STATINS VÀ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Từ chế đến thực hành lâm sàng GS.TS.Nguyễn Hải Thủy Trường Đại Học Y Dược Huế SUMMARY Statins and the risk of diabetes From mechanisms to clinical pratice On February 28, 2012, the US Food and Drug Administration (FDA) updated its labeling requirements for statins In addition to revising its recommendations for monitoring liver function and its alerts about reports of memory loss, the FDA also warned of the possibility of new-onset diabetes mellitus (NOD) and worse glycemic control in patients taking statin drugs Though the association is clear, until some contradictory observations can be resolved and plausible mechanisms of action elucidated, causality cannot be established Several potential mechanisms could be included in the increased risk of NOD in patients on statin therapy Considering this possible risk, physicians should be cautious in management of such patients, especially who are on intensive-dose therapy, and also to inform patients about that From a clinical standpoint,there is currently no evidence that elevations in blood glucose while taking lipid-lowering drugs are associated with an increased risk of cardiovascular events or that they attenuate the beneficial effects of the therapy Until further study is done, statins should continue to be used based on a careful assessment of risk and benefit I.ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) xem bệnh mạch vành với nguy nguyên nhân gây bệnh tử vong toàn giới Nhiều nghiên cứu ghi nhận nhóm statins có lợi cho bệnh nhân ĐTĐ ĐTĐ týp Statins loại thuốc kê toa rộng rãi toàn giới nhằm kiểm soát rối loạn lipid dự phòng bệnh tim mạch Từ 2002-2008 Anh, tỷ lệ kê đơn Statins tăng gấp đôi người 40 tuổi tăng gấp bốn lần cho người 80 tuổi Sattar N cộng (2010) điều trị statins cho 255 bệnh nhân năm ghi nhận liệu pháp statins liên quan nguy tăng ĐTĐ mắc (ĐTĐMM) Mặc dù nguy nhỏ (OR 1,09 [95% CI 1,02-1,17]) mức độ quy định, gia tăng tương đối nhỏ nguy ĐTĐMM dẫn đến số lượng bệnh nhân ĐTĐ tăng đáng kể hàng năm.Tuy nhiên, chứng cho thấy nguy phụ thuộc vào yếu tố cá nhân So sánh nghiên cứu loại statins bị hạn chế nhiều yếu tố bao gồm khác biệt quần thể bệnh nhân, thời gian nghiên cứu, phân loại liều lượng statins sử dụng Hơn nữa, tiêu chí phương tiện sử dụng để chẩn đoán bệnh ĐTĐ có khác tần số thời gian phân tích giá trị đường huyết đói nồng độ HbA1c Waters DD cộng (2011) nghiên cứu mối liên hệ Atorvastatin ĐTĐMM đề xuất phân tầng bệnh nhân yếu tố nguy cho kết luận khác xem xét toàn thể bệnh nhân Ngày 28 tháng năm 2012, Cục Thực phẩm Dược phẩm Mỹ (FDA) khuyến cáo việc theo dõi chức gan cảnh báo trí nhớ đối tượng sử dụng statins, FDA lần cảnh báo khả làm khởi phát bệnh đái tháo đường không kiểm soát đường huyết bệnh nhân dùng thuốc statins II.CƠ CHẾ GIẢ THUYẾT BỆNH SINH CỦA STATIN GÂY ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Cho đến có nhiều chế đưa nhằm giải thích tác động trực tiếp gián tiếp statins chuyển hóa chất đường Một số chế đề xuất bao gồm (1) Statins ảnh hưởng đến tiết insulin thông qua tác động trực tiếp, gián tiếp kết hợp kênh canxi tế bào β tuyến tụy, (2) Statin làm giảm hoạt động chất vận chuyển glucose (GLUT4) để đáp ứng với điều trị, kết làm tăng đường huyết tăng insulin (3) Statin làm suy giảm số sản phẩm hạ nguồn coenzyme Q10, pyrophosphate farnesyl, geranylgeranyl pyrophosphate, dolichol; suy giảm chất dẫn đến giảm tín hiệu nội bào insulin Bên cạnh số chế khác liên quan đến ảnh hưởng statins ĐTĐMM (1) Statin can thiệp với đường dẫn truyền tín hiệu insulin tế bào cách ức chế phosphoryl hóa cần thiết giảm hoạt động GTPase loại nhỏ;(2) Cơ chế biệt hóa tế bào mỡ dẫn đến giảm thụ thể hoạt hóa thụ thể tăng sinh peroxisome gamma (PPAR gamma) CCAAT / tăng cường protein liên kết, đường quan trọng để cân glucose nội môi;(3) Giảm leptin gây ức chế tăng sinh tế bào β tiết insulin giảm nồng độ adiponectin Nhiều chế đề xuất để giải thích làm statins gây nên ĐTĐ tương tác chế thay đổi có liên quan, chẳng hạn kết hợp sinh lý bệnh học bệnh ĐTĐ đặc trưng kết hợp rối loạn chức tế bào β-và kháng insulin tổ chức ngoại biên Mô hình giả thuyết statin gây rối loạn chuyển hóa glucose đề xuất Sampson cộng (2011) với chứng thực nghiệm có sẵn (Hình.1) qua statins (đặc biệt loại statin tan mỡ) chứng minh ức chế tín hiệu canxi chuyển hóa glucose tạo ức chế tiết insulin tế bào beta cách ngăn chặn kênh Ca2 + týp L Enzyme Glucokinase (enzyme hạn chế giới hạn enzyme chuyển hóa glucose tế bào) bị ức chế tăng hấp thu LDL từ huyết tương statins, làm suy yếu tín hiệu canxi glucose tạo nhằm tiết insulin Hơn nữa, statins giảm tổng hợp coenzyme Q 10 (CoQ10), yếu tố quan trọng hệ thống vận chuyển điện tử ty thể, dẫn đến ức chế tiết insulin cách giảm sản xuất ATP Giảm nồng độ CoQ10 máu dẫn đến gián đoạn chức ty lạp thể cơ, có liên quan đến sinh bệnh học đề kháng insulin giảm dung nạp tập luyện (exercise tolerance) Trong thí nghiệm nghiên cứu động vật, statins ức chế tổng hợp isoprenoids dẫn đến điều hòa ngược trình diện GLUT4 tế bào mỡ, làm rối loạn thu nhận glucose Từ quan điểm viêm tế bào β, statins tăng cường hấp thu LDL huyết tương thông qua điều chỉnh thụ thể LDL trình oxy hóa LDL, gây phản ứng viêm tế bào ảnh hưởng chức cấu trúc tế bào β cuối dẫn đến rối loạn chức tiết insulin Hình Mô hình giả thuyết Statin gây rối loạn trình chuyển hóa glucose Giải thích mô hình (1) Statin ức chế dòng thác đóng kênh kali –phụ thuộc adenosine triphosphate (ATP), khử cực dòng vào canxi dẫn đến tiết insulin (2) Glucokinase bị ức chế gia tăng hấp thu LDL statin.(3) Statin ức chế tổng hợp CoQ10 gây ức chế tiết insulin giảm sản xuất ATP.(4) Statin ức chế tổng hợp isoprenoids, gây điều hòa ngược trình diện chất vận chuyển glucose (GLUT4) tế bào mỡ.(5) Statin gây điều hòa thụ thể LDL (LDL-R) dẫn đến tăng hấp thu LDL.(6) Quá trình oxy hóa LDL kích động dòng thác viêm(7) Sản xuất nhiều nitric oxide (NO) chứng minh gây chết tế bào β theo chương trình thông qua kích hoạt chất calpain Ngoài ra, cytokine gây sãn xuất nhiều nitric oxide (NO) lầm chết tế bào β theo lập trình qua kích hoạt chất calpain (protease phụ thuộc canxi) Tương tác toàn diện trình góp phần vào phát triển bệnh ĐTĐ statins trở nên trầm trọng người cao tuổi tế bào β phụ thuộc tuổi Ngoài ra, giảm cholesterol statins góp phần vào tổn thương tế bào sợi phần lớn bệnh nhân, triệu chứng, gây kháng insulin Hơn lão hóa tuổi đẩy nhanh kháng insulin ngoại vi statins gây Từ nghiên cứu khoa học báo cáo kết mâu thuẫn hai tác dụng có lợi bất lợi từ liệu pháp statin tiết insulin nhạy insulin Sampson cộng (2011) cho statins làm giảm tiết insulin không ảnh hưởng đến nhạy insulin thông qua nhiều chế thỏa hiệp chức tế bào bêta tuyến tụy ( hình 2) với số giả thuyết đưa : (1) ức chế thu nhận glucose qua chất vận chuyển glucose (GLUT2), mà khởi phát dòng thác tín hiệu tiết insulin; (2) ức chế glucokinase cholesterol dẫn xuất từ huyết tương ;(3) giảm sản xuất ATP giảm sản xuất ubiquinone isoprenoid (CoQ10), dẫn đến giảm tiết insulin; (4) ức chế tổng hợp isoprenoid gây xuống điều chỉnh biểu GLUT4, thu nhận glucose bình thường;(5) ảnh hưởng tác động gây tiền viêm tiền oxy hóa cholesterol huyết tương (6) gây tế bào beta chết theo chương trình cytokine sản xuất thừa nitric oxide (NO) cảm ứng NO synthase Hình Tín hiệu insulin tế bào β tiểu đảo cụ thể statins ảnh hưởng đến dẫn truyền tín hiệu GLUT2-Glucose vận chuyển 2; ADP-adenosine diphosphate; ATP–adenosine Triphosphate ; Ca2 + - ion canxi; CoQ10 - coenzyme Q 10; KATP – ATPsensitive kênh kali; NADH - Nicotinamide adenine dinucleotide; FADH2 - Flavin Adenine dinucleotide; Pi-phosphate vô cơ; Rab - GTPases, phân họ GTPases nhỏ Có giả thiết cho statins gây phản ứng viêm làm tăng đường máu Ngoài ra, ảnh hưởng statins cấu trúc chức màng tế bào chức ty lạp thể (giảm tốc độ vận chuyển điện tử sinh tổng hợp ATP), giải thích thêm liên quan sinh học ĐTĐMM điều trị statins Cuối cùng, số nhà nghiên cứu cho vai trò yếu tố di truyền ĐTĐ týp đóng vai trò quan trọng việc statin gây ĐTĐMM Người ta chứng minh statins gián tiếp làm giảm thu nhận glucose ức chế biệt hóa tiền tế bào mỡ (preadipocytes) cách giảm trình diện yếu tố phiên mã CCAAT / tăng cường liên kết protein beta (C / EBP-beta) Các tác giả cho statins ảnh hưởng trực tiếp đến tín hiệu insulin làm giảm thu nhận glucose kích thích insulin Trong thí nghiệm tế bào mỡ ủ với lovastatin làm giảm hoạt hóa triphosphophosphatidylinositol-kinase (PI-3K) sau kích hoạt insulin, làm gián đoạn kết hợp tiểu đơn vị quy định P85 PI-3K với IRSs IRS/IR phức hợp ảnh hưởng đến tín hiệu nội bào Ngoài ra, lovastatin giảm tự phosphoryl (autophosphorylation) lượng tyrosine diện tiểu đơn vị β IR ức chế đường insulin Lovastatin điều hòa ngược GLUT4 làm bất động GLUT1 3T3-L1 tế bào mỡ, tiếp tục ảnh hưởng đến trao đổi glucose Ngược lại, Atorvastatin làm giảm thu nhận glucose vào tế bào mỡ không phụ thuộc vào tăng kích hoạt IR, ức chế vận chuyển GLUT4 vào màng tế bào Sự ức chế vận chuyển qua màng tế bào GLUT4 theo bất hoạt Rab4 RhoA chế chủ yếu làm giảm thu nhận glucose Điều thú vị là, atorvastatin lovastatin tiếp xúc với giảm tỷ lệ phosphoryl hóa IRS Akt, không thấy có ảnh hưởng đến nồng độ mRNA gen IR gen kinase khác tham gia vào đường tín hiệu insulin tế bào mỡ Các đặc tính dược động học dược lực học statin khác gây hiệu ứng khác tín hiệu insulin , ví dụ atorvastatin lovastatin làm giảm độ nhạy insulin thu nhận glucose pravastatin tác dụng tín hiệu insulin Các hiệu ứng khác statin hậu lực statin mô đặc biệt Một phân tích gần báo cáo statin loại tác động đáng kể độ nhạy insulin so với giả dược/ kiểm soát [Standard Mean Diference -0,084 (CI 95% -0,210 đến 0,042, p = 0,19) Tuy nhiên, so sánh loại statin, pravastatin cải thiện đáng kể độ nhạy insulin (SMD 0,342, 95% CI 0,032-0,621) simvastatin xấu (SMD -0,321; CI 95% 0,526 đến -0,117) Statin tan mỡ (simvastatin atorvastatin) chứng minh làm giảm tiết insulin cách ức chế tăng kích thích glucose tuyến tụy bào tương β-cell canxi tự do, cách ngăn chặn kênh Ca2 + loại L, ức chế HMG-CoA reductase gây độc tế bào Như biết tiết insulin qua kích thích dòng chảy ion Ca2 + vào β tuyến tụy thông qua kênh Ca2 + phụ thuộc điện số nghiên cứu cho thấy tiết insulin kích thich Ca+ mạnh với điều trị statin Các chất ức chế HMG-CoA reductase làm giảm nồng độ Ca2 + tế bào β sau kích thích glucose Vì vậy, simvastatin (nồng độ cao) làm hoàn toàn luồng Ca2 + tràn vào tế bào β ức chế tiết insulin kích thích glucose Simvastatin làm giảm trình khử cực màng tế bào β ức chế kích hoạt kênh calci phụ thuộc điện (Voltage Dependent Calcium Channels=VDCC) Người ta ghi nhận ức chế tổng hợp cholesterol gây giảm tiết insulin thông qua ức chế VDCC, nhấn mạnh tầm quan trọng tổng hợp cholesterol việc kích hoạt VDCC đòi hỏi cho thuộc tính chức tế bào beta Ngoài ra, statins làm giảm nồng độ nội bào isoprenoids, có vai trò diều hòa GLUT đáp ứng insulin, qua tăng cường thu nhận glucose; giảm isoprenoids dẫn đến gia tăng kháng insulin đường máu Hình Ảnh hưởng statins khởi phát đái tháo đường Liều cao Atorvastatin làm suy giảm trình diện GLUT4, ức chế tế bào mỡ trưởng thành, gây rối loạn dung nạp glucose chuột Các thí nghiệm khác cho thấy Atorvastatin làm giảm nồng độ isoprenoid độ nhạy insulin mà không thay đổi tiết insulin Ngược lại, nghiên cứu khác ghi nhận statin làm giảm đề kháng insulin tăng độ nhạy insulin Một số nghiên cứu ghi nhận Pravastatin có hiệu ứng khác so với statins khác (không giảm Ca2 + nội bào, không giảm trình diện GLUT4, không gây độc tế bào, không làm giảm tiết insulin nhạy cảm) Tuy nhiên, kết nghiên cứu theo chiều dọc gần ghi nhận bệnh nhân dùng fluvastatin, lovastatin rosuvastatin có nguy ĐTĐMM thấp so với người điều trị pravastatin có nguy cao hơn, simvastatin atorvastatin có lẽ có hiệu ứng trung tính (atorvastatin liều đáp ứng) Mallison cộng ghi nhận tăng tỷ lệ phân giải protein suy giảm trình oxy hóa carbohydrate để đáp ứng với liều cao simvastatin thứ phát để giảm phosphoryl hóa nhóm gen hộp forkhead O (FOXO) Akt, dẫn đến gia tăng trình diện yếu tố hạ lưu FOXO phiên mã Các statin, cách ức chế HMG-CoA reductase, làm giảm nồng độ nội bào geranyl pyrophosphate-và nồng độ CoQ10 Giảm nồng độ ubiquinol-10 ubiquinone-10 bệnh nhân dùng atorvastatin chứng minh Tuy nhiên, thay đổi đáng kể quan sát thấy tốc độ chất oxy hóa thể ubiquinone-10 /tổng CoQ10 Có thể statin tan mỡ (như simvastatin, atorvastatin) có nhiều khả giảm tiết insulin cách giảm nồng độ CoQ10 làm suy yếu tổng hợp ATP ti thể tế bào β Statin làm giảm mức độ polyisoprenoid tế bào β làm thay đổi phân bố tế bào protein G chưa qua huấn luyện dẫn đến nồng độ cao bào tương Lovastatin ức chế tiết insulin cách phụ thuộc vào liều cách giảm thải khỏi tế bào (exocytosis)và hiệu ứng liên quan với giảm isoprenyl hóa (isoprenylation) nội bào hóa (cytosolic) Rho Rab phân họ tế bào β Trong hình ghi nhận Tế bào tăng LDL.C tăng điều hòa ngược thụ thể LDL, ảnh hưởng đến tương tác phản ứng viêm, trình oxy hóa trình apoptosis tế bào β, kết hợp với tế bào β theo tuổi , giải thích gia tăng ĐTĐMM cá nhân cao tuổi Trong hình Ngược lại, có chứng cho thấy luồng cholesterol từ tế bào β thông qua hệ thống vận chuyển ABCA1 ABCG1 có liên quan đến cải thiện tiết insulin tế bào β tăng HDL-C có tác động tích cực điều hòa glucose [57] Có thể giảm alpha lipoproteine máu thường thấy bệnh nhân đề kháng insulin ĐTĐ týp ảnh hưởng đến sống tế bào β tiết insulin, đóng góp vào đề kháng insulin, Preiss cộng cho việc giảm LDL-cholesterol có lẽ quan trọng gia tăng nồng độ glucose máu III.YẾU TỐ LIÊN QUAN GIỮA STATIN VÀ KHỞI PHÁT ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Yếu tố nguy cá nhân Có đủ chứng để hỗ trợ cho mối liên quan sử dụng statins ĐTĐMM Tuy nhiên, nguy xuất chủ yếu bệnh nhân có nguy phát triển bệnh ĐTĐ Tăng glucose máu lúc đói yếu tố quan trọng việc xác định nguy đủ để xác định người có nguy Yếu tố nguy khác bao gồm tiền sử tăng huyết áp, tăng triglycerides máu, tăng BMI Preiss D cộng cung cấp liệu để hỗ trợ nguy gia tăng ĐTĐ với tăng liều atorvastatin simvastatin ảnh hưởng quan trọng đặc điểm bệnh nhân nguy bệnh ĐTĐ thay đổi nghiên cứu có sẵn Hiện có đủ liệu để loại trừ loại statins từ khả làm trầm trọng thêm nguy ĐTĐMM cá nhân nhạy cảm Mặc dù có gia tăng nguy ĐTĐMM người bị nhạy cảm, nghiên cứu cho thấy rõ ràng lợi ích statins việc giảm biến cố tim mạch Nghiên cứu CTTC (2005-2008) lợi ích tổng thể statins lớn nguy khác, kể người có nguy ĐTĐMM người có bệnh ĐTĐ từ ban đầu Tuy nhiên, bước cần thực để xác định bệnh nhân có nguy cơ, để xác định khởi đầu ĐTĐMM để theo dõi điều kiện thích hợp Trong nghiên cứu lâm sàng đăng Tạp chí Y học Anh (2013), nhà nghiên cứu Canada so sánh nguy ĐTĐMM loại statin phổ biến nguy Pravachol (pravastatin), loại statin ghi nhận giảm đáng kể khả ĐTĐMM nghiên cứu trước Trong số 470.000 bệnh nhân điều trị statin, nhà nghiên cứu phát loại thuốc có liên quan với nguy tăng 10-22% bệnh ĐTĐ týp Sử dụng Lipitor Crestor có nguy ĐTg cao với tỷ lệ 22% 18% Các nghiên cứu khác nguy ĐTĐMM cao đối tượng bao gồm người già, phụ nữ người châu Á Kết nghiên cứu công bố Archives of Internal Medicine năm 2012 phát nguy ĐTĐMM tăng đáng kể Lipitor Statin khác loan báo phụ nữ sau mãn kinh Ghi nhận từ 12 năm liệu lâm sàng theo dõi 150.000 phụ nữ độ tuổi từ 50 79, nhà nghiên cứu xác định phụ nữ cao tuổi sử dụng loại statin đối mặt với nguy gia tăng 48% cho ĐTĐMM so với người không dùng thuốc Mặc dù phải đối mặt với nguy thấp đáng kể đau tim so nam giới, việc sử dụng statin phụ nữ cho thấy khuynh hướng rỏ nét Chuyên gia y tế khẳng định lợi ích Lipitor statins khác lớn so với nguy sức khỏe tiềm cho phụ nữ có nguy cao bệnh tim mạch ‘ Wang cộng nghiên cứu nguy ĐTĐMM liên quan đến việc sử dụng statins dân số chung kết luận điều trị statin có nguy bị bệnh ĐTĐ Tuy nhiên, nghiên cứu không loại tỷ lệ thuốc điều trị hạ huyết áp (HA) khác sử dụng phối hợp quần thể điều trị statins Thông tin bắt buộc nhóm thuốc lợi tiểu thiazide thuốc chẹn beta có tác dụng gây tăng đường huyết Nghiên cứu ALLHAT (hạ huyết áp hạ lipid điều trị để thử nghiệm dự phòng đau thắt ngực) sau năm ghi nhận tỷ lệ bệnh ĐTĐMM tăng lên đáng kể nhóm chlorthalidone so với hai nhóm amlodipine lisinopril (11,6% so với 9,8% 8,1%, p < 0,05) So sánh tiên lượng từ nghiên cứu INSIGHT (International Nifedipine GITS Study of Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) ASCOT-BPLA (AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm) ảnh hưởng thuốc lợi tiểu hạ huyết áp chuyển hóa glucose hạ kali máu gây loại thuốc Tăng đường huyết gây thuốc chẹn beta giảm lưu lượng máu ngoại vi, giảm kênh máu khỏi thu nhận glucose chổ, làm giảm thải glucose Tổng kết có tính hệ thống Elliott Meyer với 48 nhóm ngẫu nhiên 22 thử nghiệm lâm sàng liên quan đến 143.153 người tham gia, ghi nhận liên quan phối hợp thuốc hạ HA với tần suất ĐTĐ cao nhóm chẹn beta thuốc lợi tiểu (trong thứ tự xếp hạng) Vì vậy, vấn đề đặt không đáp lại nghiên cứu - "Có phải kết glucose máu bất lợi statins quan sát nghiên cứu nhận tăng cường số lượng lớn đối tượng nhóm statins điều trị tăng huyết áp với thuốc lợi tiểu thuốc chẹn bêta ? " Ngoài dựa dân số nghiên cứu tập Dunder cộng kiểm tra ảnh hưởng tăng glucose máu vào nguy phát triển NMCT người từ 50 đến 60 năm tuổi sử dụng thuốc hạ HA nhận thấy lượng glucose máu proinsulin cao nhóm sử dụng thuốc lợi tiểu thuốc chẹn bêta có liên quan đến việc tăng nguy NMCT người Vì vậy, nghiên cứu nay, nhóm điều trị statin có số đối tượng nhiều nhận thuốc lợi tiểu thuốc chẹn beta, kết thuận lợi statins sau tăng cường Loại statins Các mức độ nguy ĐTĐMM khác loại statins Tuy nhiên, đủ chứng để khẳng định loại trừ nguy gia tăng thành viên nhóm statins Việc giảm nguy tim mạch từ liệu pháp statins vượt so với nguy ĐTĐMM lý đáng để ngừng sử dụng statins có định statins thật FDA thông báo (tháng 2/2012) nhiều biến chứng liên quan với việc sử dụng Atorvastatin (Lipitor), bao gồm nguy gia tăng đường máu phát triển ĐTĐMM týp Sau gần hai thập kỷ Lipitor phê duyệt, chứng nguy tối thiểu bệnh ĐTĐ statins so với giả dược xuất Số liệu thu thập từ 91.000 bệnh nhân điều trị statins giả dược cho thấy 0,4 % người sử dụng statins phát triễn ĐTĐMM, nhà nghiên cứu sau tìm thấy số không xác Nghiên cứu sau cho thấy số loại statins có nguy gây ĐTĐMM, đặc biệt Atorvastatin (Lipitor), Simvastatin (Zocor) Rosuvastatin (Crestor) Bảng Phân loại statins Statin tan nước Rosuvastatin (Crestor) Pitavastatin (Livalo) Pravastatin (Pravaschol, Mevalotin) Statin tan dầu mỡ Atorvastatin (Lipitor) Simvastatin (Zocor) Fluvastatin (Lescol) Cerivastatin (Baycol, Lipobay) Nhiều nghiên cứu ghi nhận sử dụng statins tan nước (pravastatin rosuvastatin) tan mỡ (atorvastatin, lovastatin, pitavastatin simvastatin) ảnh hưởng đến nguy ĐTĐMM điều trị statin Yamakawa cộng kiểm tra ảnh hưởng atorvastatin 10 mg/ ngày, pravastatin 10 mg / ngày, pitavastatin mg / ngày vào kiểm soát đường huyết vòng tháng phân tích hồi cứu Tăng glucose máu ngẫu nhiên tăng HbA1c nhóm Atorvastatin không nhóm So sánh tiềm Atorvastatin 20 mg Pitavastatin mg bệnh nhân ĐTĐ týp cho thấy gia tăng đáng kể nồng độ glucose lúc đói atorvastatin, đặc biệt phụ nữ, lại không pitavastatin Trong so sánh hiệu ứng Rosuvastatin với Atorvastatin tỷ lệ Apo B/Apo A-1 bệnh nhân ĐTĐ týp RLLP máu (CORALL) ghi nhận liều cao Rosuvastatin (40 mg) liều cao Atorvastatin (80 mg) có liên quan với gia tăng đáng kể HbA1c (cơ sở 60 ± 11-63 ± 13 mmol / l; p 6% so với pravastatin (RR: 1.84; IC 95%: 1,52-2,22; p năm theo dõi, so sánh điều trị liều cao so với điều trị statins liều vừa phải ĐTĐMM xác định dùng loại thuốc hạ đường huyết , đo đường huyết lúc đói > mmol / l (126 mg / dl) ghi nhận 1.449 (8,8% ) nhóm điều trị statins tích cực 1300 (8,0%) nhóm điều trị vừa phải (OR: 1.12, 95% CI: 1,04-1,22) Ngược lại, biến cố tim mạch 3.134 (19,1%) nhóm điều trị statins tích cực 3.550 (21,7%) nhóm đơn trị liệu (OR: 0,84; KTC 95%: 0,750,94) IV KHUYẾN CÁO THỰC HÀNH LÂM SÀNG Về quan điểm dựa vào chứng cứ, khó để loại bỏ mối liên quan sử dụng statins ĐTĐMM, số nhóm bệnh nhân Liều lượng statins số nghiên cứu cần tiếp tục xác định để củng cố mối liên quan Tuy nhiên, nhiều câu hỏi chưa trả lời chế tác động tác động khác ảnh hưởng quần thể điều trị (bệnh nhân bị HCCH, phụ nữ người già) Về quan điểm dựa vào lâm sàng chứng cho thấy tăng nồng độ glucose máu điều trị giảm lipid máu sử dụng statin có liên quan với tăng nguy tai biến tim mạch chúng làm giảm bớt tác động có lợi việc điều trị Vì có nghiên cứu xác định vấn đề này, statins nên tiếp tục sử dụng phải cân nhắc cẩn thận đánh giá nguy lợi ích cho bệnh nhân Một thông điệp quan trọng cho bác sĩ tham gia vào hai công tác dự phòng tiên phát thứ phát bệnh tim mạch tất bệnh nhân dùng statins có yếu tố nguy ĐTĐ, rối loạn đường huyết lúc đói, cần phải thông báo nguy theo dõi thường xuyên đường huyết, dồng thời nên phối hợp giảm cân tập thể dục thường xuyên để giảm thiểu xuất ĐTĐMM đường huyết kiểm soát cho bệnh nhân Do việc dự phòng tiên phát đối tượng có nguy tim mạch có mức độ trung bình đến nguy cao bệnh nhân phòng ngừa thứ phát hưởng lợi từ liệu pháp statins không nên bị từ chối giảm liều statins sở lo ngại phát triển ĐTĐMM Mặc dù nhận biết nguy phát triển ĐTĐ không quên tác dụng tim mạch liệu pháp statins nhóm có nguy từ trung bình đến cao Điều quan trọng nhớ liệu pháp statins có hiệu cao người có ĐTĐ týp Dữ liệu không hỗ trợ cho việc ngưng statins ĐTĐ chẩn đoán thận trọng để nhắm mục tiêu khuyến cáo lipid máu Vẫn có vấn đề liệu statins có nên sử dụng để dự phòng tiên phát bệnh nhân có nguy tương đối thấp tai biến tim mạch không nhiên kết thử nghiệm phòng ngừa tiên phát số bệnh tim mạch cho thấy giảm tỷ lệ tử vong đối tượng Ở bệnh nhân có nguy thấp vậy, thay đổi lối sống truyền thống (cũng việc bổ sung chế độ ăn uống, chẳng hạn omega-3 axit, nhóm sterols stanols) nên yếu tố can thiệp, theo khuyến cáo hướng dẫn hành Statin cần xem xét riêng biệt cho bệnh nhân trường hợp can thiệp lối sống thất bại Về lý thuyết, kết hợp nhóm fibrate (bezafibrate) với liệu pháp statins đối tượng tượng nguy ngăn chặn ĐTĐMM statins gây Đánh giá nguy cá nhân phòng ngừa với thay đổi lối sống nên ưu tiên Cần làm sáng tỏ việc liệu điều trị statins có liên quan với tăng nguy ĐTĐMM dân số nói chung nhóm đặc biệt, độc lập statins khác giới tính Mặc dù hỗ trợ nghiên cứu sinh học statin gây ĐTĐ, đến nay, đủ chứng khoa học để dứt điểm xác minh mối liên quan Sự gia tăng nguy ĐTĐ tương đối thấp tiện ích chứng minh lâm sàng statins việc phòng chống tiên phát thứ phát yêu cầu bác sĩ để cân nhắc nguy lợi ích liệu pháp statin cho bệnh nhân Các bác sĩ nên theo dõi glucose / HbA1c bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy ĐTĐ dùng statins, họ nên tiếp tục kê đơn statin có định phần cách tiếp cận đa yếu tố để quản lý nguy tim mạch V.KẾT LUẬN Mặc dù hầu hết thử nghiệm lâm sàng statins tiến hành thời gian tương đối ngắn, liệu có cho thấy điều trị statin làm tăng nguy ĐTĐMM nguy nặng lên bệnh ĐTĐ với liều cao statins gia tăng nhóm đối tượng nhạy cảm người già, phụ nữ người châu Á Trong đó, statins dường tác dụng độ nhạy insulin bệnh nhân không đái tháo đường Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý statins có hiệu cao cho dự phòng biến cố tim mạch người có bệnh ĐTĐ Vì vậy, lợi ích điều trị statins có lớn so với nguy bệnh đái tháo đường khởi phát Đặc biệt, lợi ích Atorvastatin rõ ràng bệnh nhân có bệnh mạch vành mạch máu não Vì vậy, không phù hợp để lập luận nguy tiềm ẩn ĐTĐ mà ngưng statins dự phòng ngừa tiên phát thứ phát bệnh nhân có nguy tim mạch từ trung bình đến cao Vẫn hợp lý đưa vấn đề liệu cá nhân dễ nhạy cảm với statins với nguy tim mạch thấp cho thấy lợi ích tương tự liệu pháp statins cao so nguy tiềm ẩn tần suất bệnh ĐTĐ Tránh điều trị statins liều cao, có thể, theo dõi cẩn thận phát triển bệnh ĐTĐ khuyến cáo Ngoài ra, chủ động tích cực can thiệp lối sống cần thực người có nguy cao ĐTĐ Tài liệu tham khảo Athyros VG, Mikhailidis DP Pharmacotherapy: statins and new onset diabetes mellitus a matter for debate Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 133-4 Katsiki N, Banach M Statins and the risk of diabetes: the debate Arch Intern Med 2012; 172: 895-6; author reply 6-7 3.Wang KL, Liu CJ, Chao TF, et al Statins, risk of diabetes, andmimplications on outcomes in the general population J Am Coll Cardiol 2012;60:1231– Yousef A, Tu JV, Wang J, Donovan L, Ko DT The association of intensive statin therapy on long-term risks of cardiovascular events and diabetes following acute myocardial infarction (abstract).Circulation 2012; 125: e859 Minder CM, Blumenthal RS Statins for primary prevention of cardiovascular disease: the benefits outweigh the risks Curr Opin Cardiol 2013;28:554-60 Mills EJ, Wu P, Chong G, Ghement I Efficacy and safety of statin treatment for cardiovascular disease: a network meta-analysis of 170,255 patients from 76 randomized trials QJM 2011;104:109-24 U.S Food and Drug Administration: FDA drug safety communication: important safety label changes to cholesterol lowering statin drugs Available from: http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm29310 1.htm (update 2012 Feb 28) Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, Libby P, Glynn RJ Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial Lancet 2012;380:565-71 Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, Breazna A, Arsenault BJ Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin: results from large randomized clinical trials J Am Coll Cardiol 2011;57:1535-45 10 Culver AL, Ockene IS, Balasubramanian R, Olendzki BC Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Women’s Health Initiative Arch Intern Med 2012;172:144-52 11 Koh KK, Sakuma I, Quon MJ Differential metabolic effects of distinct statins Atherosclerosis 2011;215:1-8 12 Carter AA, Gomes T, Camacho X, Juurlink DN Risk of incident diabetes among patients treated with statins: population based study BMJ 2013;346:f2610 13 American Diabetes Association Standards of medical care in diabetes: 2011 Diabetes Care 2011;34(Suppl 1):S11-61 18 Goldstein MR, Mascitelli L.Do statins cause diabetes?Curr Diab Rep 2013;13:381-90 14 Sampson UK, Linton MF, Fazio S Are statins diabetogenic? Curr Opin Cardiol 2011;26:342-7 15 Sattar N, Taskinen MR Statins are diabetogenic: myth or reality? Atheroscler Suppl 2012;13:1-10 16 Simsek S, Schalkwijk CG Effects of rosuvastatin and atorvastatin on glycaemic control in Type diabetesthe CORALL study.Diabet Med 2012; 29: 628-31 17 Wang KL, Liu CJ, Chao TF, et al Statins, risk of diabetes, and implications on outcomes in the general population J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1231-8 18 Kryzhanovski V, Gumprecht J, Zhu B, al e Atorvastatin but not pitavastatin significantly increases fasting plasma glucose in patients with type diabetes and combined dyslipidemia (abstract).J Am Coll Cardiol 2011; 57: E575 19 Banach M, Malodobra-Mazur M, Gluba A, Katsiki N, Rysz J,Dobrzyn A Statin Therapy and New-Onset Diabetes: Molecular Mechanisms and Clinical Relevance Curr Pharm Des 2012.; (in press) 20 Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis JAMA 2011; 305: 2556-64 21 Ma Y, Culver A, Rossouw J, et al Statin therapy and the risk for diabetes among adult women: the benefits outweigh the risk? Ther Adv Cardiovasc Dis 2013; 7: 41-4 22 Navarese EP, Buffon A, Andreotti F, et al Meta-Analysis of Impact of Different Types and Doses of Statins on New-Onset Diabetes Mellitus Am J Cardiol 2013 23 Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, Libby P, Glynn RJ Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial Lancet 2012; 380: 565-71 24 Katsiki N, Banach M Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women Clin Lipidol 2012; 7: 267-70 25 Culver AL, Ockene IS, Balasubramanian R, et al Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Women's Health Initiative Arch Intern Med 2012; 172: 144-52 26 Watts GF, Ooi EM Balancing the cardiometabolic benefits and risks of statins Lancet 2012; 380: 541-3 27 Athyros VG, Hatzitolios AI.IMproving the imPlemEntation of cuRrent guidelines for the mAnagement of major coronary hearT disease rIsk factors by multifactorial interVEntion.The IMPERATIVE renal analysis.Arch Med Sci 2011;7: 984-92 28 Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, et al Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin: results from large randomized clinical trials J Am Coll Cardiol 2011; 57: 1535-45 29 Waters DD, Ho JE, Boekholdt SM, et al Cardiovascular event reduction versus newonset diabetes during atorvastatin therapy:effect of baseline risk factors for diabetes J Am Coll Cardiol 2013;61: 148-52 30 Zaharan NL, Williams D, Bennett K Statins and Risk of Treated Incident Diabetes in a Primary Care Population Br J Clin Pharmacol 2012 31 Rautio N, Jokelainen J, Oksa H, et al Do statins interfere with lifestyle intervention in the prevention of diabetes in primary healthcare? One-year follow-up of the FIN-D2D project BMJ Open 2012; 32 Preiss D, Sattar N Statins and the risk of new-onset diabetes: a review of recent evidence Curr Opin Lipidol 2011; 22: 460-6 33 Goldfine AB Statins: is it really time to reassess benefits and risks?N Engl J Med 2012; 366: 1752-5 34 Yamazaki T, Kishimoto J, Ito C Japan Prevention Trial ofnDiabetes by Pitavastatin in Patients with Impaired Glucose Tolerance (the JPREDICT study): rationale, study design, and clinical characteristics of 1269 patients Diabetol Int 2011; 2: 134–40 35 Colbert JD, Stone JA Statin use and the risk of incident diabetes mellitus: a review of the literature Can J Cardiol 2012; 28: 581-9 36 Paraskevas KI, Koupidis S, Gentimi F, Tzovaras AA Statin discontinuation: counterbalancing the benefits with the potential risks Arch Med Sci 2011; 7: 1076-7 37 Ma T, Tien L, Fang CL, Liou YS, Jong GP Statins and new-onset diabetes: a retrospective longitudinal cohort study Clin Ther 2012; 34: 1977-83 38 Tenenbaum A, Fisman EZ Balanced panPPAR activator bezafibrate in combination with statin: comprehensive lipids control and diabetes prevention? Cardiovasc Diabetol 2012; 11: 140 [...]... Sampson UK, Linton MF, Fazio S Are statins diabetogenic? Curr Opin Cardiol 2011;26:342-7 15 Sattar N, Taskinen MR Statins are diabetogenic: myth or reality? Atheroscler Suppl 2012;13:1-10 16 Simsek S, Schalkwijk CG Effects of rosuvastatin and atorvastatin on glycaemic control in Type 2 diabetesthe CORALL study.Diabet Med 2012; 29: 628-31 17 Wang KL, Liu CJ, Chao TF, et al Statins, risk of diabetes, and... Coll Cardiol 2012; 60: 1231-8 18 Kryzhanovski V, Gumprecht J, Zhu B, al e Atorvastatin but not pitavastatin significantly increases fasting plasma glucose in patients with type 2 diabetes and combined dyslipidemia (abstract).J Am Coll Cardiol 2011; 57: E575 19 Banach M, Malodobra-Mazur M, Gluba A, Katsiki N, Rysz J,Dobrzyn A Statin Therapy and New-Onset Diabetes: Molecular Mechanisms and Clinical Relevance... intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis JAMA 2011; 305: 2556-64 21 Ma Y, Culver A, Rossouw J, et al Statin therapy and the risk for diabetes among adult women: do the benefits outweigh the risk? Ther Adv Cardiovasc Dis 2013; 7: 41-4 22 Navarese EP, Buffon A, Andreotti F, et al Meta-Analysis of Impact of Different Types and Doses of Statins on New-Onset Diabetes Mellitus... JG, Libby P, Glynn RJ Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial Lancet 2012; 380: 565-71 24 Katsiki N, Banach M Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women Clin Lipidol 2012; 7: 267-70 25 Culver AL, Ockene IS, Balasubramanian R, et al Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in... Cardiovascular event reduction versus newonset diabetes during atorvastatin therapy:effect of baseline risk factors for diabetes J Am Coll Cardiol 2013;61: 148-52 30 Zaharan NL, Williams D, Bennett K Statins and Risk of Treated Incident Diabetes in a Primary Care Population Br J Clin Pharmacol 2012 31 Rautio N, Jokelainen J, Oksa H, et al Do statins interfere with lifestyle intervention in the prevention... the FIN-D2D project BMJ Open 2012; 2 32 Preiss D, Sattar N Statins and the risk of new-onset diabetes: a review of recent evidence Curr Opin Lipidol 2011; 22: 460-6 33 Goldfine AB Statins: is it really time to reassess benefits and risks?N Engl J Med 2012; 366: 1752-5 34 Yamazaki T, Kishimoto J, Ito C Japan Prevention Trial ofnDiabetes by Pitavastatin in Patients with Impaired Glucose Tolerance (the JPREDICT... Int 2011; 2: 134–40 35 Colbert JD, Stone JA Statin use and the risk of incident diabetes mellitus: a review of the literature Can J Cardiol 2012; 28: 581-9 36 Paraskevas KI, Koupidis S, Gentimi F, Tzovaras AA Statin discontinuation: counterbalancing the benefits with the potential risks Arch Med Sci 2011; 7: 1076-7 37 Ma T, Tien L, Fang CL, Liou YS, Jong GP Statins and new-onset diabetes: a retrospective... benefits and risks of statins Lancet 2012; 380: 541-3 27 Athyros VG, Hatzitolios AI.IMproving the imPlemEntation of cuRrent guidelines for the mAnagement of major coronary hearT disease rIsk factors by multifactorial interVEntion.The IMPERATIVE renal analysis.Arch Med Sci 2011;7: 984-92 28 Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, et al Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin: results... Liou YS, Jong GP Statins and new-onset diabetes: a retrospective longitudinal cohort study Clin Ther 2012; 34: 1977-83 38 Tenenbaum A, Fisman EZ Balanced panPPAR activator bezafibrate in combination with statin: comprehensive lipids control and diabetes prevention? Cardiovasc Diabetol 2012; 11: 140