BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -oOo - SUZANNE MONIVONG CHEANH BEAUPHA ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VÀ CHỨC NĂNG THẬN CỦA PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB TRONG BỆNH ĐA U TỦY XƢƠNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2016 [ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -oOo - SUZANNE MONIVONG CHEANH BEAUPHA ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VÀ CHỨC NĂNG THẬN CỦA PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB TRONG BỆNH ĐA U TỦY XƢƠNG CHUYÊN NGÀNH: NỘI THẬN – TIẾT NIỆU MÃ SỐ: 62720146 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC TS LÊ HỒNG OANH TS PHAN THỊ XINH TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2016 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu khoa học riêng Các số liệu kết luận án trung thực chƣa công bố cơng trình khác TP Hồ Chí Minh, ngày 12 tháng năm 2016 Tác giả Luận án Suzanne Monivong Cheanh Beaupha ii MỤC LỤC Lời cam đoan i Mục Lục ii Danh mục chữ viết tắt tiếng anh v Danh mục chữ viết tắt tiếng việt viii Danh mục bảng ix Danh mục biểu đồ .xii Danh mục hình xiii Danh mục sơ đồ xiv ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 KHÁI NIỆM 1.2 LỊCH SỬ 1.3 DỊCH TỄ 1.4 CƠ CHẾ BỆNH SINH ĐA U TỦY XƢƠNG 1.5 CHẨN ĐOÁN BỆNH 12 1.6 CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ 17 1.7 GHÉP TẾ BÀO GỐC NGOẠI VI 25 1.8 ĐIỀU TRỊ 27 1.9 TIÊN LƢỢNG 31 1.10 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU 32 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.1 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.2 ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 40 2.3 CỠ MẪU 40 2.4 CÁC BƢỚC TIẾN HÀNH 41 2.5 ĐỊNH NGHĨA BIẾN SỐ 45 iii 2.6 THU THẬP SỐ LIỆU 52 2.7 XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU 52 2.8 CÔNG CỤ THU THẬP DỮ LIỆU 54 2.9 KIỂM SOÁT SAI LẦM HỆ THỐNG 54 2.10 XỬ LÝ SỐ LIỆU 54 2.11 VẤN ĐỀ Y ĐỨC 54 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 55 3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU 55 3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BN TRONG NGHIÊN CỨU 57 3.3 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG CỦA BN LÚC CHẨN ĐOÁN 58 3.4 PHÂN CHIA GIAI ĐOẠN BỆNH 65 3.5 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 66 3.6 KẾT QUẢ THỜI GIAN SỐNG CỊN TỒN BỘ (OS) 73 3.7 MỐI TƢƠNG QUAN 77 3.8 TÁC DỤNG PHỤ (TDP) 81 3.9 NGUYÊN NHÂN TỬ VONG 83 CHƢƠNG BÀN LUẬN 84 4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC BN TRONG NGHIÊN CỨU 84 4.2 PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA CÁC BN 85 4.3 PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG 86 4.4 PHÂN TÍCH BIỂU HIỆN NHIỄM SẮC THỂ 91 4.5 PHÂN TÍCH TỔN THƢƠNG THẬN 99 4.6 PHÂN TÍCH ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ 103 4.7 PHÂN TÍCH THỜI GIAN SỐNG CÒN 110 4.8 PHÂN TÍCH THẤT BẠI TRONG ĐIỀU TRỊ 111 KẾT LUẬN 113 KIẾN NGHỊ 114 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN iv TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU PHỤ LỤC 2: GIẤY ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH ĐA U TỦY XƢƠNG ĐƢỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB (VELCADE) PHỤ LỤC 3: CÁCH PHÁT HIỆN CÁC ĐỘT BIẾN GEN PHỤ LỤC 4: PHỤ LỤC 5: HÌNH NHIỄM SẮC THỂ PHỤ LỤC 6: DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU v DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH CHỮ VIẾT TẮT NGHĨA TIẾNG ANH: NGHĨA TIẾNG VIỆT BMSC Bone Marrow Stroma Cell: Tế bào đệm tủy xƣơng CD Cluster differentiation: Chùm biệt hóa Del Delete: Mất ECM Extra Cellular Matrix: Chất đệm ngoại bào EF Ejection Fraction: Phân suất tống máu eGFR Estimated glomerular filtration rate: Độ lọc cầu thận ƣớc tính FGFR Fibroblast Growth Factor Receptor: Thụ thể yếu tố tăng trƣởng nguyên bào sợi FISH Fluorescence in situ hybridation: Kỹ thuật lai huỳnh quang chỗ FLC Free light chains: Chuỗi nhẹ tự G GIGA: Đơn vị đo lƣờng quốc tế = 103 IGF Insuline like Growth Factor: Yếu tố tăng trƣởng giống insulin IGH Immunoglobulin Heavy: Chuỗi nặng Globulin miễn dịch IGHC Immunoglobulin Heavy Constant: Vùng định chuỗi nặng globulin miễn dịch IGHD Immunoglobulin Heavy Diversity: Vùng đa dạng chuỗi nặng globulin miễn dịch IGHV Immuoglobulin Heavy Variable: Vùng thay đổi chuỗi nặng globulin miễn dịch IGK Immunoglobulin Kappa: Chuỗi Kappa kháng thể IGL Immunoglobulin Lambda: Chuỗi Lambda kháng thể IL6 Interleukin IMWG International Myeloma Working Group: nhóm làm việc quốc tế đa u tủy xƣơng vi ISS International Staging System: hệ thống xếp loại quốc tế JAK Janus Kinase: Gia đình nội bào, tyrosine kinase khơng thụ thể, thu nhận tín hiệu cytokin thông qua đƣờng JAKSTAT (tên vị thần La Mã mặt) (một mặt ức chế hoạt động kinase, mặt kích thích hoạt động kinase) MAF Musculoaponeurotic Fibrosarcoma: Sarcom sợi thần kinh MAFB Musculoaponeurotic Fibrosarcoma oncology family, protein B: Gia đình sarcom sợi thần kinh cơ, protein B MAPK Mitogene activated protein kinase: Mitogene kích hoạt protein kinase MDRD Modification of Diet in Renal Disease study: Nghiên cứu thay đổi chế độ ăn bệnh thận MGUS Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance: Tăng gamma đơn dòng chƣa xác định MM cell Multiple Myeloma cell: Tế bào đa u tủy xƣơng MMSET Multiple Myeloma Set domain: Vùng cài đặt đa u tủy xƣơng MRI Magnetic resonance imaging: hình ảnh cộng hƣởng từ PA Prevents Apoptosis: Dự phịng chết theo chƣơng trình PI3 Phosphoinositide Kinase: Dòng họ enzyme tế bào giúp tế bào tăng trƣởng phát triển PLCI Plasma cell Index: Chỉ số tƣơng bào PS Performance Status: Tình trạng BN RANK Receptor activator of nuclear factor kappa-B: Thụ thể hoạt hóa yếu tố nhân kappa B RAS Rat Sarcoma: Gia đình protein tế bào SDF Stroma Cell-Derived Factor - 1: Yếu tố xuất phát từ tế bào đệm SDF-1α Stroma cell-Derived Factor-1 α: Yếu tố xuất phát từ tế bào đệm 1α vii SMM Smouldering Multiple Myeloma: Đa u tủy xƣơng tiềm ẩn STAT Signal tranducer and activator of transcription: Tín hiệu dị kích hoạt phiên mã TNF Tumor Necrosis Factor: Yếu tố hoại tử bƣớu VCAM Vascular cell adhesion molecule: Phân tử dính tế bào vào mạch máu VD Bortezomib, Dexamethasone VEGF Vascular endothelial growth factor: Yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch máu VLA-4 Very late antigen: Kháng nguyên chậm (VLA-4: CD49d, VLA-5: CD49e, VLA-6: CD49f) Wnt Con đƣờng tín hiệu Wnt viii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT TIẾNG VIỆT NGHĨA TIẾNG VIỆT BC Bạch cầu BN Bệnh nhân BS Bác sĩ BT Bình thƣờng CK Chu kỳ ĐDMDCĐ Điện di miễn dịch cố định GĐ Giai đoạn N Ngày NC Nghiên cứu NST Nhiễm sắc thể Ph Phút TBGNV Tế bào gốc ngoại vi TDD Tiêm dƣới da TDP Tác dụng phụ PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU Số hồ sơ BA: Họ tên BN: Năm sinh: Tuổi Nam , Nữ  Địa chỉ: Số điện thoại: Nghề nghiệp: Không  Tiếp xúc hóa chất  Khơng tiếp xúc hóa chất  Ngày vào viện: Nhập khoa: Huyết học ; Thận ; Khớp ; Thần kinh ; Khác  10 Thời gian phát bệnh (tháng):          10  11  12  13-18  19-24  >24  11 Cân: (kg) Chiều cao: (cm) M2 da: .(m2) 12 Lý vào viện: Dấu hiệu Có Khơng Ghi Thiếu máu Hb: g% Đau xƣơng XHDD Sụt cân > 5% TLCT/ th Suy thận CHA Suy tim RL tri giác Cre > mg% 140/90 EF < 40% Sốt Viêm phổi T > 38 NT tiêu hóa NT tiểu Khối u Gãy xƣơng Khác 13 Ngày: + HC: T/L + Hb: g% TM nhẹ:  (Hb >10); TM TB  (Hb: 7-10); TM nặng  (Hb < 7) + BC: G/L Bình thƣờng  (4-10 ; Tăng  (>10); Giảm  (< 4) + BC hạt: G/L Bình thƣờng  (1.1-7 ; Tăng  (>7); Giảm (< 1) + Tiểu cầu: G/L Bình thƣờng  (100-450 ; Tăng  (>500); Giảm  (< 100) + AST (SGOT): U/L Bình thƣờng  (1-2.5);  độ (>2.5-5);  độ 3(>5.1-20);  độ (>20) + ALT (SGPT): U/L Bình thƣờng  (1-2.5);  độ (>2.5-5);  độ 3(>5.1-20);  độ (>20) + Bilirubine TP: mg% Bình thƣờng  (1.5);  độ (>1.6-3);  độ (>3.1-10);  độ (>10) + BUN: mg% Bình thƣờng  (10-20 mg%) Tăng:  độ 1(>1.5);  độ (>1.6-3);  độ (>3.1-10);  độ (>10) + Creatinine: mg% Bình thƣờng  (10-20 mg%) Tăng  độ 1(>1.5);  độ (>1.6-3);  độ (>3.1-10);  độ (>10) + Cl creatinine: ml/phút Bình thƣờng  (120-130) GĐ: 1 (90-120);  (60-89);  (30-59);  (29-15);  ( 30%) + Albumine: .g% Bình thƣờng  (3.5-5.5); Giảm  (5500) + Canxi máu: mmol/L Bình thƣờng  (2.2-2.7 ; Tăng  (>2.75); Giảm  (10- 29 ; Tăng nhiều  (>30%) + Định lƣợng: IgA: mg% Bình thƣờng  (70-500 ; Tăng  (>2000); Giảm  (3500); Giảm  (3500); Giảm  (1500) Giảm  (720); Giảm  (100 mg%) + XQ: Sọ não: Bình thƣờng ; Hủy  Phổi: Bình thƣờng ; Hủy ; Viêm ; TDMP  CSTL: Bình thƣờng ; THCS ; Lỗng ; Hủy ; Xẹp  Khung chậu: Bình thƣờng ; Hủy  Đùi: Bình thƣờng ; Hủy  + Nhiễm sắc thể: Bình thƣờng ; Bất thƣờng  Có Tăng NST t(11;14) t(6;14) Nguy thấp del13 t(4;14) Nguy trung bình del17 t(14;16) t(14;20) Giảm số lƣợng NST Nguy cao + Chẩn đoán Ig: GĐ I ; GĐ II ; GĐ III ; A ; B  Biến chứng: Bệnh phụ: + Điều trị: Phác đồ VMP ; VD ; VD + ghép TBGNV  Ngày bắt đầu: / / Không + Tác dụng phụ: Độ I Hb BC BC hạt TC AST/ALT Bilirubin Creatinne Tiêu chảy Táo bón TK cảm giác TK vận động Thính giác Thị giác + Đánh giá đáp ứng Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng phần tốt Đáp ứng phần Bệnh không thay đổi Bệnh tiến triển Tử vong II III IV + Theo dõi sau chu kỳ: Lâm sàng Sau chu kỳ Sau chu kỳ 10 11 12 Ig Điều trị PHỤ LỤC GIẤY ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH ĐA U TỦY XƢƠNG ĐƢỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB (Velcade) Giới thiệu nghiên cứu Đây nghiên cứu ThS BS Suzanne Monivong Cheanh Beaupha (Thanh Thanh) thuộc trƣờng Đại học Y dƣợc TP HCM Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy thực hiện, nhằm thu thập thông tin BN Đa u tủy xƣơng đƣợc điều trị phác đồ có Bortezomib (Velcade) Sự tham gia Cô Bác Anh Chị vào nghiên cứu góp phần quan trọng vào việc cung cấp thơng tin có liên quan đến bệnh đa u tủy xƣơng tỷ lệ lui bệnh gi p cho các bác sĩ Huyết học có số liệu c liên quan đến bệnh để có nhiều kinh nghiệm việc điều trị BN đa u tủy xƣơng ngày tốt Ngồi Cơ Bác ra, cịn có khoảng 100 BN khác tham gia vào nghiên cứu Nghiên cứu thu thập thông tin từ hồ sơ BN bao gồm thông tin liên quan đến bệnh xét nghiệm Thông tin đƣợc bảo mật theo quy định ngành y tế Sự tham gia tự nguyện Việc tham gia vào nghiên cứu hồn tồn tự nguyện Cơ Bác có quyền từ chối khơng tham gia nghiên cứu Việc nghiên cứu quan trọng gi p bác sĩ c đƣợc thông tin để điều trị BN ngày tốt Vì chúng tơi mong Cơ Bác Anh Chị hợp tác gi p ch ng tơi c đƣợc thơng tin xác Để đảm bảo tính riêng tƣ, tồn thơng tin Cô Bác đƣợc tổng hợp không ghi tên họ nên không ảnh hƣởng đến riêng tƣ Cô Bác Cô Bác Anh Chị đồng ý tham gia cho nghiên cứu này? [ ] Đồng ý [ ] Từ chối Ngày:……/……/201… Ký tên: PHỤ LỤC CÁCH PHÁT HIỆN CÁC ĐỘT BIẾN GEN Bệnh phẩm: 1-2 ml máu tủy xƣơng, chống đông heparin, thu hoạch trực tiếp không thông qua nuôi cấy để lấy tế bào bạch cầu cố định tế bào tiêu Các đầu dò đƣợc sử dụng để lai hóa bao gồm: - LSI ® IGH/FGFR3 Dual Color, Dual Fusion Translocation Probe- t(4;14) - IGH/CCND3 Translocation/ Dual Fusion - t(6;14) - LSI ® IGH/CCND1 Dual Color, Dual Fusion Translocation Probe- t(11;14) - LSI ® IGH/MAF Dual Color, Dual Fusion Probe - t(14;16) - LSI ® D13S319 SpectrumOrange/ LSI 13q34 SpectrumGreen Probe - LSI ® TP53 SpectrumOrange/CEP 17 SpectrumGreen Probe Tiêu tế bào đoạn dò đƣợc biến tính máyThermoBrite 770C ph t, sau đ ủ 370C qua đêm 18-20 tiếng đồng hồ) [20],[118] Phân tích kết quả: Kết đƣợc phân tích 200 tế bào cho tiêu BN Kết phân tích FISH chẩn đốn NST 13q 14q Kết quả: Khơng phát bất thƣờng NST 13q14 13q34 28% số tế bào có chuyển đoạn NST 14q32 (loại trừ chuyển đoạn với NST 11q13) PHỤ LỤC KHOA DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ 118 HỒNG BÀNG - P.12 - Q.5 - TP.HCM ĐIỆN THOẠI: 08.39571342 - 190 KẾT QUẢ XÉT NGHIỆM SẮC THỂ: KỸ THUẬT DNA VỚI PROTEIN (FISH) Mã bệnh nhân: 3345-1 Họ tên bệnh nhân: C TH K Năm: 1940 Giới tính: Nữ Chẩn đốn: Đa u tủy Bác sĩ điều trị: LẠI THỊ THANH THẢO Nơi gởi bệnh phẩm: BV CHỢ RẪY Ngày nhận mẫu: 13/03/2013 12:40:51 Bệnh phẩm: Tủy xƣơng Kỹ thuật: FISH N ời thực hiện:CN LÊ NGUYỄN KIM DUNG, CN NGUYỄN THỊ MINH YÊN Ngày trả kết quả: 18/03/2013 KHOA DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ 118 HỒNG BÀNG - P.12 - Q.5 - TP.HCM Probe:Probe 1: LSI D13S319 Spectrum Orange / LSI 13q34 Spectrum Green Probes – (05N37– 020) Probe 2: LSI TP53 Spectrum Orange / CEP17 Spectrum Green Probes – (05N56 – 020) Kết quả:Probe 1: Không phát bất thƣờng nhiễm sắc thể 13q14 (phân tích 200 tế bào) Ghi chú: TP HCM, ngày 12/05/2015 Trƣởng khoa TS BS PHAN THỊ XINH PHỤ LỤC HÌNH NHIỄM SẮC THỂ 42,X,trp(1)(q21q32),-13,der(14),-21,-22[6]/ 42,X,trp(1)(q21q32),-13,der(14),-9,-22[3]/ 46,XX,add(13)(q34)[3]/46,XX[9 ] PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU