1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú (UTV) bệnh lý ác tính thường gặp giới nguyên nhân tử vong hàng đầu phụ nữ Bệnh có tỷ lệ mắc cao Bắc Mỹ, Australia, Châu Âu tỷ lệ thấp Châu Á, vùng phía nam sa mạc Sahara Theo Tổ chức ung thư toàn cầu năm 2012 tồn giới có gần 1,7 triệu ca mắc ung thư vú chiếm khoảng 25% số ca chẩn đoán ung thư phụ nữ [1] Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (American Cancer Society, ACS) công bố số mắc UTV năm 2012 408.000 trường hợp 92.000 trường hợp tử vong [2],[3],[4],[5] Tại Việt Nam, theo báo cáo Hội ung thư Châu Á Thái bình dương, năm 2012 có 11,000 ca mắc gần 5000 ca tử vong [6],[7] Mặc dù UTV đứng hàng đầu bệnh lý ung thư thường gặp nữ, tỷ lệ tử vong bệnh dần giảm xuống nhờ tiến chẩn đoán điều trị bệnh Ở Việt Nam, trước năm 1970 bệnh nhân thường phát giai đoạn muộn, tỷ lệ không mổ cao Ngày bệnh nhân thường chẩn đoán chủ yếu giai đoạn II, III (>70%) [8] lợi ích sống thêm cải thiện đáng kể Tuy vậy, chẩn đoán UTV khơng giới hạn chẩn đốn xác định mà vào chẩn đoán theo giai đoạn bệnh, độ mơ học, chẩn đốn phân nhóm thụ thể nội tiết, yếu tố phát triển biểu mô đặc điểm phân tử Mỗi phân nhóm có tỷ lệ khác nhau, phác đồ điều trị tiên lượng bệnh hồn tồn khác biệt [3-9] Phân nhóm ER và/hoặc PR (+), Her2 (+) chiếm khoảng 6-10% trường hợp UTV Trong nhóm này, thụ thể nội tiết dương tính coi yếu tố tiên lượng tốt đáp ứng với liệu pháp nội tiết Her2 bộc lộ mức lại yếu tố tiên lượng xấu [10-12] [13-15] [16-17] Điều trị chuẩn cho UTV thuộc phân nhóm kết hợp đa mơ thức phẫu thuật, tia xạ (theo định), hóa chất, nội tiết kháng thể đơn dòng Tuy nhiên thực trọn vẹn phác đồ với bác sỹ lâm sàng rât khó điều trị kháng thể đơn dịng kháng EGFR đắt bệnh nhân Việt Nam đủ điều kiện chi trả Đặc điểm tiên lượng đặc biệt, thực tế điều trị khó khăn lại chưa có nhiều nghiên cứu tiến hành phân nhóm UTV nêu để giúp nâng cao hiệu điều trị đưa tiên lượng bệnh rõ ràng Đó lí tiến hành đề tài nghiên cứu với mục tiêu: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân UTV giai đoạn II – IIIA có thụ thể nội tiết yếu tố phát triển biểu mơ HER2 dương tính Đánh giá kết sống thêm số yếu tố ảnh hưởng, từ rút yếu tố tiên lượng cho nhóm nghiên cứu Chương TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học yếu tố nguy gây ung thư vú 1.1.1 Dịch tễ học UTV bệnh ung thư hay gặp hàng đầu phụ nữ ung thư gây tử vong hàng đầu nhiều nước Theo công bố năm 2012 quan nghiên cứu ung thư tồn cầu (GLOBOCAN) có khoảng 1,7 triệu trường hợp mắc khoảng 520.000 người tử vong bệnh toàn giới [2] [18] Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc tỷ lệ tử vong bệnh ung thư thường gặp [2] Bệnh có tỷ lệ mắc cao nước Bắc Âu, Bắc Mỹ số nơi khác Australia, New Zealand, Uruguay Argentina Tại Hoa Kỳ, tính từ năm 1999 đến 2007 tỷ lệ mắc tăng dần khoảng 1,8% năm đến năm 2012 có tới 408.000 trường hợp mắc với 92.000 trường hợp tử vong bệnh Còn Châu Âu, số ASR (age standardized rate: tỷ lệ chuẩn theo tuổi) đạt tới 71,1/100.000 phụ nữ, tỷ lệ chết 1025/100.000 phụ nữ [3-4-19] Châu Phi nước Châu Á, tỷ lệ UTV Tại Trung Quốc, tỷ lệ mắc tỷ lệ tử vong UTV theo Trung tâm ung thư quốc gia Trung Quốc 25,9/100.00 dân 6,6/100.000 dân UTV gặp Mozambique với ASR 3,9 Haiti với ASR 4,4 [4] Tại Việt Nam, theo công bố Hiệp hội Ung thư Châu Á Thái Bình Dương đăng trang Tổ chức Ung thư toàn cầu năm 2012, có khoảng 11.000 ca chẩn đốn UTV năm tử vong khoảng gần 5000 người [6] 1.1.2 Yếu tố nguy 1.1.2.1 Tuổi giới Nguy mắc UTV tăng dần theo tuổi UTV gặp lứa tuổi 30, đặc biệt 20 Tỷ lệ mắc bệnh tăng gấp đôi sau 10 năm tuổi tuổi mãn kinh Sau 50 tuổi, tỷ lệ tăng chậm số nước khơng đổi [3-20-22] UTV xuất với tần suất nữ cao 100 lần nam [21] 1.1.2.2 Tiền sử gia đình Phụ nữ gia đình có người bị UTV nguy mắc bệnh tăng gấp 1,5 – lần so với phụ nữ bình thường Nguy cao mẹ bị UTV trước thời kỳ mãn kinh với 50% số họ mắc bệnh [23] 1.1.2.3 Tiền sử sản khoa Phụ nữ có kinh sớm, mãn kinh muộn yếu tố làm tăng nguy UTV cao phụ nữ khác Phụ nữ không mang thai có nguy mắc UTV cao 1,4 lần so phụ nữ mang thai, người sinh sau 30 tuổi có nguy cao gấp – lần so với nhóm sinh trước tuổi 19 [24-25] 1.1.2.4 Dùng thuốc tránh thai điều trị Hormon thay Việc sử dụng thuốc tránh thai năm trước mang thai lần đầu làm gia tăng nguy UTV trước mãn kinh Nếu dùng thuốc tránh thai năm, nguy mắc UTV gấp 1,7 lần cịn dùng 10 năm nguy tăng lên 4,1 lần so với phụ nữ không dùng thuốc tránh thai Ở phụ nữ dùng liệu pháp hormon thay 10 – 15 năm có nguy mắc UTV cao người bình thường [22] 1.1.2.5 Chế độ dinh dưỡng Người ta thấy tỷ lệ UTV cao người mắc bệnh béo phì, chế độ ăn nhiều chất béo làm tăng nguy UTV 1.1.2.6 Các yếu tố mơi trường Bức xạ ion hóa tự nhiên hay nhân tạo làm tăng nguy UTV, nguy mắc tùy thuộc vào liều lượng, thời gian phơi nhiễm, tuổi phơi nhiễm 1.1.2.7 Gen gây ung thư ức chế ung thư Trong thể người bình thường ln tồn loại tiền gen ung thư gen ức chế ung thư Nếu tiền gen ung thư bị đột biết tạo thành gen ung thư kết hợp với việc gen ức chế ung thư bị đột biến trình tạo khối u ung thư bắt đầu Các gen có liên quan tới UTV tìm BRCA1, BRCA2, P53, Cowden, AR TA 1.1.2.8 Yếu tố virus Chưa rõ ràng [20-26-28] 1.2 Giải phẫu, Mô học Sinh lý học tuyến vú 1.2.1 Giải phẫu tuyến vú Tuyến vú phụ nữ trưởng thành nằm từ xương sườn – 6, từ xương ức tới đường nách giữa, kích thước 10 – 12cm, dày 5-7 cm Hình dạng tuyến vú thường hình chóp khác theo cá thể, theo thời gian sau sinh đẻ Cấu trúc tuyến vú gồm phần: da, mô da mô vú Phần mô tuyến vú cấu tạo từ 15 - 20 thùy, thùy lại chia nhiều tiểu thùy, tiểu thùy tạo nên từ nang tuyến tròn dài, đứng riêng rẽ hay tập trung đám Các túi 2-3 nang đổ chung vào nhánh cuối ống xuất tiểu thùy Các ống đổ vào nhánh gian tiểu thùy hợp lại thành ống lớn hơn, cuối tất ống tiểu thùy đổ vào ống đưa đến núm vú mở bề mặt núm vú Giữa nang tuyến tiểu thùy mô mỡ mô liên kết Số lượng nang tuyến phụ nữ thường khác biệt mơ mỡ mơ liên kết nhiều hay tạo tuyến vú có kích thước lớn nhỏ khác [29-30] Hình 1.1 Hình ảnh giải phẫu cắt dọc tuyến vú [31] 1.2.1.1 Hệ thống mạch máu - Động mạch: Gồm hệ thống mao mạch phong phú từ hai động mạch động mạch vú động mạch vú Động mạch (ĐM) vú ngồi ĐM nách ni phần ngồi vú ĐM vú tách từ ĐM đòn cung cấp 60% lượng máu lại cho tuyến vú - Tĩnh mạch: Đi kèm ĐM đổ vào tĩnh mạch (TM) nách, TM vú TM hạ đòn [32] 1.2.1.2 Hệ thống thần kinh Thần kinh chi phối cho nửa ngồi vú nhánh bì cánh tay đám rối thần kinh cánh tay Các nhánh nhỏ dây thần kinh liên sườn thứ đến thứ chi phối nửa vú [32] 1.2.1.3 Hệ thống bạch huyết  Mạng lưới bạch huyết: chia làm hai lớp - Đám rối bạch huyết nông (dưới quầng vú): Nhận bạch huyết từ phần trung tâm tuyến vú, da, quầng núm vú, từ qua nhóm hạch ngực đổ vào hạch nách trung tâm sau đổ vào hạch địn - Đám rối bạch huyết sàn: Là nhóm hạch lớn nằm ngực lớn, chia thành phần: Một phần trải dài từ ngực lớn đến hạch Rotter từ đỏ vào hạch đòn, phần lại trải dài dọc theo động mạch vú đến hạch trung thất [32]  Hệ thống hạch vùng vú - Hạch vùng nách: Có khoảng 97% lượng bạch huyết vú chạy đến hạch Hạch nách gồm nhóm: Nhóm vú ngồi (nhóm trước), nhóm vai (nhóm sau), nhóm trung tâm, nhóm hạch TM nách, nhóm hạ địn (nhóm đỉnh nách) - Nhóm hạch vú trong: Nhận lượng bạch huyết từ nửa quầng vú, nhóm gồm – hạch nằm dọc theo động mạch vú trong, tương ứng khoang liên sườn 1, 2, - Hạch Rotter: Nằm ngực lớn ngực bé, nhận bạch huyết từ quầng vú, từ lại dẫn đến nhóm hạch trung tâm hạ địn - Dựa vào vị trí hạ địn, người ta chia hệ hạch nách thành tầng: + Tầng I (Tầng nách thấp): Gồm hạch phía ngực bé + Tầng II (Tầng nách giữa): Gồm hạch phía sau ngực bé bao gồm hạch trung tâm hạch Rotter + Tầng III (Tầng đỉnh nách): Gồm hạch nằm phía ngực bé, bao gồm hạch hạ đòn hạch đỉnh hố nách [32] 1.2.2 Sinh lý tuyến vú Tuyến vú phát triển từ tuổi dậy tác dụng estrogen progesteron, hai hormon kích thích tuyến vú phát triển chịu điều hòa FSH LH từ tuyến yên [29-33] Estrogen làm tăng sinh ống tuyến sữa, phát triển tăng cường phân bào nang sữa, tăng sinh mạch, tăng tính thẩm thấu qua thành mạch mô liên kết Progesteron làm thay đổi biểu mơ vú pha hồng thể chu kỳ rụng trứng Các ống tuyến vú giãn ra, TB biểu mơ nang biệt hóa thành TB chế tiết Ngồi ra, tuyến vú cịn chịu tác động nội tiết khác Prolactin, Androgen, Gluco-corticoid [30-34] 1.2.3 Đặc điểm sinh học phân tử Với phát triển y học phân tử, người ta tìm thấy yếu tố liên quan tới phát triển bệnh UTV a Thụ thể hormon estrogen (ER) progesteron (PR): - Là thụ thể nội tiết tố estrogen progesteron nằm tế bào UTV Khoảng 75% ung thư vú có ER và/hoặc PR dương tính Các yếu tố tác động đến gia tăng nhân đôi tế bào u, giảm thời gian sửa chữa ADN làm tăng tỷ lệ đột biến Tuy nhiên, UTV có thụ thể nội tiết dương tính thường đáp ứng tốt với điều trị hormon tỷ lệ tái phát thấp hơn, thời gian sống thêm lâu so với bệnh nhân thụ thể nội tiết âm tính - Thụ thể ER PR hai thụ thể có giá trị tiên lượng độc lập UTV có thụ thể ER(+) có tiên lượng tốt so với ER(-) UTV có ER(+) PR(+) tiên lượng lại tốt nhóm ER(+) PR(-) - Để đánh giá bộc lộ thụ thể này, người ta thường sử dụng phương pháp nhuộm hóa mơ miễn dịch (IHC: Immunohistochemocal technique) Hóa mơ miễn dịch kỹ thuật xác định diện vị trí kháng nguyên thành phần TB bào tương, màng TB, nhân phản ứng miễn dịch hóa học thơng qua việc xác định phức hợp kháng nguyên - kháng thể nhờ kháng thể đặc hiệu Sau đó, nhờ hệ thống khuyếch đại chất phát huỳnh quang (miễn dịch huỳnh quang) loại men (miễn dịch men) để phóng đại hệ thống nhận biết, tăng độ nhạy độ xác phương pháp Một bảng điểm sử dụng để chuẩn hóa phương pháp này: + Khi TB có 20.000 thụ thể mẫu mơ khơng bắt mầu chất nhuộm: điểm + Khi TB có khoảng 100.000 thụ thể mơ bắt mầu chất nhuộm phần có 10% TB bắt màu hồn tồn chất nhuộm (1+) 10 + Khi TB có khoảng 500.000 thụ thể có khoảng 10% TB bắt màu chất nhuộm bề mặt hoàn toàn mức độ từ nhẹ đến trung bình (2+) + Và TB có khoảng 2.000.000 thụ thể khoảng 10% TB bắt màu chất nhuộm hoàn toàn mức độ mạnh (3+) Ưu điểm: giá thành rẻ, tiện lợi, mẫu thử nghiệm dễ bảo quản sau phẫu tích cần sử dụng kính hiển vi quang học thông thường quan sát Nhược điểm: kết chịu ảnh hưởng điều kiện bảo quản trước đó, thời gian kỹ thuật cố định bệnh phẩm, loại kháng thể dùng để nhuộm (đơn dòng hay đa dịng) khó khăn áp dụng bảng tính điểm để có kết luận xác b Yếu tố phát triển biểu mơ: Một số nghiên cứu cho thấy có khoảng 15 – 20% UTV có bộc lộ mức thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her2, điều gây tình trạng tăng sinh tế bào biểu mô vô hạn độ Họ Her họ gồm có thụ thể EGFR (erbB1 hay Her1), Her2 (erbB2, p185, neu, hay gọi cách khác Her2/neu), Her3 (erbB3) Her4 (erbB4) Chúng thụ thể tyrosine kinase xuyên màng có liên quan chặt chẽ với [13-35] Cấu trúc thành viên họ Her giống gồm vùng ngoại bào để gắn với phối tử, tiếp vùng xuyên bào xoắn ốc vùng nội bào có hoạt tính men tyrosine kinase, chúng khác phối tử gắn vào chúng, từ khác chức TB Hiện nay, có 11 phối tử liên quan với q trình dẫn truyền tín hiệu TB họ Her Mỗi loại thụ thể thuộc họ Her tồn dạng đơn trùng (monomer) bất hoạt Khi gắn với phối tử, chúng chuyển thành đồng nhị trùng (homodinomer, Her1/Her1) dị nhị trùng (heterodinomer, Her1/Her2) có hoạt tính, từ hoạt hóa men tyrosine kinase Men Tình trạng thụ thể nội tiết: ER(+): (-) PR(+): (-) 11 Chỉ điểm u CA15.3: IV PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ Ngày phẫu thuật cắt tuyến vú + vét hạch nách: Tia xạ hẫu phẫu: Có Khơng Phác đồ hóa chất: ………… x………………CK Điều trị nội tiết Có Khơng Tamoxifen AI Điều trị Trastuzumab: Có Khơng V KẾT QUẢ ĐIỂU TRỊ Tái phát/ di Có Khơng Nếu có: Ngày tái phát/di căn:………………………… Vị trí tái phát/di Tại chỗ Thượng đòn bên Nách bên Thượng đòn đối bên Nách đối bên Phổi Gan Xương Vị trí khác………………………… Tử vong: Có Khơng Nếu có: Ngày tử vong:…………………………… Ngày có thơng tin cuối: ………………………… 10 Người thu thập số liệu Vũ Hà Thanh Bộ giáo dục đào tạo TRNG I HC Y H NI y tế V H THANH ĐáNH GIá KếT QUả Và số yếu tố ảNH HƯởNG ĐIềU TRị bệnh nhân UNG THƯ Vú GIAI ĐOạN II IIIA Có THụ THể NộI TIếT Và HER-2 DƯƠNG TÝNH T¹I BƯNH VIƯN K Chun ngành: Ung thư Mã số: 60720149 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu TS Đỗ Anh Tú HÀ NỘI- 2015 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ suốt trình học tập nghiên cứu Tơi xin gửi đến PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu TS Đỗ Anh Tú – thầy hướng dẫn- kính trọng lịng biết ơn sâu sắc người học trò Người thầy dìu dắt tơi, dành nhiều thời gian tận tình hướng dẫn tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn lời nhận xét quý báu, góp ý xác đáng PGS.TS Phạm Duy Hiển, Chủ tịch Hội đồng thầy Hội đồng Xin gửi tới thầy, gia đình lời chúc sức khỏe Xin khắc sâu kiến thức chuyên môn, học kinh nghiệm mà thầy, cô Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội đem truyền đạt cho hệ sau Tơi xin bày tỏ lịng cảm ơn tơi tới Ban Giám đốc, Phịng Kế hoạch Tổng hợp, Khoa Nội phòng khoa Bệnh viện K tạo điều kiện thuận lợi cho q trình học tập thực luận văn Tơi xin chia sẻ nỗi đau đớn, mát mà bệnh nhân người thân họ không may phải trải qua Xin khắc ghi tim mà gia đình, bạn bè, đồng nghiệp, người ln bên tơi để có thành cơng ngày hơm Một lần nữa, tơi xin cảm ơn tình cảm, giúp đỡ nhiệt tình thầy đồng nghiệp, bạn bè người thân./ Hà Nội, ngày 30 tháng 09 năm 2015 Vũ Hà Thanh LỜI CAM ĐOAN Tôi Vũ Hà Thanh, Cao học khóa 22, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan Đây Luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu TS Đỗ Anh Tú Công trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp nhận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 30 tháng 09 năm 2015 Người viết cam đoan Vũ Hà Thanh DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AI : Ức chế aromatase BN : Bệnh nhân CISH : Chromogenic In Situ Hybridization Phương pháp lai chỗ cố định màu CK : Chu kỳ CS : Cộng ĐM : Động mạch ER : Thụ thể Estrogen Estrogen Receptor FISH : Fluorescence in situ hybridization Phương pháp lai chỗ huỳnh quang GPB : Giải phẫu bệnh IHC : Immunohistochemocal technique Kỹ thuật hóa mơ miễn dịch PR : Progesteron Receptor Thụ thể Progesteron SERM : Selective estrogen receptor modulator Các thuốc điều hoà thụ thể estrogen chọn lọc TB : Tế bào TM : Tĩnh mạch UT : Ung thư UTBM : Ung thư biểu mô UTV : Ung thư vú SEER : Surveillance, Epidemiology and End Results Giám sát, dịch tễ kết cuối MỤC LỤC PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH 3,6,11,14,39,42,44,45,47,50,51 1,2,4,5,7-10,12,13,15-38,40,41,43,46,48,49,52- ... xét số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân UTV giai đoạn II – IIIA có thụ thể nội tiết yếu tố phát triển biểu mơ HER2 dương tính Đánh giá k? ??t sống thêm số yếu tố ảnh hưởng, từ rút yếu tố. .. đoạn Giai đoạn 0: Tis N0 M0 Giai đoạn I: T1 N0 M0 Giai đoạn IIA: T0,1 Nl M0; T2 N0 M0 Giai đoạn IIB: T2 Nl M0; T3 N0 M0 Giai đoạn IIIA: T0, 1, N2 M0 ; T3 Nl, M0 Giai đoạn IIIB: T4 N0, 1, M0 Giai. .. 1.4.4.3 Điều trị đích: Trastuzumab bước tiến điều trị UTV có thụ thể Her2 bộc lộ mức [9-59- 62] Her2 bộc lộ mức yếu tố tiên lượng xấu UTV Một số nghiên cứu cho thấy khối u dù có thụ thể nội tiết dương