1 Bộ giáo dục đào tạo Bộ Y tế Tr-ờng Đại HọC Y hà nội NGUYN VN SN NH GI KT QU BC U IU TR U MCH MU TR EM VNG U MT C BNG PROPRANOLOL luận văn thạc sỹ y học H NI - 2013 Bộ giáo dục đào tạo Bộ Y tế Tr-ờng Đại HọC Y hà nội NGUYN VN SN NH GI KT QU BC U IU TR U MCH MU TR EM VNG U MT C BNG PROPRANOLOL Chuyờn ngnh: Rng Hm Mt Mó s : 60.72.28 luận văn thạc sỹ y học Ng-ời h-ớng dẫn khoa học: PGS TS Lấ VN SN H NI - 2013 DANH MC CH VIT TT Bn Bnh nhõn DDMM D dng mch mỏu ISSVA Hip hi quc t nghiờn cu v cỏc bt thng mch mỏu UMMTE U mch mỏu tr em LI CM N Li u tiờn, tụi xin c th hin lũng bit n trõn trng nht ti PGS.TS Lờ Vn Sn, ngi thy tn tõm, ó truyn t cho tụi kin thc, kinh nghim v tn tỡnh hng dn giỳp tụi sut quỏ trỡnh hc v hon thnh bn lun ny Tụi xin chõn thnh cm n cỏc thy cụ ti Vin o to Rng Hm Mt, ó tn tỡnh ging dy cho tụi kin thc cn thit cựng am mờ chỏy bng i vi cụng vic ca ngi bỏc s Rng Hm Mt Tụi xin trõn trng cm n Ban giỏm hiu, Phũng o to sau i hc trng i Hc Y H Ni ó to iu kin thun li cho tụi quỏ trỡnh hc Tụi xin cm n Ban giỏm c Bnh Vin Nhi Trung ng, Lónh o khoa Tai Mi Hng Mt, khoa To hỡnh S Mt , khoa Khỏm Bnh cựng ton th th cỏc khoa ó to iu kin thun li cho tụi hc v nghiờn cu sut thi gian va qua Tụi xin c by t lũng bit n sõu sc ti gia ỡnh v nhng ngi thõn ó luụn bờn cnh ng viờn, l ch da vng chc c v tinh thn v vt cht cho tụi sut nhng nm thỏng hc ti Trng i hc Y H Ni Cui cựng tụi xin cm n nhng ngi bn thõn thit ó cựng tụi chia s nhng thỏng ngy khú khn vt v hc v nghiờn cu Nguyn Vn Sn LI CAM OAN Tụi xin cam oan rng cụng trỡnh nghiờn cu ny l t bn thõn tụi thc hin ti khoa khỏm bnh Bnh vin Nhi Trung ng Cỏc s liu, kt qu nghiờn cu nờu lun l trung thc v cha tng c cụng b bt k mt cụng trỡnh nghiờn cu no khỏc H Ni, ngy 18 thỏng 12 nm 2013 Tỏc gi Nguyn Vn Sn MC LC T VN CHNG 1: TNG QUAN TI LIU .15 1.1 PHN LOI V QUAN IM V U MCH MU 15 1.2 C IM LM SNG V CN LM SNG CA U MCH MU TR EM 17 1.2.1 Dch t hc 18 1.2.2 Bnh sinh 18 1.2.3 Hỡnh nh lõm sng 19 1.2.4 Tin trin 21 1.2.5 Tn thng gii phu bnh 22 1.3 CHN ON 24 1.4 CHN ON PHN BIT 24 1.5 CC BIN CHNG CA MCH MU 24 1.6 IU TR 25 1.6.1 Nguyờn tc chung 25 1.6.2 Mc ớch iu tr 25 1.6.3 Cỏc phng phỏp iu tr 25 CHNG 2: I TNG V PHNG PHP NGHIấN CU .32 2.1 I TNG NGHIấN CU 32 2.1.1 i tng, thi gian v a im nghiờn cu 32 2.1.2 Tiờu chun chn la bnh nhõn 32 2.1.3 Tiờu chun loi tr bnh nhõn 32 2.1.4 C mu nghiờn cu 33 2.2 PHNG PHP NGHIấN CU 33 2.2.1 Bin s, ch s nghiờn cu v phng phỏp thu thp s liu 33 2.2.2 Chn oỏn 36 2.2.3 Thỏi iu tr 37 2.2.4 Liu phỏp Propranolol ng ung 38 2.2.5 X lý s liu 41 2.2.6 o c nghiờn cu 41 CHNG 3: KT QU NGHIấN CU .42 3.1 C IM LM SNG 42 3.1.1 Gii 42 3.1.2 Thi im xut hin u 42 3.1.3 Kớch thc u ti thi im phỏt hin 43 3.1.4 S tng kớch thc ca u mỏu giai on trc iu tr 44 3.1.5 Kớch thc u ti thi im iu tr 45 3.1.6 S lng u mch mỏu trờn c th 46 3.1.7 V trớ ca u mch mỏu 46 3.1.8 Phõn loi u theo lõm sng 48 3.1.9 Mu sc u 50 3.1.10 Cỏc yu t nguy c 51 3.1.11 Bin chng ca u mch mỏu 52 3.2 KT QU IU TR 54 3.2.1 Tui lỳc bt u iu tr 54 3.2.2 Ch nh iu tr 54 3.2.3 Thi gian s dng thuc iu tr 55 3.2.4 Kt qu sau thỏng iu tr 56 3.2.5 Kt qu sau thỏng iu tr 56 3.2.6 Cỏc tỏc dng ph quỏ trỡnh iu tr 57 3.2.7 S hi lũng ca gia ỡnh bnh nhõn 58 3.2.8 Kt qu sau iu tr 58 3.2.9 Liờn quan gia loi u theo lõm sng vi kt qu iu tr 59 3.2.10 Liờn quan gia kớch thc u vi kt qu iu tr 60 3.2.11 Liờn quan gia tui lỳc bt u iu tr vi kt qu iu tr 61 CHNG 4: BN LUN 62 4.1 V C IM LM SNG 62 4.1.1 Thi im xut hin u mch mỏu 62 4.1.2 S tin trin ca u mch mỏu 63 4.1.3 Mu sc ca u mch mỏu 64 4.1.4 Kớch thc ca u mch mỏu 65 4.1.5 V trớ ca u mch mỏu 66 4.1.6 Bin chng ca u mch mỏu 67 4.2 IU TR UMMTE BNG PROPRANOLOL 68 4.2.1 Phng phỏp iu tr 68 4.2.2 Ch nh iu tr 69 4.2.3 Tui bt u iu tr 70 4.2.4 Kt qu iu tr 71 4.2.5 Cỏc tỏc dng ph quỏ trỡnh iu tr 72 KT LUN 74 KIN NGH 76 TI LIU THAM KHO PH LC DANH MC BNG Bng 3.1 Thi im xut hin u 42 Bng 3.2 S tng kớch thc ca u mch mỏu giai on trc iu tr 44 Bng 3.3 Kớch thc u ti thi im bt u iu tr 45 Bng 3.4 S lng u mch mỏu trờn c th 46 Bng 3.5 Phõn loi u theo lõm sng 48 Bng 3.6 Cỏc yu t nguy c 51 Bng 3.7 Bin chng ca u mch mỏu 52 Bng 3.8 Tui lỳc bt u iu tr .54 Bng 3.9 Ch nh iu tr 54 Bng 3.10 Kt qu sau thỏng iu tr 56 Bng 3.11 Kt qu sau thỏng iu tr 56 Bng 3.12 Kt qu sau iu tr 58 Bng 3.13 Liờn quan gia loi u theo lõm sng vi kt qu iu tr 59 Bng 3.14 Liờn quan gia tui lỳc bt u iu tr vi kt qu iu tr 61 10 DANH MC BIU Biu 3.1 S lng bnh nhõn theo gii 42 Biu 3.2 Kớch thc u ti thi im phỏt hin 43 Biu 3.3 V trớ ca u mch mỏu 46 Biu 3.4 Mu sc u .50 Biu 3.5 Thi gian s dng thuc iu tr 55 Biu 3.6 Cỏc tỏc dng ph quỏ trỡnh iu tr 57 Biu 3.7 S hi lũng ca gia ỡnh bnh nhõn 58 Biu 3.8 Liờn quan gia kớch thc u v kt qu iu tr .60 70 phc, hoc cỏc nghiờm trng khỏc nh chy mỏu khú kim soỏt, loột, nhim trựng Khi cú ch nh iu tr, la chn phng phỏp iu tr hp lý mang li li ớch tt nht cho bnh nhõn l iu rt quan trng,la chn u tiờn ca iu tr ni khoa trc õy l corticosteroids, nhng my nm gn õy Propranolol vi nhng hiu qu ó c ỏnh giỏ ang c xem l mt nhng la trn u tay iu tr UMMTE [37] Chỳng tụi ch nh iu tr UMMTE vi nhng u gõy nh hng n chc nng hoc cú nguy c ln nh hng nu khụng kim soỏt c s tng sinh nh u v trớ quanh mt nh hng n th lc, u mỏu mi nh hng n hụ hp, u mỏu mụi nh hng n n ung ca tr Ch nh cho nguyờn nhõn ny chỳng tụi cú 12 bnh nhõn, chim 23,1% Nhng u mch mỏu vựng mt cũn nh hng rt ln n thm m v tõm lý ca tr v gia ỡnh, nú cng nh hng n k nng giao tip xó hi v s hỡnh thnh nhõn cỏch ca tr vỡ vy vic iu tr sm cỏc u vựng ny c cõn nhc v t l ny nghiờn cu l 59,6% Quan im ny ca chỳng tụi cng ging nh ca Drolet v nhiu tỏc gi khỏc[20] Ch nh iu tr bin chng loột chỳng tụi cú trng hp, gp cỏc v trớ mụi, da c, nh mi v vnh tai Vi nhng u v trớ d gõy loột theo chỳng tụi nờn cú ch nh iu tr sm hn ch bin chng u gõy 4.2.3 Tui bt u iu tr UMMTE tng sinh nhanh nhng thỏng u, vỡ vy la chn thi im iu tr thớch hp l rt cn thit trỏnh nhng bin chng v nh hng ca UMMTE, nht l vựng mt thỡ nờn iu tr sm [19], [21] 71 Trong nghiờn cu ca chỳng tụi, 52 bnh nhõn c iu tr bng Propranolol ch yu l di thỏng tui (44,2%), tip ú l t n thỏng (42,3%) Propranolol cú tỏc dng tt giai on u tng sinh Bnh nhõn nh tui nht l thỏng v ln tui nht l 14 thỏng, tui trung bỡnh l 4,2 thỏng Tui bt u iu tr ca chỳng tụi tng ng vi nghiờn cu ca Xiao Qiang: tui nh nht l thỏng v ln nht l thỏng, trung bỡnh l 3,3 thỏng [37].Kt qu ny theo nghiờn cu ca Nguyn Quc Hi l 2,5 thỏng - tui v trung bỡnh l 6,7 thỏng [39] Trong cỏc c ch tỏc dng ca Propranolol u mỏu thỡ c ch tỏc dng lm c ch s tng sinh ca t bo nụi mụ l rt quan trng [33] Vỡ vy propranolol thng c chỳng tụi s dng giai on u tng sinh 4.2.4 Kt qu iu tr Thụng thng, sau hng thỏng iu tr, bnh nhõn c khỏm li ỏnh giỏ kt qu iu tr cho ch nh v iu chnh liu dựng tip theo S dng cỏch thc iu tr ny, tt c cỏc bnh nhõn nghiờn cu ca chỳng tụi u cú ỏp ng vi propranolol Chỳng tụi ỏnh giỏ s ỏp ng vi iu tr qua s thay i kớch thc, mu sc v mt u Sau thỏng iu tr chỳng tụi nhn thy tt c cỏc u khụng cũn to lờn ú cú 96,2% gim kớch thc hn so vi trc iu tr, cú nhng u gim ti hn 50% kớch thc v 3,8% u khụng to lờn S khụng to lờn ca u giai on tng sinh theo chỳng tụi cng l mt s ỏp ng vi iu tr S thay i ca u cú nhiu trng hp c nhiu b m tr nhn thy tun u iu tr Vi nhng u mch mỏu sõu c bit l u mỏu tuyn mang tai thỡ s gim kớch thc thi gian u iu tr c nhõn thy rt rừ dt v sm S thay i mu sc u thỏng u cng 72 th hin trờn hu ht bnh nhõn, kt qu s gim sau thỏng u iu tr ca chỳng tụi l 94,2%, thp hn so vi nghiờn cu ca Nguyn Quc Hi [39] Cú iu ny cú th l nghiờn cu ca chỳng tụi cú bnh nhõn u mch mỏu tuyn mag tai cú mu sc da l bỡnh thng Sau thỏng s dng thuc chỳng tụi thy tt c cỏc u u cú biu hin gim kớch thc, mt u mm hn Xỏc nh t l ỏp ng v so sỏnh cỏc nghiờn cu thc s b tr ngi vic s dng cỏc liu khỏc nhau, thi gian iu tr thay i, s nh ngha khụng nht quỏn v ỏp ng ca thuc, vic iu tr mun, v bao gm c nhng bnh nhõn khụng phi l UMMTE Trong nghiờn cu ca chỳng tụi, tt c cỏc bnh nhõn UMMTE u cú ỏp ng vi propranolol, ú 92,3% cỏc u ỏp ng tt v rt tt, ch cú 1,9% cú ỏp ng kộm, ú l bnh nhõn cú u mỏu mi ó cú bin chng loột t trc iu tr Chỳng tụi cng nhn thy s ỏp ng tng t ca cỏc bnh nhõn cú kốm theo u v trớ khỏc Propranolol ung theo phỏc l mt s iu tr an ton, hiu qu v kinh t cho cỏc UMMTE Vi nhng UMMTE vựng mt c bit l nhng v trớ nhy cm thỡ nờn cõn nhỏc iu tr sm Khi iu tr, la chn liu u, liu trỡ v iu chnh liu cn cõn nhc trờn mi bnh nhõn c th da trờn tớnh cht ca u , tui ca bnh nhõn, s ỏp ng v cỏc tỏc dng ph ca thuc 4.2.5 Cỏc tỏc dng ph quỏ trỡnh iu tr T l bin chng thp v thng nh nhng hoc thoỏng qua ó c nhiu tỏc gi ghi nhn [31], [32], [37] Trong 52 bnh nhõn c nghiờn 73 cu chỳng tụi khụng cú bnh nhõn no gp tỏc dng ph nng n ca thuc Hu ht cỏc tỏc dng ph gp phi l nh v thoỏng qua v thng bnh nhõn t Tỏc dng ph chỳng tụi hay gp nht l ri lon tiờu húa (13, 5%) Bnh nhõn thng xut hin i ngoi phõn lng v nhiu ln ngy sau ung thuc mt vi ngy.Cú bnh nhõn t khụng cn dựng thuc, cng cú bnh nhõn c dựng men tiờu húa Cú bnh nhõn (3,8%) cú biu hin mt sau dựng thuc my ngy u Cú bnh nhõn cú ri lon gic ng Khụng cú bnh nhõn no cú biu hin khú th Cỏc bin chng nng ton thõn nh mt s tỏc gi ó a chỳng tụi khụng thy xut hin nhúm bnh nhõn nghiờn cu 74 KT LUN Qua nghiờn cu iu tr 52 bnh nhõn UMMTE vựng u mt c ti Bnh Vin Nhi Trung ng, chỳng tụi cú mt s kt lun sau: c im lõm sng cỏc UMMTE vựng u mt c c iu tr: - UMMTE gp n nhiu hn nam theo t l N/Nam l 2,25/1 - UMMTE xut hin ch yu thỏng u sau sinh (65,1%) hoc sau sinh (29,8%) - vựng u mt c, UMMTE hay gp nht mt (84,6%), ớt gp vựng c (9,6%) v da u (5,8%) - U mch mỏu tng sinh nhanh nhng thỏng u v thng tng gp hn ln kớch thc ban u (69,2%) - UMMTE hay gp nht l th nụng ngoi da (76,9%), him gp th sõu n thun (nu cú thỡ thng l u mỏu tuyn mang tai) - Mỏu sc ca UMMTE rt a dng, thng l mu nhng m nht thỡ khỏc - Kớch thc ca u a dng t nh n ln nhng hay gp (71,2%) l u cú kớch thc trung bỡnh (ng kớnh t 1-3cm) - UMMTE gõy nh hng n chc nng, bin dng t chc, nh hng thm m v tõm lý bnh nhõn, gia ỡnh iu tr UMMTE vựng u mt c bng Propranolol: - Ch nh iu tr: UMMTE nh hng chc nng, u cú bin chng, nh hng nng n n thm m v tõm lý 75 - Thi im iu tr: Ch yu bt u iu tr tr di thỏng tui (86,5%) - Kt qu iu tr: Tt c cỏc UMMTE vựng u mt c c iu tr bng Propranolol u cú ỏp ng, a s cho kt qu tt v rt tt (92,3%) - Tỏc dng ph: Vi liu iu tr, tỏc dng ph ca Propranolol ớt (21,1%), nu cú ch nh v thoỏng qua 76 KIN NGH - U mch mỏu tr em l bnh lý lnh tớnh tin trin qua giai on: tng sinh, n nh v thoỏi lui Vỡ vy, ch nh iu tr cn c cõn nhc Khi cú ch nh iu tr, Propranolol l mt nhng gii phỏp c u tiờn vỡ tớnh hiu qu cao, tỏc dng ph v chi phớ thp - Cn cú nghiờn cu sõu v di hn hn ỏnh giỏ hiu qu v s an ton ca Propranolol iu tr u mch mỏu tr em gúp phn xõy dng v hon thin phỏc iu tr UMMTE TI LIU THAM KHO Beth A Drolet (1999), Hemangiomas in children, N Engl J Med, 341, pp.173-181 Enjolras O (1997), Classification and management of the various superficial vascular anomalies: hemangiomas and vascular malformations, J Dermatol, 24 (11), pp.701-710 Edgerton M.T.(1976), The treatment of hemangioma with special reference to the role of steroid therapy, Ann Surg, 183(5), pp 517-32 Glowacki and J, Mulliken J.B (1982), Mast cells in hemangiomas and vascular malformations, Pediatric, 70(1), p 48-51 Buckmiller L.M, et al (2010), Propranolol for infintile hemangiomas: early experience at a tertiary vascular anomalies center Laryngoscope, 120(4),pp.676-81 Jimenez-Hernandez E, et al.(2008), Treament with interferon-alpha-2b in children with life-threatening hemangiomas, Dermatol Surg, 34(5), pp.640-7 Bechu S., et al (2007), Multidisciplinary approach to treat a large involuted haemangioma, J Plast Reconstr Aesthet Surg, 60(10),pp 1097 102 Bivings L (1954), Spontaneous regression of angiomas in children; twenty- two years/ observation covering 236 cases, J Pediatr, 45(6),pp 643 10 Muliken J.B and Young A.E (1988), Vascular birthmarks: Hemangiomas and malformations Saunders, Philadelphia 11 Haggstrom A.N, Frieden I.J (2004), Hemangiomas: Past,present and future, J.Am Acad Dematol, 51(1), pp 50-52 12 Abbott J, et al (2010), Diarrhea associated with propranolol treatment for hemangioma of infancy (HOI), Pediatr Dermatol, 27(5), pp 558 13 Bowers RE (1960), The natural history of the strawberry nevus, Arch Dermatol (4), pp 667- 680 14 Lu Y.L , et al (1985), Polyoma virus induced hemangiomas in grafts of visceral yolk sac and embryos, Eur J Cancer Clin Oncol, 21(5), pp 631-6 15 Nguyn Nguyt Nhó (2006), Nhõn trng hp u mỏu vựng hm mt tr em c iu tr bng phng phỏp tiờm x kt hp vi phu thut Tp thụng tin y dc, s chuyờn phu thut Nhi, tr 119-122 16 Kiu Trung Thnh, ng Ngc Hựng (1996), Nhn xột lõm sng v iu tr ngoi khoa u mỏu, Y hc thc hnh, 327(10), tr.24-26 17 Nguyn Vn Th (1997), "Nhõn 180 ca u mỏu Hm Mt", Y hc Vit Nam, 5, tr 185-191 18 Hochman M, and Mascareno A, (2005), Management of nasal hemangiomas, Arch Facial Plast Surg, 7(5), pp 295-300 19 Bonifazi E., et al (2010), Severe hypoglycemia during successful treatment of diffuse hemangiomatosis with propranolol, Pediatr Dermatol, 27(2), pp.195 20 ỡnh Thun (2012), Nghiờn cu hỡnh nh lõm sng v iu tr cỏc u mch mỏu tr em, Lun ỏn tin s y hc, tr 90-125 21 Boon LM, Macdonald DM, Mulliken JB ( 1999), Complications of systemic corticosteid therapy for problematic hemangiomas, Plast reconstr Surg , 104, pp.1616-23 22 Chen MT (2000), Intralesional corticosteroid therapy in prolifeerating head and neck hemangiomas: a riew of 155 cases , J Pediatr Surg, 35, pp 420-3 23 Bauman N.M., Burke D.K., and Smith R.J (1997), Treatment of massive or life- threatening hemangiomas with recombinant alpha(2a)interferon, Otolaryngol Head Neck Surg, 117(1),pp.99 -110 24 Moore J, Lee M, Garzon M (2001), Effective therapy of a vascular tumor of infancy with vincristine, J Pediatr Surg, 36, pp 1273-6 25 V ỡnh Minh v cng s (1996), Phu thut lnh i tr u mỏu phn mm vựng ming hm mt Y hc Vit Nam 202,(3),tr.19-3 26 Boon L.M, Enjolas O, and Mulliken J.B (1996), Congenital hemangioma: evidence of accelerated involution, J Pediatr, 128(3), pp 329-35 27 Phm Hu Ngh (2000), Nghiờn cu ng dng Laser CO2 iu tr u mch mỏu phng da vựng mt c trờn ngi Vit Nam trng thnh Lun ỏn tin s y hc, Hc vin Quõn Y, H Ni 28 V ỡnh Minh v cng s (1983), Tiờm x iu tr u mch bng nc mui u trng un sụi vựng mt, Chuyờn i hi Rng hm mt Vit Nam ln th XI, tr.81-86 29 Burrows P.E and Fellows K.E.(1995), Techniques for management of pediatric vascular anomalies, Current techniques in interventional radiology, C Cope Editor, Current Medicine, Philadelphia, pp 11-27 30 Barlow C.F., et al (1998), Spatic diplegia as a compliation of interferon Alfa- 2a treatment of hemangiomas of infancy, J Pediatr, 123(3 Pt 1), pp 527 30 31 Nguyn Vn Th (1996), X trớ phu thut cỏc loi u mỏu vựng hm mt, Y hc thc hnh,129(3), tr 29-32 32 Leaute-Labreze C, et al (2008), Propranolol for severe hemangiomas of infancy, N Engl J Med, 358(24), pp 2649-51 33 Leboulanger N, et al (2010), Propranolol in the therapeutic strategy of infancy laryngotracheal hemangiomas: A preliminary restrospective study of French experience, Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 74(11), pp.1254-7 34 Rosbe K.W, et al (2010) Propranolol in the management of airway infantile hemangiomas, Arch otolaryngol Head Neck Surg, 136(7), pp.658-65 35 Sans V, et al.(2009) propranolol for severe infantile hemangiomas: follow-up report, Pediatrics, 124(3), pp.423-31 36 Chu C.Y, Hsiao C.H, and Chiu H.C,(2003), Transformation between Kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma, Dermatology, 206(4), pp 334-7 37 Lawley L.P, Siegfried E, and Todd J.L (2009), Propranolol treatment for hemangiomasof infacy: risks and recommendations, Pediatr Dermatol, 26(5), pp.610-14 38 Xiao Q, Li Q, Zhang B, Yu W (2013), Propranolol therapy of infantile hemangiomas: efficacy, adverse, and recurrence, Pediatr surg Int, 29(6), pp 575-581 39 Ali Izadpanad, et al.(2012), Infantile Hemangioma: Propranolol More Effective Than Corticosteroids http://www.medscape.com/viewarticle/773457 40 Nguyn Quc Hi (2011), iu tr bu mỏu tr em bng Propranolol, Y hc thnh ph H Chớ Minh, 15(3), pp 156-159 41 Fishman S.J, Mulliken J.B (1993), hemangiomas and vascular malformation of infancy, Clin North Am, pp 1177-200 MU BNH N NGHIấN CU Ngy khỏm / /20 .( Ln khỏm th:) H v tờn bnh nhõn: Ngy sinh: / / 20 Tui: Gii: H v tờn b hoc m: a ch: S in thoi liờn h: Mó s bnh nhõn lu tr: 1.Lý vo vin: 2.Hi bnh: 2.1.Tin s sn khoa: Thai k bỡnh thng Sinh non (