1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tủy xương (ĐUTX) gọi bệnh Kahler, bệnh ác tính máu, tăng sinh ác tính dòng tương bào, tạo globulin miễn dịch bất thường máu nước tiểu Tuổi trung bình mắc bệnh 62 tuổi, 75% 70 tuổi Tỷ lệ bệnh 3/100.000 dân, bệnh chiếm 1% bệnh ung thư nói chung chiếm 10% bệnh ác tính máu Bệnh có biến chứng thiếu máu, suy thận, đau nhức xương, gãy xương, loãng xương, tăng canxi máu thường bị nhiễm trùng Hiện nước ta có xét nghiệm giúp chẩn đoán xác định bệnh theo tiêu chuẩn quốc tế bao gồm tủy đồ, định lượng kháng thể IgA, IgG, IgM, IgE, Kappa, Lambda, điện di miễn dịch cố định huyết thanh, định lượng chuỗi nhẹ tự do, định lượng Beta Microglobuline, định lượng Albumin máu phân tích nhiễm sắc thể Vì vậy, ứng dụng tiến giới việc chẩn đoán, phân nhóm nguy cơ, điều trị đánh giá đáp ứng bệnh ĐUTX Năm 1844, Bác sĩ Solly mô tả trường hợp bệnh Năm 1873, Bác sĩ Von Rustisky đưa danh từ ĐUTX Năm 1960 tìm thuốc Melphalan điều trị bệnh ĐUTX, sau phối hợp Melphalan Prednisone (MP) Những năm 1990, ghép tế bào gốc (GTBG) phát phương pháp điều trị bệnh Năm 2004, tìm Bortezomib thuốc ức chế proteasome làm cho tế bào vào chu trình chết tự nhiên Trong 10 năm qua, nhờ có thuốc Thalidomide, Bortezomib GTBG nên hiệu điều trị bệnh ĐUTX có nhiều cải thiện ngoạn mục Từ tháng năm 2008 Cục Quản lý Dược phẩm Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận cho phép sử dụng thuốc Bortezomib (Velcade) điều trị bệnh lý ĐUTX với phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednisone).Tháng năm 2011, khuyến cáo thực hành lâm sàng Tổ chức Ung thư quốc gia Hoa kỳ (NCCN) đưa phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednison) vào mức khuyến cáo cao (IA) điều trị bệnh lý ĐUTX cho BN định GTBG, phác đồ VD (Velcade, Dexamethasone) cho nhóm BN có định GTBG Trên giới có nhiều công trình nghiên cứu hiệu điều trị tác dụng phụ phác đồ có Bortezomib, nghiên cứu VISTA, nghiên cứu HOVON-65 Tại Việt Nam việc áp dụng phác đồ có chứa Bortezomib VMP, VD điều trị bệnh lý ĐUTX bắt đầu phổ biến Tuy nhiên, chưa có công trình nghiên cứu nghiên cứu vấn đề suy thận điều trị theo phân nhóm nguy dựa phân tích nhiễm sắc thể Do đó, nghiên cứu đề tài:“Đánh giá đáp ứng điều trị chức thận phác đồ có Bortezomib bệnh đa u tuỷ xương” để từ đó: - Xác định tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ đáp ứng phác đồ có Bortezomib - Xác định tỷ lệ suy thận tỷ lệ cải thiện chức thận phác đồ có Bortezomib - Xác định tỷ lệ nhóm nguy tỷ lệ đáp ứng theo phân nhóm nguy TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI Hiện giới áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán mới, xét nghiệm gen bệnh ĐUTX Hơn có thuốc giúp điều trị bệnh ngày tốt Do Việt nam với phát triển tiến giới nên đề tài áp dụng xét nghiệm để chẩn đoán, xét nghiệm phân tích gen giúp tiên lượng, thuốc giúp điều trị BN tốt Luận án tiến hành khảo sát tỷ lệ đáp ứng dùng phác đồ có Bortezomib cho BN ĐUTX, với mong muốn tìm tỷ lệ đáp ứng BN ĐUTX người Việt Nam, biết tác dụng phụ, biết mức độ cải thiện chức thận dùng phác đồ có Bortezomib, biết loại đột biến gen BN ĐUTX người Việt Nam Đây việc làm cần thiết để giúp điều trị BN ĐUTX ngày tốt Ý NGHĨA THỰC TIỄN VÀ ĐÓNG GÓP MỚI CỦA ĐỀ TÀI - Tỷ lệ đáp ứng phác đồ có Bortezomib - Tỷ lệ suy thận, tỷ lệ cải thiện chức thận dùng phác đồ có Bortezomib - Các kiểu đột biến gen BN ĐUTX Việt Nam - Tỷ lệ sống toàn sau năm, sống không bệnh sau năm CẤU TRÚC LUẬN VĂN Luận văn gồm 114 trang Đặt vấn đề mục tiêu nghiên cứu trang, tổng quan 37 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu 15 trang, kết 29 trang, bàn luận 29 trang, kết luận kiến nghị trang Luận án có 58 bảng, 19 biểu đồ sơ đồ, 11 hình Luận án có 135 tài liệu tham khảo, có 24 tài liệu tiếng Việt, 111 tài liệu tiếng Anh CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 KHÁI NIỆM ĐUTX (ĐUTX) gọi bệnh Kahler bệnh ác tính máu, tăng sinh ác tính dòng tương bào 1.2 CHẨN ĐOÁN BỆNH Chẩn đoán: Tiêu chuẩn nhóm làm việc quốc tế ĐUTX 2006 (IMWG) Tương bào tủy xương ≥ 10% (hoặc u tương bào) Có protein đơn dòng huyết và/hoặc nước tiểu (ngoại trừ trường hợp thể không tiết) 4 Có chứng tổn thương quan đích xem hậu rối loạn tăng sinh dòng tương bào - Tăng canxi máu ≥ 2,75 mmol/L (≥ 11,5 mg/dL) - Suy thận: Creatinine ≥ mg% (≥ 173 µmol/L) - Thiếu máu: Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào (Hb 5,5 mg/L Phân nhóm: - Giai đoạn A: Creatinine máu: < mg% - Giai đoạn B: Creatinine máu: ≥ mg% 1.4 TIÊN LƢỢNG Tiên lượng BN ĐUTX phụ thuộc vào tuổi, mức độ hoạt động BN, bất thường, NST Nhiễm sắc thể Nguy cao Nguy Nguy trung bình thấp Bất thường - del(17p) - Mất NST - Tăng NST nhiễm sắc thể - t(14;16) - t(4;14) - t(11;14) - t(14;20) - del(13q) - t(6;14) - Thêm1q21 Sống trung bình % Bệnh nhân năm năm 7-8 năm 15% 20% 45% Nguồn: Rajkumar SV Multiple myeloma 1.5 CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ 1.5.1 MELPHALAN Melphalan L-phenylalanine mustard, dẫn xuất nitrogen mustard Cơ chế tác dụng làm gãy đoạn DNA, không tổng hợp DNA, làm cho không tạo tế bào 1.5.2 CORTICOID Ức chế tế bào bướu phát triển đưa tế bào vào chu trình chết tự nhiên 1.5.3 BORTEZOMIB Bortezomib chất ức chế proteasome 26S tế bào động vật có vú Bortezomib gây độc tế bào nhiều loại ung thư khác Bortezomib ức chế tăng sinh tế bào, hóa ứng động tế bào, gắn kết tế bào, hình thành mạch máu Do đó, Bortezomib ức chế tế bào bướu tăng sinh phát triển Cơ chế tác dụng Bortezomib 1.6 GHÉP TẾ BÀO GỐC 1.6.1 Ghép tế bào gốc ngoại vi (TBGNV) Ghép TBGNV tự thân: Kết ghép tự thân bệnh ĐUTX cho kết tốt phương pháp điều trị 6 Ghép TBGNV dị thân cần phù hợp HLA người nhận người cho Ghép TBGNVdị thân có tỷ lệ tử vong cao chứng cho thấy kết tốt ghép TBGNV tự thân 1.6.2 Phác đồ điều trị cho BN có định ghép TBGNV Tất BN điều trị mở đầu trước ghép, việc hóa trị giúp làm giảm tế bào ác tính tủy xương quan Các phác đồ dùng để điều trị trước ghép TBGNV: Bortezomib – Dexamethasone Tiêu chuẩn lựa chọn BN ghép TBGNV Tuổi ≤ 60 tuổi (Châu Mỹ: < 75 tuổi, Châu Âu: < 65 tuổi) Bilirubin trực tiếp < mg% Creatinine < 2,5 mg% ECOG: 0, 1, Không suy tim, suy gan, suy thận, tâm thần ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG: (Tiêu chuẩn nhóm làm việc quốc tế ĐUTX ) Bảng tiêu chuẩn đáp ứng Mức độ đáp ứng Tiêu chuẩn đáp ứng Đáp đứng hoàn toàn (Complete response: CR) - Không phát M-Protein máu nước tiểu (bằng điện di miễn dịch cố định: ĐDMDCĐ) - Không thấy u tương bào - Tủy đồ < 5% tế bào tương bào tủy Đáp ứng phần tốt (Very good partial response:VGPR) - Giảm ≥ 90% M-protein máu (ĐDMDCĐ) - Giảm ≥ 90% M-protein nước tiểu M-protein < 100 mg/24 Đáp ứng phần (Partial response: PR) - Giảm≥ 50% M-protein máu (DMDCĐ) - Giảm ≥ 90% M-protein nước tiểu M-protein < 200 mg/24 Bệnh không thay đổi (Stable disease: SD) - Không tiêu chuẩn trong: - Đáp đứng hoàn toàn chặt chẽ - Đáp đứng hoàn toàn - Đáp ứng phần tốt, - Đáp ứng phần Bệnh tiến triển (Progressive disaese: PD) - Tiếp tục phá hủy quan dù điều trị - Tăng ≥ 25% M-protein máu Hoặc tăng M- protein nước tiểu (> 200 mg/24 giờ) 1.7 PHÂN ĐỘ SUY THẬN 1.7.1 Xếp độ suy thận Dựa vào độ lọc cầu thận ước đoán (eGFR) Tính eGFR cần thông số creatinine huyết thanh, tuổi, giới chủng tộc Công thức MDRD thông số (Modification Of Diet In Renal Disease Study) ước đoán độ lọc cầu thận từ creatinine huyết thanh: GFR = 175 x Cr-1.154 * tuổi-0.203 * 1.212 (người da đen) * 0.742 (nữ) Ghi chú: GFR: Độ lọc cầu thận, Cr: Creatinine huyết ml/phút/1,73 m2da Độ lọc cầu thận Công thức MDRD không hiệu chỉnh theo 1,73 m2 da Giai đoạn I Bình thường cao ≥ 90 Giai đoạn II Giảm nhẹ 60-89 Giai đoạn IIIa Giảm nhẹ  giảm vừa 45-59 Giai đoạn IIIb Giảm vừa  giảm nặng 30-44 Giai đoạn IV Giảm nặng 15-29 Giai đoạn V Suy thận 5,5 mg/L 44,1 46 NST) Khi phân nhóm nguy dựa theo kết phân tích gen kết BN thuộc nhóm nguy thấp chiếm 36,36%, nguy trung bình chiếm 20,45%, nguy cao chiếm 43,18% 19 3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 3.2.1 Phân tích kết điều trị bệnh ĐUTX (n= 73) Bảng kết điều trị Mức độ đáp VD + Tổng ghép cộng 15 28 12 16 Không thay đổi 1 2,73 Tử vong 10 15 20,54 Tổng cộng 29 28 16 73 100,00 ứng VMP VD Đáp ứng hoàn 38,35 toàn Đáp ứng 16,43 phần tốt Đáp ứng Tỷ lệ % 21,91 phần Nhận xét: Trong 77 BN điều trị, có 73 BN theo lịch trình điều trị Theo đánh giá 73 BN, có 28 BN đạt đáp ứng hoàn toàn chiếm 38,35%, 12 BN đạt đáp ứng phần tốt chiếm 16,43%, 16 BN đạt đáp ứng phần chiếm 21,91% có 15 BN tử vong chiếm 20,54% 3.2.2 Phân tích thận a) Tỷ lệ bệnh nhân suy thận (Đánh giá dựa theo độ lọc cầu thận ước đoán : eGFR): Suy thận Bình thường eGFR Số BN Tỷ lệ % < 60 ml/phút 35 45,45 < 50 ml/phút 24 31,16 ≥ 60 ml/phút 42 54,54 Nhận xét: Trong 77 BN có 35 BN (45,45%) có suy thận eGFR < 60 ml/phút, 31,16% BN có eGFR