Bi SINH HC PHN T MC TIấU Trỡnh by c khỏi nim, c im ca b gen ngi v ý ngha ca vic nghiờn cu b gen ngi Trỡnh by c s iu hũa biu hin ca gen sinh vt Eukaryote Lit kờ c mt s k thut sinh hc phõn t ng dng y hc Trỡnh by c khỏi nim, c ch gõy t bin gen v mt s bnh phõn t hay gp ngi Trỡnh by c nguyờn tc iu tr v cỏch d phũng bnh di truyn ngi B gen ngi v cỏc k thut sinh hc phõn t ng dng y hc 1.1 B gen ngi v ý ngha vic nghiờn cu b gen ngi B gen (genome) ch ton b cỏc n v di truyn cha mt b n bi (n) NST ca loi Mi giao t bỡnh thng cha mt b gen, mi t bo soma cha hai b gen B gen ca ngi l hp tt c cỏc gen trờn chui ADN ca 24 NST ca ngi (22 NST thng v NST X, Y) cng thờm cỏc gen trờn ADN ty th Trong mt t bo sinh dng bỡnh thng, gen nhõn ch cú hai bn nhng gen ty th cú hng ngn bn ng vi hng ngn ty th t bo 1.1 B gen ngi v ý ngha vic nghiờn cu b gen ngi Dỏn b gen ngi (HGP) gm ba mc tiờu chớnh l: Dng bn di truyn Dng bn hỡnh th Gii mó chớnh xỏc t cp base b gen ngi Li ớch tim nng ca d ỏn b gen ngi: - Gii thớch c nguyờn nhõn, c ch ca cỏc tớnh trng bỡnh thng hoc bnh lý cú nhng chn oỏn, iu tr chớnh xỏc v hiu qu hn - Tỏch dũng c cỏc gen cn nghiờn cu, sa cha gen phc v iu tr bnh (gene therapy) - Sn xut cỏc sn phm t gen (ARN, protein) phc v i sng, chn oỏn v iu tr bnh 1.2 c im b gen ca ngi Gm nhng trỡnh t mó húa (exon) xen k vi cỏc trỡnh t khụng mó húa (intron) - Cỏc trỡnh t nht: L cỏc gen mó hoỏ cho cỏc protein, cỏc trỡnh t ny c trng cho tng gen, chim khong 10% b gen, cỏc gen ny ch mó húa mt loi protein - Cỏc trỡnh t lp li nhiu ln: Chim 10 - 15% b gen ca ng vt cú vỳ ú l nhng trỡnh t khụng mó hoỏ, thng trung vựng chuyờn bit trờn nhim sc th nh vựng tõm ng hay u mỳt cỏc nhim sc th - Cỏc trỡnh t s ln lp li trung bỡnh: Chim khong 25 40% b gen ngi Cỏc trỡnh t ADN ny phõn tỏn ton b gen Chỳng cú th l nhng trỡnh t khụng mó hoỏ nhng chỳng cng cú th cú chc nng mó, chỳng l gen ca cỏc rARN, tARN v mt s gen khỏc na 1.2 c im b gen ca ngi Ngoi ba trỡnh t nờu trờn, b gen ngi cng nh b gen ca cỏc Eukaryote cũn cú cỏc gen c bit khỏc: - Cỏc gen nhy (transposon): ú l nhng on ADN cú kh nng tớch hp vo bt c õu ca b gen, lỳc u chỳng c thy vi khun, thỡ chỳng c thy c ng vt v thc vt bc cao - Gen gi (overlapping genes): Trong ADN ca virus v ca t bo sinh vt bc cao ngi ta phỏt hin thy nhng gen gi cú ngha l hai gen hoc hn hai gen cú chung mt phn chui ADN Cỏc gen ny cỏch cu trỳc khỏc nờn to cỏc ARN tin thõn khỏc ri tng hp cỏc ARN thụng tin tng ng khỏc nờn tng hp nhng protein khỏc 1.3 iu hũa s biu hin ca gen sinh vt Eukaryote 1.3.1 Nguyờn lý chung Khụng phi tt c cỏc gen u cú biu hin liờn tc Cỏc bc iu khin hot ng gen bao gm: - Cu trỳc li ADN, ú nhng thay i biu hin gen ph thuc vo v trớ trỡnh t ADN genome - iu hũa phiờn mó tng hp bn phiờn mó ARN bng s iu khin, s m u v s kt thỳc - Quỏ trỡnh ch bin ARN hoc iu hũa qua quỏ trỡnh ct-ni trờn ARN (ARN splicing) - iu hũa dch mó quỏ trỡnh tng hp chui polypeptid - S bn vng ca mRNA 1.3 iu hũa s biu hin ca gen sinh vt Eukaryote 1.3.2 C ch v biu hin gen ca sinh vt Eukaryote Cú nhiu c ch hot ng v biu hin gen khỏc nhau: iu hũa v biu hin bng thay i cu trỳc NST hay cu trỳc phõn t ADN iu hũa mc phiờn mó Ct b intron, ni exon (Splicing) mARN gn vi mt s protein c hiu xuyờn qua l mng nhõn bo tng Hu cỏc mARN khụng c dựng dch mó Dch mó, tng hp protein Bin i protein iu hũa bng c ch phõn hy protein Alpha thalassemia (Hemoglobin Bart's) 2.3 Mt s bnh hc phõn t thng gp 2.3.2 Bnh ca cỏc phõn t men Thiu men Bnh phenylxeton niu Phenylxeton niu l mt nhng bnh chuyn hoỏ acid amin, di truyn alen ln trờn nhim sc th thng Bnh tớch oxalat Trong c th acid oxalic c hỡnh thnh t serin hoc glycin Bnh tớch oxalat cú th glycin chuyn thnh acid oxalic quỏ mnh hoc tc nghn ng chuyn acid glyoxilic thnh acid glycolic hoc thnh acid formic nờn phn ln acid glyoxylic chuyn thnh acid oxalic 2.3 Mt s bnh hc phõn t thng gp 2.3.2 Bnh ca cỏc phõn t men Quỏ sn men Quỏ sn men l hin tng men c sn xut quỏ nhiu m gõy nờn ri lon chuyn hoỏ C ch quỏ sn men l t bin gen iu chnh hoc gen hnh Bnh porphyrin cp tng cn Trong c th, chuyn hoỏ porphyrin c iu chnh vi mc chớnh xỏc cao Ngi bnh b ri lon chuyn húa thiu ht ezym HMB synthase dn ti ng nhng sn phm cú trc porphyrin nh porphobilinogen v acid aminolevulinic, s ng quỏ mc s dn n bi tit nhng cht ny nc tiu Bnh biu hin bi nhng t tn cụng vi nhng triu chng au bng cp, nụn ma, ri lon tõm thn 2.3 Mt s bnh hc phõn t thng gp 2.3.2 Bnh ca cỏc phõn t men Thiu men Bnh phenylxeton niu Phenylxeton niu l mt nhng bnh chuyn hoỏ acid amin, di truyn alen ln trờn nhim sc th thng Bnh tớch oxalat Trong c th acid oxalic c hỡnh thnh t serin hoc glycin Bnh tớch oxalat cú th glycin chuyn thnh acid oxalic quỏ mnh hoc tc nghn ng chuyn acid glyoxilic thnh acid glycolic hoc thnh acid formic nờn phn ln acid glyoxylic chuyn thnh acid oxalic 2.4 Mt vi phng phỏp chn oỏn v iu tr bnh di truyn 2.4.1 Phng phỏp di truyn c bn vic chn oỏn cỏc bnh di truyn Phng phỏp ph h lõm sng Phng phỏp di truyn t bo Phng phỏp sinh hoỏ Phng phỏp di truyn dch Phng phỏp t bo hc Phng phỏp sinh hc phõn t 2.4 Mt vi phng phỏp chn oỏn v iu tr bnh di truyn 2.4.2 Nguyờn tc iu tr cỏc bnh di truyn iu tr triu chng iu tr triu chng bng cỏc loi thuc: iu tr triu chng bng phu thut: Ct b, Chnh hỡnh, Cy ghộp iu tr triu chng bng vt lý tr liu: 2.4.2 Nguyờn tc iu tr cỏc bnh di truyn * iu tr bnh sinh iu tr bnh sinh l phng phỏp iu tr c bn nht v c bit cú hiu qu i vi cỏc bnh ó c bit rừ c ch bnh sinh nhúm cỏc bnh di truyn chuyn hoỏ iu chnh cỏc quỏ trỡnh chuyn hoỏ c th + Hn ch hay loi tr cỏc cht cú thc n (liu phỏp n kiờng) + Thi loi c th cỏc sn phm chuyn hoỏ b ng gõy c hi cho c th + a t ngoi vo c th ngi bnh cỏc cht thiu ht + Kt hp cỏc bin phỏp iu tr Vớ d: kt hp va n kiờng, va dựng thuc bnh ỏi thỏo ng 2.4.2 Nguyờn tc iu tr cỏc bnh di truyn * iu tr bnh cn iu tr bnh cn l phng hng iu tr trit nht - To cỏc gen lnh thun khit bng ng tỏch chit hay tng hp - Tin hnh thay th cỏc gen bnh bng cỏc gen lnh - Gõy cỏc t bin nghch cú nh hng bng cỏc cht hoỏ hc chuyn cỏc gen trng thỏi b t bin tr li trng thỏi bỡnh thng - Tin hnh lai cỏc t bo soma to dũng t bo lai mi khe mnh 2.4.3 Nguyờn tc d phũng bnh di truyn - Bo v ngi s tỏc ng ca cỏc tỏc nhõn gõy t bin + Cỏc tỏc nhõn vt lý nh cỏc tia bc x ion hoỏ (cỏc tia phúng x) + Cỏc tỏc nhõn gõy t bin l cỏc hoỏ cht nh cht thuc tr sõu, cht dit c, cỏc hoỏ cht dựng sn xut cụng nghip ch bin cao su, xng du, mt s dc phm, cỏc hoỏ cht dựng i sng sinh hot hng ngy + Cỏc tỏc nhõn sinh hc nh cỏc loi virut gõy bnh - Lp cỏc h thng kim soỏt, theo dừi quỏ trỡnh t bin cỏc qun th dõn c (Monitoring genetics) - Trỏnh cỏc yu t bt li ca mụi trng i vi bnh di truyn a nhõn t - Trỏnh vic kt hụn cn huyt - y mnh cỏc hot ng t di truyn y hc 2.4.4 T di truyn y hc T di truyn y hc l mt cụng tỏc trng tõm lnh vc di truyn y hc nhm em cỏc thnh tu khoa hc lnh vc di truyn y hc vo thc tin y hc giỳp mi ngi d phũng cỏc bnh lý di truyn T di truyn liờn quan n vic cung cp thụng tin cho ngi bnh v gia ỡnh ngi bnh, hng dn h, giỳp h gim bt nh hng bnh gõy Ch nh t di truyn - ó cú b bt thng bm sinh, thiu nng trớ tu - Tin s gia ỡnh cú bnh di truyn - Chn oỏn trc sinh cho thy thai cú nguy c hoc b bnh - Tui m cao - Kt hụn cn huyt - Phi nhim vi cỏc yu t quỏi thai, thuc, ru, tỏc nhõn vt lý - Sy thai nhiu ln hoc him mun - c chn oỏn mi b bnh - Trc xột nghim hoc sau cú kt qu xột nghim thy cú nguy c b bnh - Kt qu sng lc s sinh dng tớnh Mc ớch ca t di truyn y hc Lm cho ngi c t v gia ỡnh h: - Hiu bit ton din v bnh bao gm chn oỏn, tin trin ca bnh, kh nng kim soỏt bnh - Hiu c vai trũ ca di truyn i vi bnh v nguy c tỏi hin i vi bn thõn v cỏc thnh viờn gia ỡnh - Bit cỏc s la chn cỏc bin phỏp i phú vi nguy c tỏi hin - Xỏc nh cỏc giỏ tr, nim tin, mi liờn quan nh hng bi nguy c b bnh - La chn hnh ng phự hp nht i vi h, xột v nguy c, mc ớch ca gia ỡnh, cỏc chun mc o c, tụn giỏo - ỏnh giỏ cui cựng v bnh, nguy c tỏi hin, a li khuyờn, gii thiu hc n vi cỏc t chc h tr, cỏc dch v h tr Ví dụ, cặp vợ chồng có trai bị máu không đông (cho biết ngời mẹ có mang gen này, trừ trờng hợp hãn hu bệnh đứa trai đột biến khác), muốn sinh tiếp cháu Nếu lịch sử gia ỡnh cha có ngời bị bệnh này, thỡ phải phân tích hoá sinh máu ngời mẹ để biết xem có phải ngời mẹ dạng dị hợp tử bệnh máu không đông Nếu thừa nhận ngời mẹ dị hợp tử gen gây bệnh, thỡ rõ ràng khả nng mắc bệnh sinh 50% đẻ trai, sinh gái, thỡ trung bỡnh có 50% mang gen gây bệnh Vỡ kĩ thuật chẩn đoán trớc sinh bệnh này, ngời ta phải chấp nhận chọc ối để chẩn đoán trai, gái phải nạo thai thai nam Theo cách này, ngời ta thực yên tâm không sinh bị bệnh, nhng rõ ràng có trờng hợp thai nam nạo thai bỡnh thờng ... người Trình bày điều hòa biểu gen sinh vật Eukaryote Liệt kê số kỹ thuật sinh học phân tử ứng dụng y học Trình bày khái niệm, chế gây đột biến gen số bệnh phân tử hay gặp người Trình bày nguyên... hợp là kỹ thuật phổ biến sinh học phân tử nhằm nhân (tạo nhiều sao) đoạn ADN ống nghiệm mô máy sinh tổng hợp ADN tế bào sống  Kỹ thuật sử dụng rộng rãi nghiên cứu sinh học y học phục vụ nhiều mục... Chứng MetHb biến đổi cấu trúc phân tử Hb Mối liên kết Hb với Fe bị rối loạn gây cản trở chức vận chuyển oxy Hb 2.3 Một số bệnh học phân tử thường gặp 2.3.1 Đột biến phân tử protein men Bệnh hemoglobin