I HC QUC GIA H NI KHOA Y DC TH PHNG TNG QUAN V DCH T HC, C CH V CHN ON TN THNG GAN DO THUC KHểA LUN TT NGHIP I HC NGNH DC HC H NI - 2017 I HC QUC GIA H NI KHOA Y DC TH PHNG TNG QUAN V DCH T HC, C CH V CHN ON TN THNG GAN DO THUC KHểA LUN TT NGHIP I HC NGNH DC HC Khúa: QH.2012.Y Ngi hng dn: PGS.TS Dng Th Ly Hng ThS Lờ Anh Tun H NI - 2017 LI CM N u tiờn tụi xin c by t lũng bit n chõn thnh v sõu sc ti PGS.TS Dng Th Ly Hng, Ths Lờ Anh Tun - ging viờn b mụn Dc lý - Dc lõm sng, Khoa Y Dc i hc Quc Gia H Ni, ngi luụn cú nhng gúp ý chõn thnh, ó tn tỡnh nh hng v hng dn tụi sut quỏ trỡnh thc hin ti Bờn cnh ú tụi xin chõn thnh cm n Ban ch nhim, cỏc ging viờn, cỏc phũng ban, b mụn ca Khoa Y Dc l nhng ngi dỡu dt, chia s, truyn t kin thc giỳp tụi sut nm hc ti khoa Nhõn dp hon thnh khúa lun, tụi xin c gi li cm n chõn thnh nht ti tt c mi ngi ó ng h, giỳp tụi sut quỏ trỡnh thc hin khúa lun Cui cựng l li cm n tụi mun gi n cha m tụi v nhng ngi thõn gia ỡnh, nhng ngi luụn bờn ng viờn tụi, l ngun ng lc cho tụi vt qua khú khn v tip tc phn u hc tp, cụng vic Tụi xin chõn thnh cm n! H Ni, ngy 25 thỏng 05 nm 2017 Sinh viờn Th Phng DANH MC CH VIT TT Ting anh Ting vit ADR Adverse Drug-Reaction Phn ng cú hi ca thuc AIH Autoimmune hepatitis Viờm gan t ALF Acute liver failure Suy gan cp tớnh ALP Alkalin phosphatase Phosphatase kim ALT Alanin amino transferase Alanin amino transferase Acetaminophen Acetaminophen Aspartat amino transferase Aspartat amino transferase APAP AST Bnh nhõn BN Council for International CIOMS T chc Y khoa quc t Organizations of Medical Sciences CMV Cytomegalo Virus Virus Cytomegalo DILI Drug-induced liver injury Tn thng gan thuc IDILI Idiosyncratic Drug-induced liver injury Tn thng gan thuc c ng InDILI Intrinsic Drug-induced liver injury Tn thng gan thuc ni ti Food and Drug Administration C quan qun lý thuc v thc phm Hoa K GSH Glutathion Glutathion HAV Hepatitis A virus Virus viờm gan A HBV Hepatitis B virus Virus viờm gan B HCV Hepatitis C virus Virus viờm gan C HEV Hepatitis E virus Virus viờm gan E HILI Herb-induced liver injury Tn thng gan tho dc FDA HIV Human immunodeficiency virus Vi rỳt gõy suy gim dch ngi HSV Herpes virus Virus Herpes ULN Upper limit of normal Gii hn bỡnh thng trờn Nononsteroidal anti-inflammatory drug Thuc chng viờm khụng steroid N-acetycystein N-acetycystein N-acetyl-p-benzoquinone imine N-acetyl-p-benzoquinone imine Roussel Uclaf Causality Thang ỏnh giỏ quan h nhõn qu ca Roussel Uclaf NSAID NAC NAPQI RUCAM Assessment Method TBil Tatal bilirubin Bilirubin ton phn TNF Tumor necrosis factor Yu t hoi t u VZV Varicella zoster virus Virus Varicella zoster WHO World Health Organization T chc Y t th gii DANH MC CC BNG Stt Tờn bng Trang Bng 1.1: Mt s c quan ng ký dch t chớnh v nghiờn cu v tn thng gan thuc trờn Th gii Bng 1.2: Thuc v cỏc hp cht ch yu liờn quan n tn thng 18 t bo gan, tn thng mt v tn thng hn hp Bng 1.3: Chn oỏn phõn bit DILI 28 Bng 1.4: Thang RUCAM cp nht 2015 cho tn thng t bo 32 gan, tn thng mt, tn thng hn hp DILI Bng 1.5: So sỏnh cỏc thang ỏnh giỏ tn thng gan thuc 40 MC LC DANH MC CH VIT TT DANH MC CC BNG M U CHNG TNG QUAN V TN THNG GAN DO THUC 1.1 Dch t hc tn thng gan thuc 1.1.1 Khỏi nim 1.1.2 Phõn loi tn thng gan thuc 1.1.3 Dch t hc tn thng gan thuc 1.2 C ch gõy tn thng gan thuc 1.2.1 Cỏc hỡnh thc gõy tn thng t bo gan 1.2.2 Cỏc c ch gõy tn thng gan thuc 10 1.2.3 Yu t nguy c gõy tn thng gan 14 1.2.4 Cỏc thuc nguy c gõy tn thng gan 17 1.3 Chn oỏn, chn oỏn phõn bit v iu tr tn thng gan thuc 23 1.3.1 Chn oỏn 23 1.3.2 Chn oỏn phõn bit 26 1.3.3 Mt s thang ỏp dng ỏnh giỏ tn thng gan thuc 30 1.3.4 Mc nghiờm trng ca tn thng gan thuc 41 1.3.5 nh dng chun cho chn oỏn DILI 42 1.3.6 iu tr tn thng gan thuc 43 CHNG - KT LUN 46 TI LIU THAM KHO M U Tn thng gan thuc (Drug induced liver injury - DILI) l mt dng bnh lý ngy cng ph bin v thng gp, l mt ang c quan tõm i vi cỏc nh nghiờn cu, bỏc s lõm sng, cỏc cụng ty Dc phm v cỏc c quan ng ký dch t trờn ton Th gii Tn thng gan thuc l mt nhng phn ng cú hi thng gp nht ca thuc vi t l lờn n 4%-10% cỏc phn ng cú hi thuc gõy [80] Khi trm trng, nú l nguyờn nhõn hng u gõy suy gan cp (ALF), thm gõy t vong v cn phi c ghộp gan khn cp [33] Theo thng kờ v DILI ca cỏc nghiờn cu hi cu v cỏc c quan ng ký trờn ton Th gii thỡ t l tn thng gan thuc cú th chim t 1/100000 n 1/10000 ngi phi nhim mi nm [77] DILI l phn ng cú hi thng gp nht cú th dn n vic rỳt s ng ký v ỡnh ch lu hnh thuc trờn th trng [49] Hu ht cỏc nghiờn cu ỏnh giỏ t l gp tn thng gan thuc trung vo cỏc loi thuc cú nguy c gõy tn thng gan hoc cỏc tn thng gan cú triu trng Thc t, tn thng gan thuc cũn cú th gõy bi cỏc thuc khụng kờ n nh paracetamol hay cỏc thuc y hc c truyn khụng rừ ngun gc nờn t l gp cũn cao hn [10] Trờn Th gii, cỏc nghiờn cu ỏnh giỏ tn thng gan thuc ó c tin hnh ti mt s nc nh M, Tõy Ban Nha, Phỏp, Iceland, Trung Quc, vi s tham gia ca cỏc chuyờn gia v gan, a c cỏc phng phỏp theo dừi phn ng cú hi ca thuc gõy c gan, phng phỏp chn oỏn, tiờn lng, x trớ v phũng nga DILI Ti Vit Nam, vic ỏnh giỏ tn thng gan thuc cũn hn ch, ch yu trung theo hai hng t thuc v din bin lõm sng ca bnh nhõn [2] Hin nay, tn thng gan thuc c coi l mt thỏch thc ln, vi bnh cnh lõm sng phc tp, khụng cú cụng c chn oỏn xỏc nh (phi chn oỏn loi tr hoc s dng thang ỏnh giỏ cho im theo cỏc tiờu khỏc nhau), iu tr cũn nhiu im cha thng nht cha xỏc nh c nguyờn nhõn, c ch bnh sinh phc Hn na, nghiờn cu sõu v c ch bnh sinh s giỳp ớch nhiu cho vic iu tr c hiu Do vy h thng húa cỏc thụng tin v tn thng gan thuc cng nh cú cỏc nh hng nghiờn cu tip theo chỳng tụi thc hin ti: Tng quan v dch t hc, c ch v chn oỏn tn thng gan thuc vi mc tiờu: Tng quan c cỏc v dch t hc, c ch v chn oỏn tn thng gan thuc CHNG TNG QUAN V TN THNG GAN DO THUC 1.1 Dch t hc tn thng gan thuc 1.1.1 Khỏi nim Tn thng gan thuc (Drug induced liver injury DILI) dựng ch cỏc tn thng gan m thuc l nguyờn nhõn gõy tỡnh trng bnh lý 1.1.2 Phõn loi tn thng gan thuc 1.1.2.1 Phõn loi theo sinh bnh hc Da theo c s sinh bnh hc, DILI c phõn loi thnh InDILI (tn thng gan ni ti) v IDILI (tn thng gan c ng) [8,22, 41,66] - InDILI thng c d oỏn trc v tng quan cht ch vi liu dựng thuc, thi gian tim n thng ngn, liu dựng thuc gõy tn thng gan cú th khỏc gia cỏc bnh nhõn - IDILI khụng ging nh InDILI, khụng th oỏn trc c, cú biu hin lõm sng a dng v núi chung khụng gõy tn thng gan hu ht cỏ nhõn liu cao Khuynh hng IDILI thng khụng c phỏt hin cỏc th nghim in vivo [66] IDILI cú th phõn loi thnh: IDILI qua trung gian dch v IDILI liờn quan di truyn IDILI qua trung gian dch cú hai loi biu hin l quỏ mn v t IDILI biu hin quỏ mn thng xy nhanh chúng (1-6 tun sau dựng thuc), xut hin mt s biu hin trờn lõm sng nh st, phỏt ban, tng bch cu ỏi toan IDILI biu hin t thng xut hin chm v khụng st, khụng phỏt ban hoc tng bch cu ỏi toan Cú th xut hin cỏc khỏng th c trng ca bnh gan t bao gm viờm gan t (AIH) hoc viờm gan mt ban u (PBC) v chng viờm x cng ng mt ban u (PSC) IDILI liờn quan di truyn thng khụng cú c im ca ỏp ng dch v thng khụng xy cho n vi tun hoc vi thỏng iu tr, cú th khụng nhanh chúng dn n tn thng gan dựng li thuc [22,41] 1.1.2.2 Phõn loi theo tin trỡnh bnh Cn c vo tin trỡnh ca bnh, DILI c phõn loi thnh tn thng gan cp tớnh v tn thng gan mn tớnh [8,22,35] Trờn lõm sng, tn thng gan cp tớnh chim a s tng s bnh nhõn DILI Khi s dng quỏ liu hoc liu iu tr, acetanminophen l nguyờn nhõn thng gp nht gõy tn thng gan cp tớnh [33] Trong s cỏc ca DILI cp tớnh, cú 6-20% trng hp cú th phỏt trin thnh DILI mn tớnh [21,34] Sau thỏng xy tn thng gan cp tớnh, cú khong 42% bnh nhõn cú cỏc ch s xột nghim gan bt thng v nm sau, cũn khong 17% bnh nhõn cú ch s xột nghim gan bt thng [19] Tn thng gan mn tớnh nu vũng thỏng sau xy DILI, cỏc ch s xột nghim ALT huyt thanh, AST, ALP hoc Tbil cũn bt thng hoc cú cỏc bng chng v mụ hc gan v chp X-quang cho thy cú tng ỏp lc tnh mch ca [22,35] Mt nghiờn cu ca Pais v cng s, nm 2014, cho thy tn thng mt cú khuynh hng phỏt trin thnh tn thng gan tớnh [68] 1.1.2.3 Phõn loi da vo t bo ớch b tn thng Da vo loi t bo ớch b tn thng, DILI phõn loi thnh tn thng t bo gan, tn thng mt, tn thng hn hp, tn thng mch mỏu gan Tiờu chun ỏnh giỏ ba loi DILI ny c sa i v a bi Hi ng cỏc T chc Y t Quc t (CIOMS) [22,41,74] bao gm: Tn thng t bo gan: ALT 3ULN v R mt: ALP 2ULN v R Tn thng hn hp: ALP 3ULN, ALP 2ULN v < R