1 Cỡ mẫu 34 2.3.2 Phương pháp thu thập số liệu: 35 2.4 Thu thập xử lý số liệu 46 2.5 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 47 2.6 Sơ đồ nghiên cứu 48 CHƯƠNG 49 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49 3.1 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến 49 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 49 3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 54 3.1.3 Tỷ lệ đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến 60 3.2 Mối liên quan đột biến gen EGFR với ung thư phổi biểu mô tuyến 65 3.2.1 Mối liên quan đột biến gen EGFR với đặc điểm lâm sàng 65 3.2.2 Mối liên quan đột biến gen EGFR với triệu chứng lâm sàng 68 3.2.3 Mối liên quan đột biến gen EGFR với triệu chứng cận lâm sàng 72 4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đột biến gen EGFR liên quan đến tính đáp ứng thuốc điều trị đích bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến 80 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân 80 4.1.2 Đặc điểm đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến 88 4.2 Mối liên quan đột biến gen EGFR với lâm sàng cận lâm sàng 97 4.2.1 Mối liên quan đột biến gen EGFR với số đặc điểm lâm sàng BN ung thư phổi biểu mô tuyến 97 4.2.2 Mối liên quan đột biến gen EGFR đặc điểm cận lâm sàng BN ung thư phổi biểu mô tuyến 104 KẾT LUẬN 110 KIẾN NGHỊ 112 CÁC CHỮ VIẾT TẮT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ AKT : Akt murine Thymoma Viral oncogene homolog ATS : American Thoracic Society (Hội lồng ngực Hoa Kỳ) AJCC : American Joint Committee On Cancer (Ủy ban hợp tác Hoa Kỳ Ung thư) BN : Bệnh nhân CLVT : Chụp cắt lớp vi tính DNA : Deoxyribonucleic acid EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì) EML4 : Echinoderm Microtubule-Associated Protein-Like FGFR1 : Fibroblast Growth Factor-1(Thụ thể yếu tố phát triển nguyên bào sợi 1) IASLC : International Association for the Study of Lung Cancer (Hiệp hội quốc tế nghiên cứu ung thư phổi) LPĐTĐ : Liệu pháp điều trị đích MBH : Mô bệnh học mRNA : Messenger Ribonucleic Acid (ARN thông tin) NST : Nhiễm sắc thể PCR : Polymerase Chain Reaction (Phản ứng khuếch đại chuỗi) PI3K : Phosphatidylinositol-3-kinases PTEN : Phosphatase and tensin homolog TCYTTG : Tổ chức Y tế Thế giới TKI : Tyrosine Kinase Inhibitor (Chất ức chế Tyrosine Kinase) TMN : T: tumor; M: metastasis; N - lymph node UICC : Union for International Cancer Control (Liên hiệp kiểm soát ung thư quốc tế) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang Bảng 1.1 Tóm tắt tần suất bất thường gen gây ung thư phổi biểu mô tuyến 14 Bảng 1.2 Hiệu điều trị bước đầu thuốc EGFR TKI 27 Bảng 1.3 Mối liên quan loại ung thư phổi biểu mô tuyến với đột biến gen EGFR CLVT phổi 30 Bảng 2.1 Vị trí lấy mẫu bệnh phẩm 32 Bảng 3.1 Đặc điểm tiền sử hút thuốc 50 Bảng 3.2 Mức độ hút thuốc theo bao-năm 51 Bảng 3.3 Các triệu chứng lâm sàng 53 Bảng 3.4 Các hình thái tổn thương phim chụp cắt lớp vi tính phổi 54 Bảng 3.5 Chỉ số maxSUV khối u nguyên phát tổ chức di phim chụp PET/CT 55 Bảng 3.6 Đặc điểm di (n=119) 56 Bảng 3.7 Số lượng quan di 57 Bảng 3.8 Phân loại giai đoạn bệnh theo phân loại TNM 57 Bảng 3.9 Tỷ lệ biểu lộ protein EGFR màng tế bào 58 Bảng 3.10 Đặc điểm chất điểm khối u huyết 60 Bảng 3.11 Tỷ lệ bệnh nhân theo số lượng đột biến 62 Bảng 3.12 Tỷ lệ đột biến theo tính đáp ứng thuốc 62 Bảng 3.13 Tỷ lệ loại đột biến exon 18 đến exon 21 gen EGFR 64 Bảng 3.14 Liên quan đột biến gen EGFR với nhóm tuổi 65 Bảng 3.15 Liên quan đột biến gen EGFR với giới tính 65 Bảng 3.16 Liên quan đột biến gen với tiền sử hút thuốc 65 Bảng 3.17 Liên quan đột biến gen với số bao năm 66 Bảng 3.18 Mối liên quan loại đột biến gen EGFR với tiền sử hút thuốc 67 106 hết BN ung thư phổi biểu mô tuyến xét nghiệm đột biến gen EGFR trước định điều trị EGFR TKI Thông thường, phòng xét nghiệm sinh học phân tử sử dụng mẫu bệnh phẩm mẫu mổ, mẫu sinh thiết cell block để xét nghiệm đột biến gen Trong nghiên cứu này, có 73% mẫu sinh thiết, lại mẫu mổ cell block Một số nghiên cứu cho thấy lượng DNA số lượng tế bào ung thư không nhiều gây âm tính giả Chính vậy, trường hợp phải kết hợp yếu tố dự đoán khác tuổi, giới, tình trạng hút thuốc kết chụp PET/CT để dự báo tình trạng đáp ứng với EGFR TKI Chỉ số maxSUV thay đổi trường hợp ung thư phổi biểu mô tuyến có đột biến gen EGFR gợi ý vai trò thúc đẩy tế bào sống sót gen EGFR Lee E.Y (2015) giả thiết chuyển hóa tế bào tổ chức di thay đổi sau loạt kiện tế bào diễn tạo trình di Điều lý giải trình chuyển hóa khối u nguyên phát có đột biến gen EGFR khác với khối u di Kết nghiên cứu cho thấy trung vị maxSUV hạch tổ chức di BN ung thư phổi biểu mô tuyến có đột biến gen EGFR thấp so với BN đột biến gen EGFR Tuy nhiên khối u nguyên phát phổi không thấy khác biệt nhóm Có lẽ thay đổi chuyển hóa khối u có đột biến gen EGFR liên quan đến biểu mức gen GLUT-1 bệnh nhân có đột biến gen EGFR Kết bảng 3.36 cho thấy có khác chuyển hóa tế bào khối u di có đột biến gen EGFR khối u đột biến gen EGFR Kết giá trị maxSUV tương đương với tác giả Mak R.H (2011) , lại thấp tác giả Chung J.K (2004) Sự khác giải thích ảnh hưởng typ mô bệnh học lên trình tính toán maxSUV: tế bào vảy thường lấy nhiều FDG tế bào biểu mô tuyến Đặc 107 biệt, tác giả Huang C.T (2010) cho maxSUV lớn 9,5 nhiều khả khối u có mang đột biến gen EGFR Trên lâm sàng, xét nghiệm đột biến gen EGFR lúc thực được, đặc biệt trường hợp khối u vị trí khó sinh thiết, BN từ chối sinh thiết lại kết xét nghiệm lần đầu chưa xác định Vì vậy, số maxSUV, với số số khác tuổi, giới, tình trạng hút thuốc góp phần dự đoán khả đột biến gen EGFR BN ung thư phổi biểu mô tuyến 4.2.2.3 Mối liên quan đột biến gen EGFR với phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến biểu lộ protein EGFR Trong nghiên cứu này, áp dụng phân loại ung thư phổi biểu mô tuyến theo IASLS/ATS/ERS (2011), phân loại áp dụng cho mẫu sinh thiết nhỏ, loại mẫu phổ biến, thường sử dụng cho xét nghiệm đột biến gen EGFR Trong tổng số 152 BN làm xét nghiệm đột biến gen EGFR có BN làm từ mẫu mổ (5 BN phẫu thuật ổ di não, BN phẫu thuật cắt bỏ khối u phổi) 143 BN làm từ mẫu bệnh phẩm sinh thiết nhỏ cell block Theo Yoshizawa A (2011), nghiên cứu 514 BN ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn I chứng minh giá trị tiên lượng phân loại mô học này: với thể lepidic, chùm nang ưu nhú có thời gian sống thêm năm không bệnh 90%, 84% 83% tương ứng; với thể đặc vi nhú có 70% 67% với năm sống không bệnh tương ứng Đối chiếu kết hóa mô miễn dịch tìm hiểu mối liên quan đột biến gen EGFR biểu lộ protein EGFR: kết có 58/152 BN (38,2%) (bảng 3.9) dương tính HMMD Theo Liang Z (2010) kết 68,4% Kết bảng 3.33 cho thấy BN ung thư phổi biểu mô tuyến có đột biến gen EGFR có biểu protein EGFR HMMD cao gấp 2,03 lần so với BN đột biến gen EGFR (p = 0,0382) Nghiên cứu Liang Z 108 (2010) cho kết tương tự: có liên quan mức độ biểu protein EGFR với đột biến gen EGFR (p = 0,008) Các BN đột biến gen EGFR có không định điều trị EGFR TKI phải lựa chọn phương pháp điều trị khác Tuy nhiên, số BN có 29/92 (31,5%) có biểu lộ protein EGFR dương tính phù hợp với liệu pháp sử dụng kháng thể đơn dòng kháng EGFR (Bảng 3.33) Hình 4.2 minh họa trường hợp BN đột biến gen EGFR có biểu lộ protein EGFR dương tính Ngoài ra, phân tích kết bảng 3.31 thấy tỷ lệ phát đột biến gen EGFR mẫu mô nguyên phát mẫu mô di (khoảng 39%) Tuy nhiên, kết phân tích mô hình logistic gợi ý khối u có phân loại giải phẫu bệnh biệt hóa có khả đột biến gen EGFR nhiều (bảng 3.35) Tác giả Wu J.Y (2011) tìm thấy tỷ lệ đột biến gen EGFR nhiều ung thư phổi biểu mô tuyến Các BN có mô bệnh học mức độ biệt hóa cao thường có đột biến gen EGFR nên tiên lượng đáp ứng với EGFR TKI tốt BN khác Điều tương tự với giả thuyết Yoshida T (2015) vai trò phân loại giải phẫu bệnh mối liên quan với tiên lượng BN ung thư phổi không tế bào nhỏ điều trị EGFR TKI Các khối u biệt hóa thường đáp ứng với TKI Vì vậy, cần phải có nghiên cứu sâu tiên lượng đáp ứng với EGFR TKI BN có đột biến gen EGFR, có phân loại mô bệnh học khác 4.2.2.4 Mối liên quan đột biến gen EGFR với chất điểm khối u Chất điểm khối u chất tổng hợp từ tế bào ung thư từ tế bào tham gia vào trình đáp ứng thể với khối u Có nhiều chất điểm khối u huyết liên quan với ung thư phổi biểu mô tuyến Trong nghiên cứu này, đánh giá loại chất điểm khối u có độ nhạy cao với ung thư phổi CEA, Cyfra 21-1 huyết BN 109 ung thư phổi biểu mô tuyến với giá trị ngưỡng 5,0 ng/ml 3,3 ng/ml tương ứng Đây ngưỡng sử dụng nhiều nghiên cứu ung thư phổi biểu mô tuyến Kết nghiên cứu cho thấy nồng độ CEA trung vị huyết 19,43 ng/ml Tỷ lệ BN có CEA > ng/ml 70,4% Cyftra 21-1 > 3,3 ng/ml 68,4% (bảng 3.10) Kết tương tự với Nguyễn Thị Lựu (2013), tỷ lệ BN ung thư phổi biểu mô tuyến có CEA > ng/ml 72,6% cao Phạm Văn Thái (2015) 69,1% 50,6% tương ứng , Kết nghiên cứu bảng 3.30 cho thấy mối liên quan thay đổi nồng độ CEA Cyfra với tình trạng đột biến gen EGFR với p>0,05 Một nghiên cứu cho thấy số Cyfra 21-1 cao tiên lượng xấu cho BN ung thư phổi biểu mô tuyến có đột biến gen EGFR điều trị EGFR TKI Còn nghiên cứu Romeo-Ventosa (2015) Qin H.F (2013) CEA số tiên lượng độc lập đóng vai trò tiên lượng đáp ứng khối u với EGFR TKI , Tóm lại, nghiên cứu xác định đặc điểm đột biến gen EGFR mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến Kết nghiên cứu góp phần cung cấp thêm thông tin cho bác sỹ lâm sàng, cận lâm sàng việc chẩn đoán, lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp, theo dõi tiên lượng bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến 110 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 152 bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến làm xét nghiệm đột biến gen EGFR Trung tâm Y học hạt nhân Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 01/2014 đến tháng 10/2015 cho thấy: Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đột biến gen EGFR * Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng - Ung thư biểu mô tuyến gặp nam giới (71,7%), từ 50-69 tuổi (69,1%) Nhập viện vòng tháng đầu, tính từ có triệu chứng 57,2% Có 55,9% người không hút thuốc, nữ chiếm 95,3% - Triệu chứng lâm sàng hay gặp là: Đau ngực (52,6%) Các triệu chứng gặp: ho khan (38,2%), hạch ngoại vi (30,3%), sụt cân (26,3%) - Khối u nguyên phát phổi phải (65,8%) gặp nhiều phổi trái (34,2%) Thùy vị trí thường gặp hai phổi (48,0%) - Chỉ số maxSUV trung vị khối u nguyên phát (9,65) cao hạch (6,78) tổ chức di (6,26%) - Đa số ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn IV (78,3%) thường gặp loại biệt hóa tuyến với hình thái rõ ràng (69,7%) - Tỷ lệ biểu lộ mức protein EGFR màng tế bào 38,2% * Đặc điểm đột biến gen EGFR - Có 60/152 trường hợp đột biến xác định, chiếm tỷ lệ 39,5% - Đột biến exon 19 chiếm tỷ lệ 58,3% gồm đột biến xóa đoạn (chủ yếu c2235 - 2249del c2236 - 2250del) - Đột biến exon 21 chiếm tỷ lệ 35,0% gồm chủ yếu L585R - Đột biến exon 18 exon 20 với tỷ lệ tương ứng 3,3% 3,4% gồm đột biến xóa đoạn (G719) đột biến điểm (T790M) - Tỷ lệ bệnh nhân có đột biến kép 5,0% 111 - Tỷ lệ bệnh nhân có đột biến nhạy cảm với EGFR TKI 96,7% Mối liên quan đột biến gen EGFR với số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến - Đột biến gen EGFR bệnh nhân nữ giới cao gấp 2,94 lần so với nam giới Bệnh nhân không hút thuốc có đột biến gen EGFR cao gấp 3,42 lần so với người hút thuốc Nhóm hút thuốc < 30 bao năm, bị đột biến gen cao gấp 3,06 lần so với nhóm hút thuốc > 30 bao năm (95% CI 1,08-8,65) - Tỉ lệ đột biến gen EGFR cao BN có di xương (p = 0,012) - Bệnh nhân có khối u thùy trên, tỉ lệ đột biến gen EGFR tăng lên 1,98 lần so với BN có khối u thùy thùy (95% CI 1,02-3,85) - Ung thư phổi biểu mô tuyến với hình thái rõ ràng mức độ biểu lộ protein EGFR dương tính làm tăng khả đột biến gen EGFR (p= 0,05 0,028) - Triệu chứng lâm sàng yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến tình trạng đột biến gen EGFR - Không có mối liên quan thay nồng độ CEA, Cyfra 21-1 với tình trạng đột biến gen EGFR (p= 0,9545 0,6339) - Chỉ số maxSUV trung vị cao u nguyên phát giảm thấp hạch mô di nhóm có đột biến gen 112 KIẾN NGHỊ Cần có nghiên cứu sâu ảnh hưởng loại đột biến gen EGFR liên quan đến tính đáp ứng thuốc điều trị đích với tiên lượng sống thêm bệnh nhân UTP biểu mô tuyến Việt Nam Cần tầm soát di thường xuyên BN UTP biểu mô tuyến có đột biến gen EGFR DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Nguyễn Thị Lan Anh, Nguyễn Huy Bình, Mai Trọng Khoa, Đồng Khắc Hưng (2016), “Study on rate and some risk factors of EGFR mutation in 152 patients with lung adenocarcinoma at Bach Mai hospital”, Tạp chí y dược học quân 7, tr 30-34 Nguyễn Thị Lan Anh, Nguyễn Huy Bình, Mai Trọng Khoa, Đồng Khắc Hưng (2016), “Nghiên cứu tỷ lệ biểu lộ protein EGFR 152 bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến Bệnh viện Bạch Mai”, Tạp chí Y dược lâm sàng 108 11, tr 239-244 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Định nghĩa ký hiệu TNM AJCC (2010) T (Tumor): U nguyên phát + T0: không xác định u nguyên phát, có tế bào học dương tính + T1: đường kính lớn khối u ≤ 3cm, xung quanh tổ chức lành Soi phế quản chưa phát dấu hiệu xâm lấn phế quản phân thùy T1a: đường kính lớn khối u ≤ 2cm T1b: đường kính lớn khối u >2cm, ≤ 3cm + T2: đường kính lớn khối u >3cm ≤ 7cm, có đặc điểm sau: xâm lấn vào phế quản gốc cách carina >2cm, xâm lấn vào màng phổi tạng Có xẹp phổi viêm phổi tắc nghẽn phạm vi phổi, có khối u khác thùy phổi Gồm: T2a: đường kính lớn khối u > 3cm ≤ 5cm T2b: đường kính lớn khối u > 5cm ≤ cm + T3: khối u có đường kính > 7cm có đặc điểm sau: xâm lấn trực tiếp vào thành ngực, hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, màng tim, phế quản gốc cách carina > 2cm chưa xâm lấn vào carina gây xẹp phổi viêm phổi tắc nghẽn phạm vi phổi.Có khối u khác thùy phổi + T4: khối u có đường kính xâm lấn vào trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kính quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina có khối u thùy phổi khác, tràn dịch màng phổi ác tính N (lymph node): hạch lympho + N0: không di hạch khu vực + N1: di hạch quanh phế quản phổi, rốn phổi bên + N2: di đến hạch trung thất bên và/hoặc hạch carina + N3: di hạch rốn phổi, trung thất đối bên, hạch bậc thang thượng đòn bên, đối bên M (metastatic): di + M0: dấu hiệu di + M1: có dấu hiệu di Gồm M1a: có khối u khác thùy phổi bên phổi đối diện, có u màng phổi có tràn dịch màng phổi, màng tim ác tính M1b: di Phân loại giai đoạn + Giai đoạn IA: T1a,bN0M0 + Giai đoạn IB: T2aN0M0 + Giai đoạn IIA: T1a,bN1M0; T2aN1M0; T2bN0M0 + Giai đoạn IIB: T2bN1M0; T3N0M0 + Giai đoạn IIIA: T1-3N2M0; T3N1M0; T4N0,1M0 + Giai đoạn IIIB: T1- 4N3M0; T4N2M0 + Giai đoạn IV: T N M1 PHỤ LỤC BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Số BA……………………… Số lưu trữ………………… I Phần hành chính: Họ tên: ………………….…………………….2.Tuổi…… 3.Giới: Nam/Nữ 4.Địa chỉ: Tỉnh (Thànhphố)……………………………………………… Huyện (Quận)…………………………………………………………… Xã (Phường)……………………………………………………………… Ngày vào viện ……/……/20… Ngày viện …… /……/20 Nghề nghiệp: ND CB 3.BĐ,CA HS,SV 5.Hưu 6.Khác II Phần chuyên môn: Lý vào viện: ……………………………………………………………… Thời gian từ có triệu chứng đến vào viện……… tháng Tiền sử hút thuốc Có Không * Số bao/năm Khámbệnh: Triệu chứng toàn thân: Không có Sốt > 38oC Sụt cân (…….kg/ Mệt mỏi, chán ăn …….tháng) Chiều cao …….(cm).Cân nặng…… (kg),BMI………… Triệu chứng hô hấp: Không có Ho máu Ho khan Ho có đờm Triệu chứng thực thể hô hấp: Không có 4 Khó thở Đau ngực Hội chứng ba giảm Hội chứng đông đặc Triệu chứng ung thư lan rộng chỗ: Không có Chèn ép TK Tràn dịch màng phổi Tràn dịch màng tim Triệu chứng di căn: Không có Đau đầu, tê yếu nửa người Chèn ép thực quản Chèn ép tĩnh mạch chủ Đau xương, khớp Đau bụng, hạ sườn Hạch ngoại biên Chẩn đoán hình ảnh: Chụp cắt lớp vi tính Vị trí: Phổi phải: Phổi trái: Thùy 11 Thùy 12 Thùy 13 Thùy 21 Thùy 22 Kích thước lớn (ghi cụ thể) ……… …………… … Hình thái tổn thương: Chụp PET/CT Đám mờ dạng tròn Thể xẹp phổi Thể viêm phổi Thể tràn dịch màng phổi Thể xâm lấn MaxSUV khối u nguyên phát: …………………………… MaxSUV hạch:…………………………………………… MaxSUV quan di căn:…………………………………… MaxSUV xương (nếu có)………………………………… MaxSUV não (nếu có)…………………………………… Chụp MRI sọ não: Không tổn thương Xạ hình xương: Không tổn thương Có tổn thương Di ung thư (Triệu chứng lâm sàng + Cận lâm sàng) 10 Có tổn thương Không Gan Phổi Tuyến thượng thận Màng phổi Da/mô mềm Não Hạch ngoại biên Xương Khác…………… Marker ung thư CEA: Cyfra 21-1: 11 Mẫu bệnh phẩm chẩn đoán mô bệnh học: Phổi (nguyên phát) Màng phổi Hạch lympho xa Dịch màng phổi Hạch lympho chỗ Khác……………………… 12 Loại mẫu bệnh phẩm chẩn đoán mô bệnh học: Mô học Tế bào học 13 Phân loại độ biệt hóa UTBMT: UTBMT với hình thái rõ ràng UTKTBN xu hướng biệt hóa tuyến 14 Phân loại TNM Khối u nguyên phát To Tis T1 Hạch lympho vùng N0 N1 T2 T3 T4 N2 N3 M1 Di cănxa: M0 15 Phân loại giai đoạn 11 IA 12 IB 21 IIA 22 IIB 31 IIIA 32 IIIB IV 16 Kết nhuộm hóa mô miễn dịch Protein EGFR EGFR âm tính EGFR dương tính: 1(+) 17 XN đột biến gen EGFR: (+) 3(+) Ngày…… tháng ……… năm 20 NGHIÊN CỨU SINH ... biến gen EGFR bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến 88 4.2 Mối liên quan đột biến gen EGFR với lâm sàng cận lâm sàng 97 4.2.1 Mối liên quan đột biến gen EGFR với số đặc điểm lâm sàng BN ung thư phổi. .. Nghiên cứu đặc điểm đột biến gen EGFR mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến nhằm mục tiêu sau: Xác định số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đột biến gen. .. 3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 54 3.1.3 Tỷ lệ đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến 60 3.2 Mối liên quan đột biến gen EGFR với ung thư phổi biểu mô tuyến 65 3.2.1 Mối liên quan đột biến