Header Page of 161 B GIO DC V O TO B Y T TRNG I HC Y H NI NGUYN CHNH NGHA NGHIÊN CứU YếU Tố PHáT TRIểN RAU THAI (PlGF) Và THụ THể YếU Tố PHáT TRIểN Tế BàO NộI MạC HòA TAN (sFlt-1) TRONG HUYếT THANH THAI PHụ BìNH THƯờNG Và THAI PHụ Có NGUY CƠ TIềN SảN GIậT Chuyờn ngnh: Húa sinh Y hc Mó s : 62 72 01 12 TểM TT LUN N TIN S Y HC H NI NM 2013 Footer Page of 161 Header Page of 161 Cụng trỡnh c hon thnh ti: TRNG I HC Y H NI Ngi hng dn khoa hc: PGS.TS Phm Thin Ngc PGS.TS Nguyn Quc Tun Phn bin 1: Phn bin Phn bin Lun ỏn s c bo v trc Hi ng chm lun ỏn cp Trng Hp ti: Hi trng bo v lun ỏn - Trng i hc Y H Ni S 1, Tụn Tht Tựng ng a H Ni Vo hi gi ngy thỏng nm 2013 Cú th tỡm hiu lun ỏn ti cỏc th vin: - Th vin Quc Gia - Th vin Trng i hc Y H Ni - Th vin thụng tin Y hc trung ng Footer Page of 161 Header Page of 161 DANH MC CC CễNG TRèNH NGHIấN CU CA TC GI CễNG B Cể LIấN QUAN N LUN N Nguyn Chớnh Ngha, Phm Thin Ngc, Nguyn Quc Tun (2011) Nghiờn cu nng yu t tõn to mch mỏu (PlGF) v yu t khỏng tõn to mch mỏu (sFlt-1) huyt thai ph cú nguy c tin sn git (Yhc Vit Nam 384 thỏng 8/2011 trang 99-104) Nguyn Chớnh Ngha, Phm Thin Ngc, Nguyn Quc Tun (2011) Nghiờn cu nng yu t tõn to mch mỏu (PlGF) v yu t khỏng tõn to mch mỏu (sFlt-1) huyt thai ph bỡnh thng (Y hc thc hnh s 12/2011 trang 16-19) Footer Page of 161 Header Page of 161 CC CH VIT TT TRONG LUN N Ting Vit HCTH TSG Ting Anh AT1 AST ALT BMI CRP ADMA ECLIA HELLP IUGR LDH PlGF PAPP-A PP-13 sFlt-1 SGA SLE TGF - VEGF Hi chng thn h Tin sn git Auto antibodies against the angiotensin II type (T khỏng th khỏng th th angiotensin II typ 1) Aspartate aminotranferase Alanine aminotransferase Body Mass Index (Ch s c th) C-reactive protein (Protein phn ng C) Asymmetric Dimethylarginin (Dimethylarginin bt i xng) Electro Chemiluminescence Immunoassay (in húa phỏt quang) Hemolyse Elevated Liver enzyme Low Platelets (Tan mỏu Tng enzym gan Gim tiu cu) Intrauterine Growth Restriction (Thai chm phỏt trin t cung) Lactate Dehydrogenase Placental Growth Factor (Yu t phỏt trin rau thai) Pregnancy-associated plasma protein A (Protein A huyt tng liờn quan n mang thai) Placental protein 13 (Protein thai 13) Solube fms like tyrosin kinase-1 Small for Gestational Age (Thai nh) Systemic Lupus Erythematosus (Lupus ban h thng) Transforming Growth Factor (Yu t tng trng chuyn i ) Vascular Endothelial Growth Factor (Yu t tng trng ni mc mch mỏu) Footer Page of 161 Header Page of 161 M U Tớnh cp thit ca ti Tin sn git (TSG) l mt chng bnh nghiờm trng thi k thai nghộn, thng gp ba thỏng cui thai k, nguyờn nhõn ca bnh hin cha c bit rừ Tng huyt ỏp, protein niu dng tớnh v phự l cỏc triu chng chớnh ca bnh Tin sn git l nguyờn nhõn ca nhiu tai bin sn khoa nh non, thai cht lu, rau bong nonnht l sn git cú th gõy t vong cho c thai ph v thai nhi Cú th núi, TSG chng nhng nh hng nng n n thai ph m cũn tỏc ng rt xu n thai nhi (suy dinh dng, thiu oxy trng din) T l mc TSG thay i theo tng vựng trờn th gii Vit Nam, t l mc TSG khong 5-10 % thai ph Ngay nhng nc phỏt trin nh M t l mc bnh cng vo khong 6% ti Anh t l TSG vo khong - 8% iu ny cho thy mc dự ó c kim soỏt tt v khng ch mc cao song TSG l mi nguy c cho cỏc thai ph v cú th xy bt k nc no, dự l nc tiờn tin cú i sng cao hay nc nghốo, ang phỏt trin Tin sn git ó c bit n t nhiu th k trc nhng chn oỏn bnh, cho ti ch yu da vo nhng triu chng c in nh tng huyt ỏp, protein niu dng tớnh v phự Tuy nhiờn, phng phỏp chn oỏn ny bc l mt s khuyt im nh: ch chn oỏn c TSG sm nht tun 20 ca thai k ó xut hin triu chng lõm sng, d nhm ln trng hp TSG cú triu chng khụng y hoc tin sn git xy trờn thai ph cú bnh ni khoa mc trc cú thai cú triu chng tng t TSG Gn õy, nhiu nghiờn cu cho Footer Page of 161 Header Page of 161 thy yu t tng trng rau thai (PlGF Placental Growth Factor) v th th ca yu t tng trng ni mc mch mỏu hũa tan (sFlt-1 soluble Fms like tyrosine kinase-1) cú s thay i nng mỏu thai ph mc TSG ú PlGF gim nng , trỏi li sFlt-1 li tng nng so vi thai ph bỡnh thng cú tui thai tng ng c bit, s thay i nng ny din khỏ sm vo khong tun 12 ca thai k, vy cú th s dng chn oỏn sm TSG t trc xut hin triu chng lõm sng v chn oỏn phõn bit tin sn git nhng trng hp k trờn Bờn cnh ú, PlGF v sFlt-1 cũn c nghiờn cu v c cho l du n sinh hc mt s bnh nh ung th, tim mch nc ngoi ó cú nhiu cụng trỡnh nghiờn cu ca cỏc tỏc gi M, Nht, Hn Quc ch rng s gim nng PlGF v s tng nng ca sFlt-1 dn ti s tng t s sFlt-1/PlGF thai ph cú liờn quan ti TSG Nhng nghiờn cu ny cho thy cú th s dng s thay i nng ca PlGF, sFlt-1 v c bit l t s sFlt-1/PlGF chn oỏn sm TSG t trc xut hin triu chng lõm sng vi nhy v c hiu khỏ cao Theo nghiờn cu ca Ohkuchi v cng s thỡ nhy v c hiu ca t s sFlt-1/PlGF chn oỏn sm TSG ln lt l 97% v 95% Vit Nam, nghiờn cu v ny hu nh cũn b trng Vi mong mun tỡm hiu rừ hn v giỏ tr ca xột nghim PlGF, sFlt-1 lnh vc sn khoa giỳp thy thuc lõm sng cú thờm mt phng phỏp chn oỏn sm, theo dừi v tiờn lng TSG, nhm gim thiu ti a cỏc trng hp TSG cng nh nhng tỏc ng xu ca nú cho thai ph v thai nhi gúp phn nõng cao cht lng cuc sng, chỳng tụi tin hnh nghiờn cu ti: Footer Page of 161 Header Page of 161 Nghiờn cu yu t phỏt trin rau thai (PlGF) v th th yu t phỏt trin t bo ni mc hũa tan (sFlt-1) huyt thai ph bỡnh thng v thai ph cú nguy c tin sn git Vi nhng mc tiờu sau: Xỏc nh nng PlGF, sFlt-1 huyt v t s sFlt-1/ PlGF thai ph bỡnh thng theo cỏc giai on thai k Kho sỏt nng PlGF, sFlt-1 v t s sFlt-1/PlGF huyt thai ph cú nguy c tin sn git tui thai 15 19 tun ỏnh giỏ giỏ tr ca nng PlGF, sFlt-1 v t s sFlt-1/PlGF huyt chn oỏn sm tin sn git Nhng úng gúp mi ca ti Cụng trỡnh u tiờn nc nghiờn cu v nng PlGF, sFlt-1 v c bit l t s sFlt-1/PlGF trờn thai ph bỡnh thng v thai ph cú nguy c TSG v ó thu c mt s kt qu nht nh õy l cụng trỡnh u tiờn nghiờn cu s thay i nng PlGF, sFlt-1 cng nh t s nng sFlt-1/PlGF liờn quan n tin sn git Trong nghiờn cu ny, ln u tiờn k thut nh lng PlGF, sFlt-1 bng phng phỏp dch sandwich s dng cụng ngh in húa phỏt quang c ỏp dng Kt qa thu c ca nghiờn cu ny giỳp cỏc thy thuc lõm sng cú thờm mt phng phỏp chn oỏn sm TSG git hin i v ỏng tin cy Phng phỏp ny cú th s dn thay th phng phỏp chn oỏn TSG hin da trờn cỏc triu chng nh tng huyt ỏp, protein niu dng tớnh, Footer Page of 161 Header Page of 161 phự l phng phỏp chn oỏn TSG tng i mun v d nhm ln mt s trng hp B cc lun ỏn: Lun ỏn 106 trang gm: t (3 trang), chng 1: Tng quan (34 trang), chng 2: i tng v phng phỏp nghiờn cu (15 trang), chng 3: Kt qu nghiờn cu (24 trang), chng 4: Bn lun (28 trang), v kt lun (1 trang) Kin ngh (1 trang) Trong lun ỏn cú: 22 bng, biu , hỡnh Lun ỏn cú 116 ti liu tham kho, ú ting Vit, 112 ting Anh Chng 1: TNG QUAN TI LIU 1.1 Tng quan v tin sn git 1.1.1 Tỡnh hỡnh mc tin sn git trờn th gii v Vit nam 1.1.2 nh ngha: Tin sn git l trng thỏi bnh lý thai nghộn gõy ra, thng gp ba thỏng cui ca thai k gm ba triu chng chớnh: tng huyt ỏp, protein niu dng tớnh v phự 1.1.3 Nguyờn nhõn v sinh lý bnh hc 1.1.3.1 Nguyờn nhõn v c ch bnh sinh 1.1.3.2 Cỏc yu t nguy c i vi tin sn git + Tui ca thai ph: thai ph 40 tui, nguy c TSG tng lờn ln, nguy c TSG tng 30% cho mi nm thai ph sau tui 34 + S ln sinh ca thai ph: Thai ph so cú nguy c TSG gp ln thai ph r + Thai ph cú tin s bn thõn mc TSG: Thai ph mc TSG ln mang thai trc thỡ ln mang thai sau cú nguy c TSG gp ln Footer Page of 161 Header Page of 161 + Thai ph cú tin s gia ỡnh mc TSG: nguy c mc TSG ca nhng thai ph gia ỡnh y cao gp ln bỡnh thng + a thai: thai ph mang thai ụi, nguy c TSG tng gp ln Nu mang thai ba, nguy c TSG gp ln so vi mang thai ụi + Mc mt s bnh trc mang thai - Bnh ỏi thỏo ng hay ỏi thỏo ng thai k: nguy c TSG tng gp ln - Tng huyt ỏp mn tớnh v ri lon tng huyt ỏp thai k Tng huyt ỏp mn tớnh: cú tng nguy c TSG song mc cha c xỏc nh rừ rng Thai ph cú huyt ỏp tõm trng trc tun 20 ca thai k vo khong 100 mmHg d tin trin thnh TSG Nguy c TSG ca thai ph tng huyt ỏp thai k l 15 - 26% Nu tng huyt ỏp xut hin vo tun th 36 ca thai k v sau thỡ nguy c TSG ch cũn 10% - Thai ph mc bnh thn: T l mc TSG cao hn thai ph khụng b bnh thn khong 2-3 ln - Thai ph mc bnh t min: nguy c TSG cú th tng lờn gp vi ln bỡnh thng - Hi chng khỏng phospholipid; Nguy c mc TSG tng khong ln + Khong cỏch gia cỏc ln mang thai: Nu 10 nm thỡ nguy c TSG ging nh so Nguy c TSG tng 1,12 ln cho mi nm gia hai ln mang thai + Ch s c th Footer Page of 161 Header Page 10 of 161 BMI > 35 trc mang thai thỡ nguy c TSG gp ln so vi thai ph cú BMI 19-27 Thai ph cú BMI >35 mang thai cng gp nguy c TSG tng t BMI 30 l ngng nguy c vi TSG 1.1.4 Triu chng lõm sng v xột nghim 1.1.5 Th lõm sng 1.1.7 Chn oỏn 1.1.8 iu tr 1.1.9 Bin chng ca tin sn git 1.2 Hi chng HELLP (Hemolyse Elevated Liver enzyme Low Platelets) 1.2.1 nh ngha: Hi chng HELLP l bin th nng ca TSG bao gm cỏc triu chng tan huyt, suy gim chc nng gan, gim tiu cu õy l tỡnh trng bnh lý nguy him i vi c m v thai nhi Hi chng HELLP chim khong 0,5- 0,9% cỏc thai ph v vo khong 10 -20 % nhng trng hp mc TSG nng 1.2.2 Bnh sinh 1.2.3 Tiờu chun chn oỏn v phõn loi 1.2.6 Tiờn lng 1.2.7 iu tr 1.3 Tng quan v PlGF v sFlt-1 PlGF l yu t tng trng rau thai cú vai trũ quan trng tõn to mch mỏu rau thai sFlt-1 l th th yu t phỏt trin t bo ni mc hũa tan, cú vai trũ khỏng tõn to mch mỏu thai ph bỡnh thng PlGF v sFlt-1 thay di nng theo cỏc giai on ca thai k thai ph TSG, nng PlGF gim, trỏi li nng sFlt-1 li tng so vi thai ph bỡnh thng cú tui thai Footer Page 10 of 161 12 Header Page 46 of 161 Negative (=0) 44 100 p 109 75,7