ĐẶT VẤN ĐỀ Rối loạn lipid máu (RLLM) rối loạn chuyển hóa thường gặp có xu hướng tăng cao theo nhịp điệu phát triển xã hội, có xu tăng nhanh quốc gia có kinh tế phát triển thay đổi vế lối sống, thói quen ăn uống, giảm hoạt động thể lực… RLLM nguy quan trọng gây bệnh tim mạch thông qua xơ vữa động mạch (XVĐM), yếu tố khởi đầu cho trình hình thành phát triển XVĐM Các mảng vữa xơ tìm thấy thành động mạch bệnh nhân bị XVĐM chứa lượng lớn cholesterol, điều chứng tỏ cholesterol huyết tương yếu tố quan trọng phát triển XVĐM Gia tăng nồng độ LDL-c làm gia tăng nguy XVĐM vành, ngược lại gia tăng nồng độ HDL-c làm giảm nguy bệnh mạch vành (BMV) Do phần lớn cholesterol chứa LDL-c nên tăng cholesterol toàn phần (CT) làm tăng nguy BMV Gia tăng nồng độ cholesterol lên 10mg% gia tăng BMV lên 10%, ngược lại tăng nồng độ HDL-c lên 5% giảm tỉ lệ BMV 10% [30] Tại nước Châu Á 60% bệnh nhân không đạt mục tiêu LDL-c Việc tập trung giảm LDL-c không đủ để giải nguy tim mạch tồn liên quan đến HDL-c thấp Triglycerid tăng cao Tăng TG làm tăng nguy bệnh mạch vành với tất cả các mức LDL -c RLLM gây xơ vữa yếu tố góp phần đáng kể vào nguy bệnh mạch máu lớn bệnh mạch máu nhỏ tồn Nhiều nghiên cứu chứng minh giải RLLM hạn chế biến cố tim mạch Theo Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) Cholesterol toàn phần giảm 23mg% người tuổi 40 giảm 54% nguy bệnh tim mạch tuổi 70 giảm 20% nguy bệnh tim mạch, HDL-c tăng 1,2 mg% giảm 3% nguy bệnh tim mạch, giảm 1mmol/l LDL-c (38,7mg%) giảm 24% nguy biến cố mạch vành giảm 15% nguy đột quỵ giảm 21% nguy mạch máu lớn Giảm LDL-c chứng minh giảm nguy bệnh mạch vành, điều trị tích cực giảm LDL-c để đạt mức mục tiêu sớm tốt giảm LDL-c xác định mục tiêu việc quản lý RLLM khuyến cáo quốc tế LDL-c thấp tốt, đưa LDLc xuống đến mức < 70 mg% làm giảm thêm tỉ lệ biến cố mạch vành 22% [ 16] Dù đạt mức LDL -c < 70 mg% ( 1,8 mmol/l) bằng Statin liều cao những b ệnh nhân mà mức Triglycerid > 200 mg% (2,3 mmol/l) vẫn có nguy tử vong, nhồi máu tim hoặc h ội chứng mạch vành cấp tăng 56% so với nhóm có TG < 200 mg% Phòng ngừa tiên phát cho người lớn tốt góp phần làm giảm gánh nặng BMV cho quốc gia Phòng ngừa thứ phát cho người lớn cách điều trị tốt RLLM cho người có BMV giảm tỉ lệ tử vong chung, giảm tỉ lệ tử vong BMV, giảm tỉ lệ biến cố mạch vành, giảm thủ thuật động mạch vành giảm tỉ lệ bị đột quỵ [14] Đã có nhiều công trình nghiên cứu RLLM giới nước nhiên Bệnh viện Quân y 121 Cục hậu cần, Quân khu gần chưa có nghiên cứu vấn đề Mặc khác nghiên cứu giới nước đối tượng nghiên cứu rộng lứa tuổi, giới tính, nghề nghiệp…Riêng đối tượng muốn nghiên cứu phạm vi nhỏ hẹp sỹ quan cao cấp Quân khu 9, tương đối đồng tuổi, giới, nghề nghiệp xem có khác biệt so với nghiên cứu khác không? Xuất phát từ lý nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu rối loạn lipid máu sỹ quan cao cấp khám sức khỏe định kỳ năm 2015 BVQY 121” với mục tiêu: Xác định tỉ lệ rối loạn lipid máu Khảo sát số bệnh lý liên quan đến rối loạn lipid máu thường gặp Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 KHÁI QUÁT VỀ LIPID MÁU 1.1.1 Tính chất phân loại lipid Đặc tính chất lipid phương diện vật lý không tan nước, tan dung môi hữu cơ; Về phương diện hóa học kết hợp alcol axit béo nhờ có liên kết ester, kết hợp cho lipid đơn giản mỡ trung tính Nếu kết hợp thêm với axit phosphoric, base amin, loại đường cho lipid phức tạp [12] 1.1.2 Vai trò lipid thể Lipid có hai chức cung cấp lượng xây dựng cấu trúc tế bào, mô; lipid da quanh phủ tạng tổ chức bảo vệ, giúp thể tránh khỏi tác động bên Một số lipid tạp giữ vai trò quan trọng khác hòa tan chất không phân cực dịch thể, sản xuất hormon giữ vai trò sinh lý đặc biệt trình chuyển hóa… Lipid thể gồm lipid tế bào lipid huyết tương [12] Lipid tế bào: gồm có lipid cấu trúc (là thành phần màng tế bào, phần khác tế bào) mỡ trung tính (được dự trữ tế bào mỡ) Khi nhịn đói thể huy động mỡ dự trữ trì cấu trúc lipid Lượng mỡ dự trữ thoái biến tăng sinh Trong phần mỡ dự trữ, glucose chuyển thành axit béo, từ triglycerid (TG) tổng hợp; TG thủy phân phóng thích axit béo tự vào máu [12] Lipid huyết tương: bao gồm cholesterol tự do, cholesterol ester hóa, TG, phospholipid; chất lecithin, axit béo tự Cholesterol (CT) thành phần quan trọng màng tế bào, giúp tính lỏng màng tế bào ổn định khoảng dao động nhiệt độ rộng Nó tiền chất để tổng hợp vitamin D, nhiều loại hormon steroid bao gồm cortisol, aldosterol tuyến thượng thận hormon sinh dục: progesteron, estrogen testosteron Các nghiên cứu gần cho thấy cholesterol có vai trò quan trọng synap não hệ miễn dịch TG lượng từ máu đến tế bào [12] 1.1.3 Quá trình tổng hợp chuyển hóa lipid Gan có chức quan trọng trình chuyển hóa chất béo Chất béo thực phẩm thể chủ yếu TG, phospholipid, cholesterol axit béo tự Các thành phần gọi lipid máu Sinh tổng hợp axit béo: xảy tất tổ chức đặc biệt mạnh gan, mô mỡ, ruột tuyến vú Nguyên liệu tổng hợp lipid lipid Glucose chuyển hóa dễ dàng thành acid béo lượng glucid đưa vào thể thừa so với nhu cầu khả dự trữ [11] Sinh tổng hợp triglycerid: xảy tất tế bào mà đặc biệt tế bào niêm mạc ruột, tế bào gan tế bào mỡ Tổng hợp triglycerid tế bào niêm mạc ruột khởi đầu đường chuyển hóa lipoprotein ngoại sinh với hình thành chylomicron, tổng hợp triglycerid tế bào gan khởi đầu đường chuyển hóa lipoprotein nội sinh với hình thành VLDL, tổng hợp triglycerid tế bào mỡ mang ý nghĩa dự trữ lipid cho thể Nguyên liệu tổng hợp triglycerid glycerol acid béo [11] Phần glycerol Phần acid béo (3 acid béo) Hình 1.1 Công thức hóa học triglycerid Sinh tổng hợp cholesterol: cholesterol tổng hợp chủ yếu gan, ruột, hình thành tuyến thượng thận, tinh hoàn, buồng trứng, da hệ thần kinh Cholesterol tiền chất quan trọng để tổng hợp acid mật, hormon steroid tham gia thành phần cấu tạo màng tế bào Cholesterol tồn dạng tự este hóa với acid béo - gọi cholesterid Cholesterol este tổng hợp theo đường [11]: + Con đường thứ xảy chủ yếu gan, ruột thượng thận với xúc tác men Acyl CoA- Cholesterol Acyl Transferase + Con dường thứ hai xảy huyết tương với xúc tác men Lecithin Cholesterol Acyl Transferase (LCAT) Phản ứng este có ý nghĩa quan trọng nhằm đưa cholesterol “an toàn” trở gan ngăn ngừa việc cholesterol khuếch tán tới tổ chức o Hình 1.2 Công thức hóa học cholesterol 1.1.4 Lipoprotein Do không tan nước nên lipid lưu thông máu nhờ kết hợp với protein thành tiểu thể lipoprotein Phần protein lipoprotein apoprotein Thành phần lipoprotein bao gồm nhân lipid kỵ nước, chủ yếu TG cholesterol ester, bao quanh lớp vỏ gồm phospholipid phân cực apoprotein Sáu lớp lipoprotein phân loại dựa mật độ cấu hình chúng Tỷ trọng lipoprotein khác nhau, thành phần nhiều TG tỷ trọng thấp Nói cách khác, lipoprotein dạng vận chuyển lipid từ nơi đến nơi khác thể nhờ chuyển động dòng máu [11] Phospholipid Cholesterol Protein Cholesterol este và/hoặc triglycerid triglycerid Hình 1.3 Mẫu cấu trúc chung lipoprotein Những lipoprotein giàu TG gồm nhũ trấp chứa TG từ phần tiết từ tế bào ruột vào bạch mạch, lipoprotein tỷ trọng thấp (VLDL: very low density lipoprotein) tổng hợp tiết nhờ tế bào gan Các lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL: low density lipoprotein) lipoprotein tỷ trọng cao (HDL: high density lipoprotein) có thành phần chủ yếu cholesterol ester sản xuất từ trình chuyển hóa máu Các lipoprotein tỷ trọng trung bình (IDL: intermediate density lipoprotein) LDL sản phẩm chuyển hóa VLDL LDL lipoprotein tạo xơ vữa động mạch Nồng độ LDL cao liên hệ với tăng nguy bệnh tim mạch Các hạt LDL đặc, nhỏ chứa nhiều choresterol ester (phenotype B) cho có tính sinh xơ vữa động mạch cao nhạy cảm với thay đổi oxy hóa có độc tính cho nội mạch so với hạt LDL lipoprotein lớn nhất, chủ yếu vận chuyển mỡ từ niêm mạc ruột đến gan, gọi chylomicron Chylomicron có thành phần giàu TG Chúng chuyên chở TG cholesterol (từ thức ăn đặc biệt cholesterol tiết từ gan vào mật) đến mô gan, mỡ vân Tại nơi lipoprotein lipase (LPL) thủy phân TG chylomicron thành axit béo tự do; axit béo dùng để tổng hợp lipoprotein VLDL gan oxy hóa sinh lượng dự trữ mô mỡ Chylomicron sau TG trở thành hạt tồn dư vận chuyển đến gan để xử lý tiếp [11] VLDL lipoprotein tương tự chylomicron, có thành phần TG cao VLDL tổng hợp từ axit béo tự có nguồn gốc từ chuyển hóa chylomicron gan nội sinh TG VLDL bị thủy phân lipoprotein lipase mao mạch để cung cấp axit béo cho mô mỡ Phần lipid lại gọi IDL Sau IDL chuyển thành LDL tác dụng lipase gan gan bắt giữ qua thụ thể LDL Các hạt LDL chuyên chở phần lớn lượng cholesterol có máu, cung cấp cholesterol cho tế bào Thụ thể LDL tế bào ngoại biên gan bắt giữ LDL lấy khỏi máu Tế bào ngoại biên dùng cholesterol lớn (phenotype A) Ở người khỏe mạnh, hạt LDL có kích thước lớn số lượng Ngược lại, có nhiều hạt LDL nhỏ dẫn đến nguy xơ vữa động mạch [11] Các hạt lipoprotein tỉ trọng cao (HDL) tổng hợp chuyển hóa gan ruột HDL sơ khai lấy cholesterol từ mô ngoại biên; trình hỗ trợ men Lecithin Choresterol Acyl Transferase (LCAT) hệ tuần hoàn qua phản ứng ester hóa choresterol từ mô ngoại biên từ lipoprotein khác trở nên đặc Song song đó, protein vận chuyển choresterol ester (choresterol ester transfer protein) lại mang choresterol ester từ HDL sang VLDL, LDL phần nhỏ sang chylomicron, làm giảm gradient nồng độ cho phép triglycerid di chuyển theo chiều ngược lại, từ làm giảm ức chế LCAT vận chuyển gan qua phần lại VLDL (IDL) LDL Đồng thời, HDL giàu triglycerid giải phóng triglycerid gan bị bắt giữ triglycerid thủy phân lipase gan Số lượng hạt HDL to nhiều sức khỏe tốt; ngược lại, số lượng hạt có nguy xơ vữa động mạch [11] 1.1.5 Các tiêu chuẩn đánh giá rối loạn lipid máu Có nhiều cách phân loại rối loạn lipid máu, có phân loại ý vào mô tả tình trạng rối loạn lipid máu (phân loại Fredrickson), có phân loại hướng váo việc xử trí lâm sàng (Phân loại De Gennes, hiệp hội tim mạch châu Âu) Bảng 1.1 Phân loại rối loạn lipid máu theo De Gennes [44] Cholesterol tăng cao, TG tăng nhẹ Tăng cho bình thường lesterol đơn Tỷ số TC/TG  2,5 Huyết Cholesterol tăng nhẹ bình thường Tăng triglycerid đơn TG tăng cao, vượt 2g/L Tỷ số TG/TC  2,5 Huyết đục sữa Cholesterol TG cùng tăng Huyết có màu ửng xanh Tăng lipid hỗn hợp Tỷ số TG/TC giới hạn 0,4-2,5 Bảng 1.2 Phân loại rối loạn lipid máu theo Fredrickson [44] Type I IIA IIB CM LDL TG CT Thành phần lipoprotein tăng Thành phần lipid tăng VLDL LDL III IV IDL VLDL CT CT TG TG V TG CM VLDL CT Bảng 1.3 Đánh giá lipid máu theo ATPIII (2001) [44] Loại lipid Cholesterol Triglycerid Trị số mg% Trị số mmol/l Mức độ  200  5,2 Bình thường 200-239 5,2- 6,1 Cao giới hạn  240  6,2 Cao  150  1,7 Bình thường 150 - 199 1,7 - 2,2 Cao giới hạn 200 - 499 2,3 - 5,7 Cao 500 HDL-c LDL-c >5,7 Rất cao 40 1,03 Thấp 40 - 60 1,03 - 1,6 Bình thường >60 >1,6 Cao 100  2,6 Tối ưu 100 - 129 2,6 - 3,3 Gần tối ưu 130 - 159 3,4 - 4,1 Cao giớihạn 160 - 189 4,2 - 4,9 Cao 190 5 Rất cao Theo khuyến cáo 2008 bệnh lý tim mạch chuyển hóa tất người 20 tuổi cần xét nghiệm lipid máu năm phải làm đủ thành phần mỡ máu, không nên cho xét nghiệm loại mỡ máu mà đánh giá kết theo bảng 1.3 [14] 1.2 CÁC BỆNH LÝ LIÊN QUAN ĐẾN RỐI LOẠN LIPID MÁU THƢỜNG GẶP 1.2.1 Béo phì Béo phì bệnh thường gặp nước phát triển Tổ chức y tế giới ước tính năm 2014 toàn giới có khoảng 1,9 tỉ người trưởng thành bị thừa cân (đương đương 39% dân số) có 600 triệu người bị béo phì Tại Việt Nam tỉ lệ người trưởng thành bị thừa cân béo phì chiếm khoảng 25% dân số Ở Pháp đầu thập niên 90 tỉ lệ béo phì 20%, Mỹ vào năm 1991 tỉ lệ béo phì 12% gần tăng lên 19% Hằng năm có 300.000 người tử vong liên quan đến béo phì Bệnh bé o phì và hậu quả của nó ngày càng gặp nhiều lâm sàng Thừa cân béo phì được tổ chức y tế thế giới xem xét dưới góc độ là một nạn dị ch toàn cầu và người ta cho rằng béo phì xếp đầu tiên của một nhóm gọi là “các bệnh của nền văn minh” Tích lũy mỡ nội tạng liên quan đến phát triển rối loạn chức tim hội chứng ngưng thở ngủ Sự tí ch lũy chất béo nội tạng là một nguy chí nh của bệnh tim mạch bệnh chuyển hóa Có tương quan béo phì dạng nam với phân bố mỡ phủ tạng người ta khảo sát bề dày lớp mỡ da bụng siêu âm 2D với đầu dò 7,5Mhz Bề dày lớp mỡ tương quan chặt chẽ với nồng độ TG máu bệnh nhân TG HDL-c ý HCCH CT LDL-c Trọng lượng thể tăng nồng độ HDL-c giảm gia tăng tượng oxy hóa LDL Sự phân bố mỡ thể ảnh hưởng đến tương quan béo phì RLLM Mỡ tụ vùng bụng quan liên quan đến biến chứng tim mạch liên quan trực tiếp đến RLLM Mỡ tụ nhiều quan liên quan đến HDL-c giảm TG tăng liên hệ đến đề kháng insulin, cường insulin rối loạn dung nạp glucose [26] Thừa cân béo phì tượng dư thừa mỡ thể, số thường sử dụng để đánh giá tình trạng số khối thể (BMI), vòng bụng (VB) Chỉ số BMI đánh giá khối lượng mỡ chung thể số sau đánh giá tình trạng béo trung tâm hay gọi béo bụng, béo phì dạng nam [33] Ở người thừa cân béo phì có tình trạng tăng mỡ máu kéo dài gây dư thừa mỡ thể ảnh hưởng đến chức số quan, tổ chức quan trọng thể như: mạch máu, tế bào beta tụy, gan…Khi trình tích lũy mỡ kéo dài dẫn đến nhiễm độc mỡ gây rối loạn chức tế bào tế bào mỡ gây chết tế bào [5] Béo phì tình trạng tăng trọng tăng khối lượng mỡ Béo phì dạng nam mỡ tập trung ở cổ , mặt, thân, vai, cánh tay có tương quan béo phì dạng nam với phân bố mỡ phủ tạng được xem là nơi dự trữ lượng Mô mỡ trước chỉ , từ năm 1987 mô mỡ được coi là nơi chuyển hóa chủ yếu các hóc môn sinh dục và Adipsin (yếu tố nội tiết làm giảm cân) năm 1994 khẳng đị nh mô mỡ là quan nội tiết Tuy nhiên phân bố mô mỡ dưới da bụng và nội tạng có khác vì vậy s ự phân bố hóc môn yếu tố viêm có khác nguy khác tổ chức này Hiện có liệu đáng tin cậy thay đổi thành phần cấu tạo thể liên quan đến tuổi Khối giảm đến 40% lúc 70 tuổi so với lúc 20 tuổi, khối lượng mỡ tăng chủ yếu tích tụ phần bụng, tất thay đổi liên quan đến tuổi dẫn đến gia tăng tần suất hầu hết bất thường tim mạch chuyển hóa gọi chung hội chứng chuyển hóa (HCCH) Theo WHO đối tượng có tỷ VB/VM>0,9 nam >0,85 nữ béo phì BMI Về mặt chế, rối loạn lipid béo trung tâm liên quan đến tăng nồng độ acid béo tự máu làm kích thích gan sản xuất tiết 10 3.3.4.2 Liên quan RLLM với gan nhiễm mỡ Fibroscan 3.3.4.2.1 Tỉ lệ gan nhiễm mỡ Fibroscan S0 S1 S2 S3 S4 Tổng Số lượng 355 173 160 153 842 Tỉ lệ 0,1% 42,2% 20,5% 19,0% 18,2% 100% 45 42.2 GNM - Fibroscan 40 35 30 Độ 25 20.5 20 Độ 19 18.2 Độ Độ 15 Độ 10 0.1 3.3.4.2.2 Mối liên quan Cholesterol với Gan nhiễm mỡ (Fibroscan) GNM S0 S1 S2 S3 S4 Tổng (%) (%) (%) (%) (%) (%) 186 96 61 77 421 (0.2) (44.2) (22.8) (14.5) (18.3) (100) 116 53 59 41 269 (0.0) (43.1) (19.7) (21.9) (15.3) (100) 53 24 40 35 152 (0.0) (34.9) (15.8) (26.3) (23.0) (100) 355 173 160 153 842 (0.1) (42.2) (20.5) (19.0) (18.3) (100) P Cholesterol Tốt Cao giới hạn Cao Tổng < 0.05 67 44.2 43.1 45 40 34.9 35 30 22.8 25 19.7 18.3 20 26.3 23 21.9 Bình thường Độ Độ 15.8 15.3 14.5 Độ 15 Độ 10 0.2 0 Tốt Cao giới hạn Cao Nhận xét: CT tăng tỉ lệ gan nhiễm mỡ Fibroscan tăng Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p