BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ THÚY MÃ SINH VIÊN: 1101518 TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ ACID CLAVULANIC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2016 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ THÚY MÃ SINH VIÊN: 1101518 TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ ACID CLAVULANIC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Lê Đình Quang Nơi thực hiện: Viện Công nghệ dược phẩm Quốc Gia Bộ môn Hóa Phân Tích Độc Chất Bộ môn Công nghiệp dược Bộ môn Hóa Đại cương - Vô HÀ NỘI – 2016 LỜI CÁM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: ThS Lê Đình Quang Ngoài ra, em xin bày tỏ lòng biết ơn tới: PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến Là người tận tình hướng dẫn giúp đỡ em suốt trình thực hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Xin chân thành cảm ơn thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Viện công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Công Nghiệp Dược, Bộ môn Hóa Đại cương Vô cơ, Bộ môn Hóa Phân tích Độc Chất giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho em trình làm thực nghiệm môn Xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Ban giám hiệu Nhà Trường, toàn thể thầy cô cán phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội dạy dỗ, bảo, giúp đỡ em suốt thời gian học tập trường Cuối cùng, em xin cảm ơn tới gia đình, bạn bè người luôn bên khuyến khích, động viên để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 12 tháng năm 2016 Sinh viên Trần Thị Thúy MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương amoxicilin 1.1.1 Công thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa amoxicilin 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Cơ chế tác dụng .3 1.1.5 Phổ tác dụng 1.1.6 Chỉ định 1.1.7 Chống định .4 1.1.8 Tác dụng không mong muốn 1.1.9 Liều dùng, cách dùng 1.1.10 Thận trọng 1.1.11 Tương tác thuốc 1.2 Kali clavulanat 1.2.1 Công thức hóa học 1.2.2 Tính chất lý hóa .5 1.2.3 Dược động học 1.2.4 Cơ chế tác dụng .6 1.3 Độ ổn định amoxicilin kali clavulanat 1.4 Thuốc giải phóng kéo dài 1.4.1 Khái niệm thuốc tác dụng kéo dài 1.4.2 Ưu điểm, nhược điểm 1.4.3 Phân loại hệ tác dụng kéo dài 1.4.4 Phương pháp bào chế 1.4.5 Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéo dài .9 1.5 Một vài chế phẩm chứa amoxicilin acid clavulanic nước 14 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 15 2.1.1 Nguyên liệu 15 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 16 2.2 Nội dung 16 2.3 Đối tượng nghiên cứu .16 2.4 Phương pháp nghiên cứu 16 2.4.1 Phương pháp bào chế 16 2.4.2 Phương pháp đánh giá chất lượng viên hai lớp chứa amoxicilin 18 CHƯƠNG III THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .23 3.1 Thẩm định phương pháp định lượng amoxicilin phương pháp đo quang 23 3.1.1 Xác định bước sóng hấp thụ cực đại 23 3.1.2 Độ tuyến tính .23 3.1.3 Độ đúng, độ lặp lại 24 3.2 Khảo sát giải phóng hoạt chất từ viên đối chiếu Augmentin SR 1000mg/62,5mg 25 3.3 Khảo sát ảnh hưởng công thức bào chế đến GP dược chất 27 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ magnesi stearat lên giải phóng dược chất 27 3.3.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ HPMC K100LV HPMC K4M 30 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng acid citric lên GP amoxicilin .32 3.3.4 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ Avicel PH 102 rã trong, rã 34 3.4 3.4.1 3.5 Khảo sát ảnh hưởng số yếu tố quy trình đến % GP dược chất…… 36 Khảo sát ảnh hưởng kích thước lưới rây .36 Khảo sát %GP dược chất từ viên nén lớp amoxicilin kali clavulanat 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu/ chữ viết tắt Nội dung % GP Phần trăm giải phóng AIBN 2,2′-azobisisobutyronitril C Nồng độ CMC Carboxy methyl cellulose CP Cổ phần CT Công thức D Mật độ quang DC Dược chất EC Ethyl cellulose EGDMA Ethylen glycol dimethacrylat GP Giải phóng GPDC Giải phóng dược chất GPKD Giải phóng kéo dài GPN Giải phóng GSK GlaxoSmithKline HL Hàm lượng HP Helicobacter pylori HPLC High performance liquid chromatography HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HSTN Hiệu suất tạo nang MAA Acid methacrylic MC Methylcellulose MCC Microcrystalline cellulose NA CMC Natri carboxy methyl cellulose PEG Polyethylen glycol PMAA Acid polymethacrylic SKD Sinh khả dụng SSG Sodium starch glycolat TB Trung bình TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TD Tá dược TDKD Tác dụng kéo dài TDKMM Tác dụng không mong muốn VĐC Viên đối chiếu VN Việt Nam DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa amoxicilin acid clavulanic thị trường VN14 Bảng 2.1: Các nguyên liệu, tá dược sử dụng bào chế 15 Bảng 2.2: Các nguyên liệu, tá dược dùng kiểm nghiệm 15 Bảng 3.1: Nồng độ amoxicilin mật độ quang bước sóng 272nm 23 Bảng 3.2: Kết khảo sát độ 23 Bảng 3.3: Kết khảo sát độ lặp lại 25 Bảng 3.4: % GP amoxicilin kali clavulanat từ viên đối chiếu 26 Bảng 3.5: CT khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ magnesi stearat 28 Bảng 3.6: % GP amoxicilin từ CT M1, M2, M3 28 Bảng 3.7: CT khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ HPMC K100LV HPMC K4M 30 Bảng 3.8: % GP amoxicilin từ CT M2, M4, M5, M6 31 Bảng 3.9: CT khảo sát ảnh hưởng acid citric 32 Bảng 3.10: % GP amoxicilin từ CT M6, M7, M8, M9 33 Bảng 3.11: Các CT khảo sát tỷ lệ Avicel rã rã 34 Bảng 3.12: % GP amoxicilin CT M8, M10, M11 35 Bảng 3.13: CT khảo sát ảnh hưởng kích thước lưới rây 36 Bảng 3.14: % GP amoxicilin mẫu M8, M12 37 Bảng 3.15: CT M8 viên nén amoxicilin kali clavulanat 38 Bảng 3.16: % GP amoxicilin % GP kali clavulanat mẫu 39 Bảng 4.1: Công thức dập viên tính cho viên 41 DANH MỤC HÌNH, ĐỒ THỊ Hình 2.1: Sơ đồ quy trình bào chế lớp GPKD 17 Hình 3.1: Phổ hấp thụ UV-VIS dung dịch amoxicilin 23 Hình 3.2: Mối tương quan mật độ quang nồng độ 24 Hình 3.3: Đồ thị % GP amoxicilin theo thời gian VĐC 26 Hình 3.4: Đồ thị % GP kali clavulanat theo thời gian VĐC 27 Hình 3.5: Đồ thị % GP amoxicilin từ CT M1, M2, M3 29 Hình 3.6: Đồ thi % GP amoxicilin từ CT M2, M4, M5, M6 31 Hình 3.7: Đồ thi % GP amoxicilin từ CT M6, M7, M8, M9 33 Hình 3.8: Đồ thị % GP amoxicilin từ CT M8, M10, M11 35 Hình 3.9: Đồ thị % GP amoxicilin từ M8, M12 37 Hình 3.10: Đồ thị % GP amoxicilin từ mẫu M8 39 Hình 3.11: Đồ thị % GP kali clavulanat từ mẫu M8 40 ĐẶT VẤN ĐỀ Việc sử dụng rộng rãi, lạm dụng kháng sinh làm cho vi khuẩn kháng thuốc, ảnh hưởng đến hiệu điều trị gây tốn cho bệnh nhân Hiện nay, thực trạng kháng kháng sinh mang tính toàn cầu đặc biệt trội nước phát triển Việt Nam Amoxicilin kháng sinh phổ rộng, tác dụng loại vi khuẩn gram âm gram dương không bền với -lactamase Để amoxicilin bền với lactamase, đồng thời mở rộng phổ kháng khuẩn cách hiệu nhiều vi khuẩn thông thường kháng lại amoxicilin, người ta thường phối hợp amoxicilin với chất ức chế -lactamase acid clavulanic [4], [10] Amoxicilin thuộc nhóm -lactama, kháng sinh phụ thuộc thời gian, tác dụng hậu kháng sinh, thời gian bán thải ngắn (1-1,5 giờ) [4] Vì vậy, để đảm bảo điều trị cần trì nồng độ thuốc máu nồng độ ức chế tối thiểu Đối với dạng bào chế quy ước cần tăng số lần sử dụng ngày [12] Điều làm cho bệnh nhân khó tuân thủ điều trị, nồng độ huyết tương không dẫn đến tình trạng kháng thuốc Để khác phục nhược điểm amoxicilin bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài [1] Hiện nay, chế phẩm thuốc TDKD amoxicilin/acid clavulanic công ty nước sản xuất chưa thấy xuất thị trường Các nghiên cứu bào chế quy mô phòng thí nghiệm trước thiết bị nên tiến hành thủ công máy dập viên lớp [6] khó khăn việc tiến hành bào chế viên kiểm soát thông số quy trình Với ý nghĩa trên, thực đề tài: “Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp chứa amoxicilin acid clavulanic giải phóng kéo dài” với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế viên nén hai lớp chứa amoxicilin kali clavulanat GPKD máy dập viên hai lớp có đồ thị GP tương đương với viên đối chiếu 31 Bảng 3.8: % GP amoxicilin từ CT M2, M4, M5, M6 (n=3) Thời gian M2 M4 M5 M6 VĐC phút 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 15 phút 29,78±2,76 33,16±2,90 31,03±2,80 32,16±4,35 37,00±1,22 30 phút 53,50±3,26 53,63±2,69 60,30±3,89 51,50±3,37 55,78±2,98 45 phút 58,89±2,45 64,58±1,31 68,12±3,39 60,53±3,41 63,34±2,46 62,24±2,38 72,67±1,85 74,27±4,32 70,21±2,44 65,91±2,86 68,45±1,38 85,58±0,75 81,85±1,98 81,32±2,92 70,10±2,62 77,09±2,49 93,86±1,56 88,22±3,77 94,84±3,18 85,67±3,65 83,66±1,74 93,13±1,77 91,07±1,97 97,97±2,89 99,93±3,59 86,82±1,96 93,39±2,27 96,80±1,85 98,88±3,11 105,08±2,70 91,15±1,37 93,23±2,06 97,60±1,67 99,70±3,45 106,96±2,00 f2 50,4 55,1 57,1 58,1 120 % amoxicilin GP 100 80 M2 M4 60 M5 40 M6 VĐC 20 0 Thời gian (giờ) Hình 3.6: Đồ thị % GP amoxicilin từ CT M2, M4, M5, M6 32 Nhận xét: Khi giảm tỷ lệ HPMC K4M (tương ứng với công thức M4, M5, M6) HPMC K100LV (M6) amoxicilin GP nhanh Sau % amoxicilin GP CT M2 68,45%, M4 85,58%, M5 81,85% M6 81,32%; thời điểm % amoxicilin GP CT M2 77,09%, M4 93,86%, M5 88,22 M6 94,84% Tuy nhiên, 4-6 giờ, % GP hoạt chất từ CT bào chế có xu hướng chậm lại thấp VĐC Sau % amoxicilin GP CT M2 91,15%, M4 93,23%, M5 97,6% M6 99,7% Nguyên nhân HPMC có khả trương nở tạo độ nhớt (độ nhớt HPMC K4M lớn hơn) loại bỏ vai trò HPMC K4M giảm khối lượng HPMC K100LV DC giải phóng nhanh CT M6 có mô hình GP dược chất 2- gần với VĐC đạt số f2 (58,1) cao nên lựa chọn cho khảo sát 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng acid citric lên GP amoxicilin Khi khảo sát CT M4, M5, M6, % amoxicilin GP nhanh viên đối chiếu đặc biệt khoảng 2-3 khoảng 4-6 thấp VĐC Nguyên nhân có ảnh hưởng pH tới % GP amoxicilin Vì vậy, mẫu M7, M8, M9 bào chế theo hướng thêm acid citric vào lớp GPKD CT bào chế mẫu trình bày bảng 3.9: Bảng 3.9: CT khảo sát ảnh hưởng acid citric Thành phần GPN M6(mg) M7 (mg) M8 (mg) M9 (mg) Amoxicilin trihydrat 649mg, kali clavulanat 162mg, talc 16mg, magnesi stearat 16mg GPKD Natri amoxicilin 516 HPMC K100LV 150 Acid citric 30 Avicel PH 102 50 Aerosil Magnesi stearat 12 Tổng 732 762 50 70 782 802 33 Tiến hành bào chế CT M7, M8, M9 có thành phần bảng 3.7, sau tiến hành định lượng, thử hòa tan đánh giá %GP amoxicilin theo mục 2.4.2.1, kết trình bày bảng 3.10- hình 3.7: Bảng 2.10: % GP amoxicilin từ CT M6, M7, M8, M9 (n=3) Thời gian M6 M7 M8 M9 VĐC phút 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 15 phút 32,16±4,35 28,85±3,91 30,18±2,55 31,14±3,72 37,00±1,22 30 phút 51,50±3,37 46,43±0,41 45,95±2,44 45,00±3,83 55,78±2,98 45 phút 60,53±3,41 58,57±1,66 56,01±1,46 53,11±1,07 63,34±2,46 70,21±2,44 64,75±1,61 62,90±1,28 58,64±1,62 65,91±2,86 81,32±2,92 79,12±2,16 75,82±3,07 69,15±1,18 70,10±2,62 94,84±3,18 88,23±3,97 88,13±3,57 79,73±2,00 85,67±3,65 97,97±2,89 92,61±4,84 98,09±4,30 85,30±1,76 99,93±3,59 98,88±3,11 93,93±4,73 99,98±2,01 89,27±2,06 105,08±2,70 99,70±3,45 94,57±4,96 100,75±1,05 91,16±2,63 106,96±2,00 f2 58,1 58,6 59,5 52,3 % amoxicilin GP 120 100 80 M6 60 M7 40 M8 M9 20 VĐC 0 Thời gian (giờ) Hình 3.7: Đồ thị % GP amoxicilin từ CT M6, M7, M8, M9 34 Nhận xét: Khi thêm acid citric % GP amoxicilin giảm đáng kể Tại % GP amoxicilin M6 81,32%, M7 79,12%, M8 75,82% M9 69,15% Trong khoảng 4-6 giờ, % GP amoxicilin từ mẫu bào chế thay đổi: CT M9 % amoxicilin GP chậm nhất, GP nhanh CT M8 Tại thời điểm giờ, % GP hoạt chất từ mẫu M6 99,7%, mẫu M7 94,57%, mẫu M8 100,75% mẫu M9 91,16% Nguyên nhân acid citric lớp GPKD tạo môi trường pH ảnh hưởng đến khả GP dược chất Mẫu M8 sau GPDC triệt để đạt số f2 cao nên lựa chọn cho khảo sát 3.3.4 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ Avicel PH 102 rã trong, rã Avicel tá dược rã lớp GPKD ảnh hưởng tới % GP amoxicilin lớp GPKD Do đó, mẫu nghiên cứu M8, M10, M11 bào chế theo hướng thay đổi tỷ lệ phối hợp Avicel rã rã CT bào chế trình bày bảng 3.11: Bảng 3.11: Các CT khảo sát tỷ lệ Avicel rã rã Mẫu M10 M8 M11 Tỷ lệ rã trong/ rã 100/1 70/30 50/50 Tiến hành bào chế CT M8, M10, M11 có thành phần CT M8 bảng 3.9 với tỷ lệ Avicel rã trong, rã bảng 3.11, sau tiến hành định lượng, thử hòa tan đánh giá theo mục 2.4.2.1, kết trình bày bảng 3.12hình 3.8: 35 Bảng 3.12: % GP amoxicilin CT M8, M10, M11 (n=3) Thời gian M10 M8 M11 VĐC phút 0,00 0,00 0,00 0,00 15 phút 31,16±3,78 30,18±2,55 29,27±5,34 37,00±1,22 30 phút 43,56±4,66 45,95±2,44 46,92±3,56 55,78±2,98 45 phút 52,15±4,85 56,01±1,46 57,75±2,28 63,34±2,46 59,12±3,18 62,90±1,28 63,95±3,75 65,91±2,86 69,19±2,44 75,82±3,07 79,81±3,58 70,10±2,62 93,08±2,87 88,13±3,57 90,51±2,45 85,67±3,65 95,60±1,34 98,09±4,30 93,49±3,37 99,93±3,59 101,15±0,66 99,98±2,01 94,36±3,05 105,08±2,70 103,63±1,61 100,75±1,05 95,81±3,84 106,96±2,00 f2 54,0 59,5 57,6 120 % amoxicilin GP 100 80 M8 60 M10 M11 40 VĐC 20 0 Thời gian (giờ) Hình 3.8: Đồ thị %GP amoxicilin từ CT M8, M10, M11 36 Nhận xét: Khi tăng tỷ lệ rã trong/ rã từ 50/50 đến 100/1 vòng % GP amoxicilin giảm dần: CT M11 79,81%, M8 75,82% M10 69,19% Ngược lại, từ 3-6 CT M10 lại GP nhanh M8, M11 Tại thời điểm % GP amoxicilin CT M10 103,63%, CT M8 100,75% CT M11 95,81% Nguyên nhân do, CT M10 rã nên vòng đầu viên rã chậm, GPDC chậm, từ 3-6 có 100% rã GPDC nhanh Ngược lại, CT M11 có tỷ lệ Avicel rã trong/rã 50/50 (lượng rã lớn) nên vòng đầu giải phóng nhanh sau GPDC chậm CT M10 CT M8 có 30% rã ngoài, 70% rã nên khắc phục nhược điểm CT M10, M11 Lựa chọn CT M8 số f2 cao đồ thị GP gần với VĐC cho khảo sát 3.4 Khảo sát ảnh hưởng số yếu tố quy trình đến % GP dược chất 3.4.1 Khảo sát ảnh hưởng kích thước lưới rây Kích thước hạt khô làm thay đổi % GPDC Do đó, tiến hành khảo sát ảnh hưởng kích thước lưới rây trình tạo hạt khô lên % GP amoxicilin Các mẫu CT M8, M12 bào chế với kích thước lưới rây chọn hạt trình bày bảng 3.13: Bảng 3.13: CT khảo sát ảnh hưởng kích thước lưới rây Mẫu M8 M12 Kích thước rây chọn hạt (mm) 0,355 – 1,0 0,355 - 1,2 Tiến hành bào chế CT M8, M12 với tỷ lệ Avicel rã trong/ rã 70/30 rây chọn kích thước hạt bảng 3.13, sau tiến hành định lượng, thử hòa tan đánh giá theo mục 2.4.2.1, kết trình bày bảng 3.14- hình 3.9: 37 Bảng 3.14: % GP amoxicilin mẫu M8, M12 (n=3) Thời gian M8 M12 VĐC phút 0,00 0,00 0,00 15 phút 30,18±2,55 32,27±3,65 37,00±1,22 30 phút 45,95±2,44 46,57±3,56 55,78±2,98 45 phút 56,01±1,46 57,94±2,28 63,34±2,46 62,90±1,28 63,30±3,75 65,91±2,86 75,82±3,07 76,55±3,58 70,10±2,62 88,13±3,57 84,45±2,45 85,67±3,65 98,09±4,30 91,23±3,37 99,93±3,59 99,98±2,01 94,57±3,05 105,08±2,70 100,75±1,05 96,36±3,84 106,96±2,00 f2 59,5 60,4 % amoxicilin GP 120 100 80 60 M8 40 M12 VĐC 20 0 Thời gian (giờ) Hình 3.9: Đồ thị % GP amoxicilin từ M8, M12 Nhận xét: kích thước cỡ rây thay đổi, %GP amoxicilin không thay đổi khoảng 1-2 (M8, M12 có f2 59,5 60,4) Tuy nhiên sau -6 giờ, GP hoạt chất từ CT M12 có xu hướng giảm so với mẫu M8 (M8 88,13% M12 84,45%); sau M8 100,75% M12 96,36% Như vậy, 38 tăng kích thước lưới rây làm giảm giải phóng dược chất Nguyên nhân kích thước hạt tăng làm giảm diện tích tiếp xúc hạt với môi trường, làm giảm tốc độ hòa tan giải phóng dược chất Mặt khác kích thước lưới rây lớn, phân bố kích thước hạt lớn, ảnh hưởng tới độ đồng khối lượng Vì vậy, M8 lựa chọn CT cuối tiến hành dập 1000 viên, thử hòa tan, định lượng đánh giá theo phương pháp HPLC 3.5 Khảo sát %GP dược chất từ viên nén lớp amoxicilin kali clavulanat Công thức dập viên trình bày theo bảng 3.15: Bảng 3.15: CT M8 viên nén amoxicilin kali clavulanat Lớp GPN Lớp GPKD Thành phần Khối lượng (mg) Thành phần Khối lượng (mg) Amoxicilin 649 Natri amoxicilin 516 Kali clavulanat 162 HPMC K100LV 150 Talc 16 Acid citric 50 Magnesi stearat 16 Avicel PH 102 50 Aerosil Magnesi stearat 12 Tổng 782 trihydrat Tổng 843 Tiến hành bào chế CT M8 theo mục 2.4.1, thử hòa tan, định lượng đánh mục 2.4.2.2, kết trình bày bảng 3.16- hình 3.10; 3.11: 39 Bảng 3.16: % GP amoxicilin % GP kali clavulanat mẫu (n=3) Thời gian % GP amoxicilin % GP kali clavulanat Mẫu M8 VĐC Mẫu M8 VĐC phút 0,00 0,00 0,00 0,00 15 phút 29,30±3,06 37,00±1,22 55,23±4,03 57,33±2,38 30 phút 47,39±4,24 55,78±2,98 84,47±3,20 90,74±1,39 45 phút 57,07±4,41 63,34±2,46 95,85±2,09 104,38±4,58 64,22±3,21 65,91±2,86 103,40±2,96 106,13±2,43 75,63±2,03 70,10±2,62 104,24±2,58 104,79±1,89 84,37±2,43 85,67±3,65 103,03±1,43 106,75±2,28 88,13±2,83 99,93±3,59 102,79±0,85 107,43±1,08 96,08±2,06 105,08±2,70 103,05±1,64 107,06±2,39 103,03±1,72 106,96±2,00 103,11±1,93 106,03±2,26 f2 57,5 60,0 % amoxicilin GP 120 100 80 60 M8 40 VĐC 20 0 Thời gian (giờ) Hình 3.10: Đồ thị % GP amoxicilin từ mẫu M8 40 120 % kali clavulanat GP 100 80 60 M8 40 VĐC 20 0 Thời gian (giờ) Hình 3.11: Đồ thị % GP kali clavulanat từ mẫu M8 Nhận xét: % GP amoxicilin từ CT M8 đầu, chậm so với VĐC, sau đạt CT M8 đạt 64,22% gần VĐC 65,91% Tại thời điểm giờ, % GP hoạt chất CT M8 nhanh viên đối chiếu 75,63% 70,1%, đến 3h % GP CT M8 VĐC gần nhau:xấp xỉ 84-85% Nhưng từ thứ thứ 5, % GP amoxicilin từ mẫu M8 thấp VĐC:tại thời điểm VĐC GP 105,08% mẫu CT M8 GP 96,08% Tuy nhiên giờ, CT M8 VĐC GP 100% dược chất (lần lượt 103,03% 106,91%) % GP kali clavulanat CT M8 thấp so với VĐC, % GP kali clavulanat CT M8 VĐC sau 30 phút 84,47%; 90,74% 45 phút 95,85%; 104,28% Từ thời điểm trở đi, % GP kali clavulanat mẫu M8 VĐC 100% gần không thay đổi đáng kể, CT M8 103,4%, VĐC 106,13% Nhìn chung đồ thị GP dược chất CT M8 VĐC tương đương nhau, số f2 amoxicilin kali clavulanat đạt (> 50), với amoxicilin f2 đạt 57,5 với kali clavulanat đạt 60,0 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Qua nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén hai lớp chứa amoxicilin acid clavulanic giải phóng kéo dài có đồ thị GP tương đương với viên đối chiếu (chỉ số tương đồng f2 với amoxicilin 57,5 kali clavulanat 60,0) Công thức tính cho viên cho bảng 4.1: Bảng 4.1: Công thức dập viên tính cho viên Lớp GPN Lớp GPKD Thành phần Khối lượng (mg) Thành phần Khối lượng (mg) Amoxicilin 649 (tương đương Natri amoxicilin 516 (tương đương trihydrat (86,26 %) 487,75mg (95,1%) 462,85mg amoxicilin) Kali clavulanat 162 (tương đương (40,6 %) 55,4mg acid amoxicilin) HPMC K100LV 150 clavulanic) Talc 16 Acid citric 50 Magnesi stearat 16 Avicel PH 102 50 Aerosil Magnesi stearat 12 Tổng 782 Tổng 843 ĐỀ XUẤT Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén hai lớp chứa amoxicilin kali clavulanat Nghiên cứu tiếp ảnh hưởng quy trình lên % GP viên nén hai lớp chứa amoxicilin kali clavualanat Nghiên cứu độ ổn định viên nén hai lớp chứa amoxicilin kali clavulanat giải phóng kéo dài TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ môn Bào chế (2006), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y Học, Hà Nội, tr 143-171 Bộ môn Dược Lý (2006), Dược lý học, Nhà xuất Y Học, Hà Nội, tr 130183 Bộ môn Hóa Dược (2006), Hóa Dược, Nhà xuất Y Học, Hà Nội, tr 85-116 Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y Học, Hà Nội, tr 165-170 Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y Học, Hà Nội, tr 4853, 172-174 Bùi Thị Kim Anh (2015), Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp chứa amoxicilin kali clavulanat giải phóng kéo dài, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường ĐH Dược Hà Nôi, Hà Nội Trần Văn Đạt (2013), Nghiên cứu bào chế viên nén amoxicilin giải phóng kéo dài, tr 24-42, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường ĐH Dược Hà Nội, Hà Nội Trương Hồng Hạnh (2015), Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế vi cầu amoxicilin kết dính sinh học dày, tr 30-50, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường ĐH Dược Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Thị Hoài Thương (2015), Nghiên cứu bào chế vi cầu amoxicilin kết dính sinh học dày, tr 35-64, Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ dược học, Trường ĐH Dược Hà Nội, Hà Nội Tài liệu tiếng Anh 10 AHFS Drug Information [http://www.medicinescomplete.com] 11 Ákos Jerizsele (2009), "The stability of amoxicillin trihydrate and potassium clavulanate combination in aqueous solutions",Acta Veterinaria Hungarica, 57(4), pp 485-493 12 Charles H Nightingale (2007),"Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Clincal Practice", Informa heathcare, pp 1-20 13 Commission British Pharmacopoeia, (2015), pp 14 Deep Mala et al (2014), "Formulation and Evaluation of Amoxycillin and Potassium Clavulanate Bilayered Tablets", International Journal of Pharmaceutical and Chemical Sciences, 3(1), pp 264-272 15 Doadrio A et al (1988), “Hydrolysis kinetic determination of amoxicilin by liquid chromatography”, An R Acad Farm., 55, pp 203–212 16 Haginaka J et al (1985), “Degradation of clavulanic acid in aqueous alkaline solution: Isolation and structural investigation of degradation products”, Chem Pharm Bull., 33(1), pp 218–224 17 Hong Wen and Kinam Park (2010), Oral controlled release formulation design and drug delivery, Wiley, USA, pp.71-87 18 J Cielecka-Piontek., et al (2013), "Solid-state stability and compatibility studies of clavulanate potassium", Pharmceutical Development Technology, pp 1-7 19 Khedr A et al (2000), “A validated stability-indicating high performance liquid chromatographic assay of amoxicillin”, Bull Pharm Sci., 23, pp 11–21 20 Liu T et al (2014), “The use of poly(methacrylic acid) nanogel to control the release of amoxycillin with lower cytotoxicity”, Materials Science and Engineering, 43(1), pp 622-629 21 Mayron D et al (1996), “Stability and compatibility of granisetron hydrochloride in i.v solutions and oral liquids and during simulated Y-site injection with selected drugs”, Am J Health Syst Pharm, 53, pp 294–304 22 Patel H et al (2011), "Matrix type drug delivery system: a review", Journal of Pharmaceutical Science and Bioscientific Research, Vol 1(3), pp 143-151 23 Patel K et al (2012), "Extended release oral drug delivery system", International Journal of Pharmaceutical Research and Bio-science, Vol 3(1), pp 1-26 24 Patil DM et al (2011), “Design and evaluation of bilayer floating tablets of amoxicillin trihydrate”, International Journal of Research in Pharmaceutical Sciences, 2(2), pp 366 – 372 25 Ranade A N et al (2012), “Development of bilayer floating tablet of amoxicilin and Aloe vera gel powder for treatment of gastric ulcers”, AAPS PharmSciTech, 13(4), pp 1518-1523 26 Rao R et al (2011), "Amoxicillin: a broad spectrum antibiotic", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Vol 3(3), pp 30-37 27 Sahasathian T et al (2010), "Mucoadhesive and Floating Chitosan-coated Alginate Beads for the Controlled Gastric Release of Amoxicillin", Archives of pharmacal research, 33(6), pp 889 – 899 28 Sean C Sweetman (2009), Martindale: The complete drug reference Thirtysixth edition, Pharmaceutical Press, Lon don, pp 202-204 29 Songsurang K et al (2011), "Sustained Release of Amoxicillin from Ethyl Cellulose-Coated Amoxicillin/Chitosan–Cyclodextrin-Based Tablets",AAPS PharmSciTech, 12(1), pp 35-45 30 Storm K.H et al (2006), "Compositions and methods of treatment comprising amoxicillin and potassium clavulanat with xanthan", United Stated, Patent Application Publication, Pub No US 2004/0241227 A1 31 USP 39 32 Wardrop J et al (1998), "Multiple-Layer Compression-Coated Tablets: Formulation and Humidity Studies of Novel Chewable Amoxkillid Clavulanate Tablet Formulations", Drug Development and Industrial Pharmacy, 24(8), pp 729 – 736 33 Wu Z et al (2015), “Preparation and evaluation of amoxicilin loaded dual molecularly imprinted nanoparticles for anti - Helicobacter pylori therapy”, International Journal of Pharmaceutics, 496, pp 1006-1014 [...]... (khoảng 70%) và không phụ thuộc pH môi trường (mẫu amoxicilin thường giải phóng 90% sau 1 giờ) [33] 14 Một vài chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic trong nước 1.5 Tại Việt Nam, nhiều công ty nghiên cứu bào chế sản phẩm thuốc phối hợp chứa hai thành phần amoxicilin và kali clavulanat Dạng bào chế chủ yếu là viên nén, thuốc bột pha hỗn dịch, thuốc tiêm Một số chế phẩm chứa amoxicilin và kali clavulanat... 1000/62,5mg viên phóng thích chậm amoxicilin/ acid clavulanic, số lô sản xuất 1865, hạn sử dụng 05/01/2017  Viên nén hai lớp amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài 2.4 Phương pháp nghiên cứu 2.4.1 Phương pháp bào chế Tiến hành bào chế 200 viên đối với mỗi công thức theo quy trình như sau:  Lớp giải phóng nhanh: - Tá dược: talc, magnesi stearat - Dược chất: amoxicilin trihydrat, kali clavulanat... của amoxicilin trong các viên dập đa lớp tương đương viên đối chiếu (VĐC), trong khi độ ổn định của kali clavulanat tăng lên CT 3 gồm 3 lớp nhân là kali clavulanat, lớp ở giữa là Avicel và 20% acid stearic và lớp ở ngoài cùng là amoxicilin với cho kết quả tốt nhất Storm K.H và cộng sự (2006) đã nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicilin/ kali clavulanat có màng bao Tác giả khảo sát các tỷ lệ amoxicilin/ kali... cứu và đánh giá viên nén hai lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat GPN Lớp thứ nhất chứa amoxicilin (575mg), lớp thứ hai chứa kali clavulanat (340mg) Cả hai lớp đều được bào chế bằng phương pháp tạo hạt khô Tá dược siêu rã cros povidon được thêm vào lớp thứ nhất và cellulose vi tinh thể (MCC) được thêm vào lớp thứ hai để đảm bảo cả hai hoạt chất GP cùng thời điểm Khảo sát ảnh hưởng của hai tá dược này... dụng làm TD tạo cốt trong viên nén, TD tạo màng bao phim và TD dính [22] 1.4.4 Phương pháp bào chế  Dập thẳng  Tạo hạt ướt  Tạo hạt khô [1] 1.4.5 Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéo dài Trần Văn Đạt (2013) [7] đã nghiên cứu về hệ giải phóng thuốc tại dạ dày triển khai ở qui mô phòng thí nghiệm Đây là viên amoxicilin 500mg nổi trong dạ dày theo cơ chế sinh khí Tá dược sinh carbonic... β-cyclodextrin không giúp kéo dài GP đối với amoxicilin [29] 12 Ranade và cộng sự (2012) đã nghiên cứu ảnh hưởng của polyme và TD sủi bọt đến thời gian tiền nổi, thời gian nổi, khả năng GPDC và một số đặc tính lý hóa khác của viên nổi hai lớp chứa amoxicilin và bột Aloe vera Lớp chứa Aloe vera được giữ cố định và khảo sát ảnh hưởng của TD lên lớp amoxicilin Hai polyme HPMC K4M và HPMC K100M được khảo... lượng amoxicilin bằng phương pháp đo quang  Khảo sát đồ thị GP của viên đối chiếu Augmentin SR 1000/62,5mg  Khảo sát ảnh hưởng của yếu tố công thức đến GP amoxicilin  Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố quy trình đến GP amoxicilin  Khảo sát GP amoxicilin và acid clavulanic từ viên nén 2 lớp bào chế được 2.3 Đối tượng nghiên cứu  Viên đối chiếu Augmentin SR 1000/62,5mg viên phóng thích chậm amoxicilin/ acid. .. trong viên, tỷ lệ amoxicilin trong hai lớp, lựa chọn các tá dược và tỷ lệ thích hợp cho CT Tác giả đề xuất một số CT đã nghiên cứu, trong đó có công thức chứa amoxicilin và acid clavulanic hàm lượng lần lượt là 1000mg và 62,5mg Lớp GPN có khối lượng 900mg chứa kali clavulanat (tương đương với 62,5mg acid clavulanic) và amoxicilin trihydrat (tương đương 562,5mg amoxicilin) , TD siêu rã SSG với tỷ lệ 2% Lớp. .. quang có độ lặp lại cao Kết luận: Có thể sử dụng phương pháp đo quang để định lượng amoxicilin trong viên nén hai lớp chứa đồng thời amoxicilin và kali clavulanat 3.2 Khảo sát giải phóng hoạt chất từ viên đối chiếu Augmentin SR 1000mg/62,5mg Để có cơ sở cho việc xây dựng CT bào chế viên nén hai lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat GPKD, VĐC Augmentin SR 1000/62,5mg của hãng GlaxoSmithKline (GSK)... hydrocarbonat và acid citric được khảo sát ở các tỷ lệ 3:1 và 4:1 Ngoài ra, tỷ lệ giữa polyme và TD sủi bọt cũng được nghiên cứu Kết quả cho thấy viên chứa tỷ lệ 85:15 của HPMC K4M và HPMC K100M cùng với tỷ lệ các TD sủi bọt là 4:1 cho viên có thời gian tiền nổi là 25 ± 2 giây, thời gian nổi trên 8 giờ và amoxicilin giải phóng được 97% sau 8 giờ là CT tốt nhất [25] Deep Mala và cộng sự (2014) đã nghiên cứu và