CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Lịch sử bệnh Năm 1844 ca bệnh mô tả Samuel Solley [], vài năm sau đó, William MacIntyre mơ tả ghi nhận hội chứng bệnh mà ngày gọi đa u tủy xương Cả bác sỹ MacIntyre Bence Jonce ghi nhận mô tả tượng có chung loại protein thành phần nước tiểu bệnh nhân Loại protein có nước tiểu biết đến ngày protein Bence Jonce [] MacIntyre Dalrymple mô tả cấu trúc xương mềm dễ gẫy bệnh nhân McBean, tủy xương thay cấu trúc mềm, màu đỏ Dalrymple cho bệnh khởi đầu từ tế bào ung thư xương xâm lấn qua màng xương Các tế bào có nhân, hình thành từ số lượng lớn tế bào dạng gelatin khơng đồng hình dạng kích thước hầu hết có hình bầu dục Nhiều tế bào có kích thước lớn chứa 2-3 nhân, thuật ngữ “ Đa u tủy xương” đặt năm 1873 Rustizky [], người mô tả độc lập triệu chứng xuất bệnh nhân để nhấn mạnh tình trạng bệnh nhân có nhiều khối u tủy xương Năm 1889, Giáo sư Otto Kahler mô tả bác sỹ nam 46 tuổi, bị bệnh đa u tủy xương công bố biểu thường gặp bệnh [] Ơng mơ tả triệu chứng đau xương, có protein tăng máu, xanh xao, thiếu máu xuất protein nước tiểu, đồng thời mổ tử thi liên kết dấu hiệu triệu chứng lâm sàng, ngày bệnh mang tên Kahler (ĐUTX gọi Kahler) [] Năm 1898, Weber mô tả tác dụng X.Q việc thiết lập chẩn đoán ĐUTX [], đồng thời xác nhận protein Bence jonce sản xuất tủy xương [] Wright nhấn mạnh ĐUTX phát sinh từ tế bào plasmo tủy xương Jacobson tìm thấy protein Bence Jonce máu Walter kết luận protein Bence Jonce có nguồn gốc từ tế bào máu bất thường dòng tế bào tủy xương Kỹ thuật chọc hút tế bào tủy xương tạo điều kiện thuận lợi cho việc chẩn đoán [] Bayne-Jones Wilson xác định hai nhóm protein Bence Jones tương tự khác biệt cách gây miễn dịch cho thỏ tiêm protein Bence Jones bệnh nhân khác [] Sự phân lập protein Bence Jones cho thấy hai nhóm I II Sử dụng kỹ thuật xét nghiệm Ouchterlony, Korngold Lipari cho thấy kháng huyết sản xuất để đề kháng với protein ĐUTX Hai nhóm protein Bence Jones tìm thấy định nghĩa λ κ để tưởng nhớ người Năm 1962, Edelman Gally cho thấy chuỗi nhẹ tìm thấy protein đơn dịng IgG protein Bence Jones nước tiểu từ bệnh nhân giống [] Điện di huyết mô tả Tiselius năm 1937 [2] tách biệt thành phần protein huyết Longsworth cộng [] áp dụng chênh lệch điện để mô tả cao thấp theo điểm Việc sử dụng giấy lọc để hỗ trợ cho điện di protein cho phép tách thành phần protein riêng biệt bắt màu với thuốc nhuộm màu khác [] Bởi kỹ thuật đơn giản, không tốn nên phổ biến phịng xét nghiệm Giấy điện thay giấy lọc năm 1957 ngày điện di thạch Agaose có độ phân giải cao [] Kunkel đưa giả thiết protein đơn dòng sản phẩm sản xuất từ tế bào ung thư tương tự kháng thể bình thường sản xuất tế bào plasmo thông thường [] Trước năm 1960, thuật ngữ Gamma protein sử dụng cho loại protein nằm dải gamma protein điện di, từ năm 1959, Heremans [] đề xuất khái niệm kháng thể đơn dòng hoạt động, năm 1961, Harvey Lecture [], Waldestrom phân biệt trình tăng sinh đơn dịng với tăng sinh đa dịng gammaglobumin Năm 1928, Geschickter Copeland ghi nhận nhóm bệnh nhân chẩn đốn ĐUTX nhiều (13 ca) thống kê 412 ca bệnh ghi nhận theo lý thuyết từ năm 1848 Họ chứng minh tỷ lệ bệnh gặp nam cao nữ với thời gian sống thêm trung bình khoảng năm [] Họ nhấn mạnh triệu chứng: (a) tham gia tổ chức tủy xương, (b) gãy xương bệnh lý, (c) protein Bence Jones niệu gặp 65% trường hợp, (e) thiếu máu gặp 77% (f) bệnh thận mạn tính Họ khơng lưu ý đến bất thường protein máu hay tăng tỷ lệ lắng đọng hồng cầu [] Năm 1931, Magnus-Levy mô tả bệnh amyloidosis biến chứng bệnh ĐUTX Salmon, Durie Smith mô tả đánh giá số khối u hay giai đoạn bệnh nhân vào năm 1970 1975[] Trong danh pháp WHO(1972), Mathé Rappaport định nghĩa bệnh ĐUTX bệnh “ung thư hệ thống tương bào”, mức độ biệt hoá khác gây u có tính chất khu trú lan tỏa, chủ yếu vào tủy xương Bệnh thường kết hợp với tượng tăng Ig đơn dòng (IgG, IgA, IgD, protein chuỗi nhẹ huyết nước tiểu) 1.2 Dịch tễ học Theo Hiệp hội ung thư quốc gia Mỹ (NCI), tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX chiếm khoảng 1% tổng số bệnh nhân ung thư nói chung khoảng 10% bệnh nhân ung thư hệ tạo máu [] Khoảng 26.850 ca bệnh nhân mắc năm 2015 (14090 nam 12.760 Nữ) có khoảng 11.240 bệnh nhân tử vong bệnh năm 2015 (6240 nam 5000 nữ) [] Tỷ lệ mắc bệnh hàng năm dân số Mỹ 3-4/100.000 dân da trắng Tỷ lệ bệnh cao người người da đen (khoảng 7-10/100.000 dân) [] Bệnh thường gặp lứa tuổi trung niên người già, tỷ lệ bệnh tăng dần theo tuổi Độ tuổi mắc bệnh trung bình Nam 68 Nữ 70, có < % số bệnh nhân mắc bệnh < 40 tuổi 18% bệnh nhân mắc bệnh < 50 tuổi, Tỷ lệ Nam/Nữ trung bình 3:2 Tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX sống năm khoảng 46.6% Tỷ lệ gặp nhiều người trẻ người già [] Kết điều tra số nước cho thấy ĐUTX năm khoảng 1,54,5/100.000 dân, thay đổi tuỳ theo nước: 1,8/100.000 Isarel 2,7/100.000 Pháp Tỷ lệ ĐUTX Trung Quốc 4/100.000 dân [] Ở Việt nam tỷ lệ bệnh ĐUTX cao Từ năm 1991- 1996 có 44 bệnh nhân điều trị Viện Huyết học Truyền máu Trung Ương, khoa Huyết học Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2004 – 2008 có 30 bệnh nhân Thời gian gần tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX ghi nhận tăng dần khoa HH-TM bệnh nhân trước điều trị chuyên khoa khác (khớp, thận, phục hồi chức năng…) tập trung điều trị khoa Huyết học Truyền máu Trong giai đoạn T1/2010 đến T6/2012 có 127 bệnh nhân mắc bệnh điều trị Khoa Huyết học Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai 1.3 Bệnh nguyên, bệnh sinh 1.3.1 Bệnh nguyên Nguyên nhân gây bệnh ĐUTX chưa hoàn toàn sáng tỏ, nhiều nghiên cứu giả thiết tế bào đa u tủy có nguồn gốc từ tế bào dòng lympho B, yếu tố chủng tộc hay gia đình làm gia tăng tỷ lệ bệnh nhân mắc ĐUTX, tỷ lệ cao nhóm người da đen (cả Mỹ Châu Phi) [] Ngồi có nhiều yếu tố khác đưa nguyên nhân biến đổi di truyền (biến đổi gen, mức độ phân tử), tiếp xúc với môi trường độc hại, bệnh MGUS, nhiễm phóng xạ, viêm nhiễm mãn tính làm tăng nguy bị bệnh chưa chứng minh [] Khoảng 19-25 % bệnh nhân MGUS tiến triển thành bệnh ĐUTX 2-9 năm [] Tiếp xúc với tia xạ làm gia tăng đáng kể nguy bị bệnh, liều xạ cao thời gian tiếp xúc lâu làm gia tăng tần số mắc bệnh Trong 109.000 người sống sót sau vụ nổ bom nguyên tử Nagasaki chiến tranh giới thứ 2, có 29 bệnh nhân bị tử vong ĐUTX năm 1950 - 1976 [] Những người công nhân làm việc người dân sống xung quanh khu vực nhà máy nguyên tử có tỷ lệ mắc bệnh cao số lượng bệnh nhân chưa nhiều chưa có chứng thuyết phục [] Vai trò virus herpes người số (HHV, human herpesvirus 8) xem yếu tố gây bệnh chứng minh cho giả thuyết cịn chưa thuyết phục [] Khơng thấy chứng bệnh ĐUTX liên quan với thói quen xấu thuốc hay nghiện rượu [] Những bệnh nhân mắc bệnh nhiễm trùng mạn tính có nguy làm gia tăng tỷ lệ bệnh chưa có chứng minh rõ ràng, người nơng dân có tiền sử tiếp xúc với hóa chất diệt trừ sâu bệnh cỏ thuốc nhuộm tóc, benzen làm gia tăng tỷ lệ mắc bệnh Bất thường NST cao (30-57%) bệnh ĐUTX, bất thường di truyền chia thành hai nhóm: nhóm đa bội chiếm tỷ lệ 55 - 60% nhóm khơng đa bội chiếm tỷ lệ khoảng 40 - 45%, bệnh nhân thuộc nhóm đa bội có 48 - 75 nhiễm sắc thể xuất nhiều trisomie nhiễm sắc thể 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21 Các bất thường di truyền thường gặp khác 17p đột biến p53 Trong bệnh ĐUTX dạng đột biến hay gặp chuyển đoạn nhiễm sắc thể xảy vùng chuyển đổi Ig nhiễm sắc thể 14q32, phương pháp FISH (fluorescence in situ hybridization) dùng để phân tích đột biến gen nhiễm sắc thể cho thấy bất thường hay gặp bệnh nhân ĐUTX chuyển đoạn NST 14; Del 13, Del 17p13, t(4;14), t(11;14) hay 1q21 [] Mất đoạn NST 13 gặp 72% số bệnh nhân lưỡng bội (> 46 NST) gặp 33% bệnh nhân đa bội, số tiên lượng độc lập với số khác bệnh ĐUTX [] Bất thường NST 13 liên quan đến yếu tố tiên lượng xấu đáp ứng thời gian sống thêm [] Chuyển đoạn (4;14) gặp khoảng 15 % - 25% bệnh nhân ĐUTX, chuyển đoạn liên quan đến yếu tố tiên lượng xấu đáp ứng hóa trị tái phát sớm bệnh nhân có chuyển đoạn này, kể bệnh nhân ghép tế bào gốc tự thân [] Mất đoạn NST 17 (17q13) gặp khoảng 10% bệnh nhân ĐUTX, đoạn liên quan đến khả sống thêm ngắn, tái phát sớm nhanh tiến triển đến xâm lấn thần kinh trung ương hay lơ xê mi cấp dòng plasmo Chuyển đoạn 11;14 (t[11;14]) coi tiên lượng tốt, bệnh nhân có chuyển đoạn thường điều trị hóa chất tốt hay ghép tế bào gốc cho kết tốt (trung bình 50 tháng) [] Hình 1.1 Đột biến NST bệnh nhân Đa u tủy xương 1.3.2 Cơ chế bệnh sinh Tương bào dạng tế bào trưởng thành lympho dòng B Tế bào lympho B có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn tuỷ xương trải qua giai đoạn biệt hoá từ tiền lympho B, lympho B chín, lympho B trưởng thành cuối biệt hố thành tương bào có khả sản xuất globulin miễn dịch (các Ig ) [] Bình thường tế bào lympho B chịu trách nhiệm sinh kháng thể dịch thể để bảo vệ thể Khi hoạt hoá, tế bào tổng hợp kháng thể đặc hiệu Cấu trúc chung kháng thể gồm chuỗi polypeptit Trong có hai chuỗi nặng hai chuỗi nhẹ Kháng thể globulin miễn dịch, ký hiệu Ig Người ta thấy có loại globulin miễn dịch IgM, IgA, IgE, IgG, IgD Mỗi loại có chuỗi nặng khác nhau, có hai loại chuỗi nhẹ chung cho loại globulin chuỗi nhẹ λ (lambda) chuỗi nhẹ κ (kappa) Quá trình tăng sinh biệt hoá thành tương bào lympho B kích thích kháng nguyên Sau vài tuần vài tháng tế bào chết theo chương trình Tế bào ung thư (dịng plasmo) bệnh ĐUTX tế bào biệt hoá, tế bào có chứa thụ thể (receptors) với IL-6, kết hợp với IL-6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho phát triển làm kéo dài đời sống tế bào ung thư Tổng hợp yếu tố khác vi môi trường tủy xương, hệ thống Cytokines yếu tố tăng trưởng kích khích tế bào plasmo tăng sinh giảm chết theo chương trình, tăng sinh ác tính tương bào tuỷ xương gây lấn át dòng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ tổ chức tủy xương gây nên biến chứng bệnh [] ĐUTX bệnh lý tế bào lympho B bất thường tạo khối lượng lớn tế bào tương bào Các tương bào ác tính tiết globulin miễn dịch đầy đủ, tăng tiết loại chuỗi nhẹ gọi bệnh chuỗi nhẹ Do người ta chia ĐUTX IgG, IgA, IgM hay ĐUTX chuỗi nhẹ 1.3.3 Hậu bệnh lý Những biểu hậu lâm sàng bệnh ĐUTX bao gồm: Đau xương, gãy xương, thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, tăng canxi máu, tăng độ nhớt huyết tương giảm chức thận [] Ngồi cịn có dấu hiệu gặp khác gan to (5%), lách to (4%), hạch to (1%) sốt (0,7%), suy nhược, mệt mỏi [] Những triệu chứng cận lâm sàng: Thay đổi số máu ngoại vi, tủy xương, số sinh hóa máu, sinh hóa nước tiểu, miễn dịch, chẩn đốn hình ảnh [] 1.4 Triệu chứng lâm sàng 1.4.1 Đau xương Đau xương triệu chứng thường gặp bệnh nhân ĐUTX, hầu hết nghiên cứu cho thấy khoảng 70-99% bệnh nhân đau xương thời điểm chẩn đốn, phổ biến đau cột sống thắt lưng xương dài [] Đau xương ngồi chất tiêu hủy xương cịn thứ phát tăng sản xuất interleukin (IL-Iβ; TNF β; IL-6) [], gặp hay nhiều vị trí xương khác nhau, gặp trường hợp gãy xương, đặc biệt xương dài (sườn ) hay u xương (10%) [] 1.4.2 Chèn ép tủy xương Triệu chứng chèn ép tủy bao gồm đau cột sống thắt lưng, tê bì, giảm hay cảm giác 1.4.3 Xuất huyết Hiếm xảy ra, nguyên nhân giảm tiểu cầu, hậu việc xâm lấn tế bào plasmo tủy xương dẫn đến giảm sản xuất tiểu cầu, đồng thời gia tăng protein đơn dịng làm cho rối loạn hệ thống đơng cầm máu, rối loạn chức tiểu cầu dẫn đến tượng xuất huyết [] 1.4.4 Nhiễm trùng Nguyên nhân giảm bạch cầu, hậu việc xâm lấn tế bào plasmo tủy xương dẫn đến giảm sản xuất bạch cầu, giảm khả đề kháng lại yếu tố nhiễm trùng, nhiễm trùng hay gặp nhiễm trùng đường hô hấp nhiễm zona [] Ở bệnh nhân ĐUTX, tế bào ung thư tiết lượng lớn Ig khơng bình thường Những Ig khơng có hoạt tính kháng thể để bảo vệ thể, ngược lại chúng gây trở ngại cho việc tổng hợp kháng thể có ích, hậu giảm Ig bình thường dễ gây nhiễm trùng [] 1.4.5 Thiếu máu Thiếu máu gặp khoảng 73% bệnh nhân chẩn đoán khoảng 91% bệnh nhân suốt trình điều trị [] Nguyên nhân giảm sinh dòng hồng cầu, hậu việc xâm lấn tế bào plasmo tủy xương dẫn đến giảm sản xuất hồng cầu Thiếu máu thứ phát suy thận làm giảm tổng hợp Erythropoietin, tăng sinh ác tính tế bào plasmo cịn làm tăng tiết cytokin (IL-6; IL-I; TNF αβ) ức chế trình tạo máu [] 1.4.6 Tăng Canxi máu Lẫn lộn, buồn nôn, ngủ gà, khát nước dấu hiệu hay gặp tăng calci máu Có thể gặp 30% bệnh nhân thời điểm chẩn đoán Trong bệnh lý ung thư tạng đặc, tăng canxi máu dấu hiệu xấu (thường liên quan đến di xương), bệnh ĐUTX, tăng canxi yếu tố dự đoán khả sống thêm [] Tăng canxi hậu phá hủy cấu trúc tủy xương, hoạt động mạnh mẽ hệ thống hủy cốt bào dẫn đến dự ly giải lượng lớn canxi từ tổ chức tủy xương, dẫn đến tăng canxi máu ngoại vi 1.4.7 Tăng độ nhớt huyết tương Gặp 20-40% bệnh nhân ĐUTX, sản xuất protein đơn dịng bất thường tủy xương tích lũy huyết tương Những bệnh nhân có tăng độ nhớt huyết tương có tỷ lệ gặp triệu chứng lâm sàng: sốt, đau đầu, ngủ gà, thiếu máu cục tim cao gấp lần nhóm chứng thơng thường [] 1.4.8 Dấu hiệu thần kinh ngoại vi Hội chứng đường hầm cổ tay (Carpal tunnel syndrome) triệu chứng gặp bệnh ĐUTX, viêm màng não hay dấu hiệu thần kinh ngoại vi khác gặp, đặc biệt dấu hiệu thần kinh ngoại vi gặp thường xuyên bệnh nhân điều thị Thalidomide[] 1.5 Triệu chứng cận lâm sàng 1.5.1 Tế bào máu ngoại vi Tế bào máu ngoại vi biểu thiếu máu, giảm tiểu cầu hay bạch cầu dịng tế bào, tốc độ máu lắng thường tăng hồng cầu lưới giảm Trên tiêu kính hiển vi quan sát thấy hình hồng cầu chuỗi tiền (Rouleau formation) [] Đơng máu bình thường có rối loạn, rối loạn chủ yếu gia tăng globumin bệnh lý dẫn đến thay đổi huyết tương Hình 1.2.Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền (Rouleau formation) tiêu máu đàn (hồng cầu kết thành chuỗi) 1.5.2 Tủy đồ sinh thiết tủy xương Biểu tình trạng tăng sinh plasmo tủy xương, số plasma (Plasma cells Index) quan trọng việc tiên lượng bệnh, bình thường tỷ lệ plasmo 3% Trong bệnh ĐUTX, tỷ lệ tế bào plasmo >10%, thâm nhiễm xâm lấn, lấn át tổ chức tạo máu, nhìn thấy tương bào đứng thành cụm tập trung thành đám số lượng 5-10 tế bào Tế bào plasmo thông thường có kích thước lớn tế bào lympho khoảng 2-3 lần Tỷ lệ tương bào có giá trị quan trọng chẩn đốn, tiêu chuẩn có tỷ lệ > 10%, đặc biệt tỷ lệ >30% [] Kết sinh thiết tủy xương giúp hỗ trợ cho xét nghiệm huyết tủy đồ, tượng tăng sinh plasmo tủy xương gặp phổ biến, đồng thời khối u đơn độc ngồi tủy kết sinh thiết chỗ biểu tình trạng u palsmo Xét nghiệm dấu ấn màng tế bào nhóm tế bào cho thấy tế bào Plasmo biểu dấu ấn: CD38+,CD19+,CD20+,CD10+,CD138(+) Hình 1.3 Tương bào ác tính xét nghiệm huyết tủy đồ 1.5.3 Các chất chuyển hóa Sự gia tăng chất chuyển hóa lượng protein tồn phần máu tăng, có tới 120-130g/l, tượng A/G đảo ngược, globumin, chất chuyển hóa nitơ, creatinin axid uric, calci đặc biệt bệnh nhân có rối loạn điện giải hay hội chứng tiêu khối u cấp Sự gia tăng thành phần protein Bence Jones nước tiểu 24 (đặc biệt bệnh nhân ĐUTX chuỗi nhẹ lambda), protein nồng độ creatinin Nồng độ protein bence-jones nước tiểu > g tiêu chuẩn cần thiết để theo dõi đáp ứng điều trị, nồng độ creatinin cần thiết để theo dõi mức độ ảnh hưởng tới thận bệnh nhân Ig đơn dịng tăng, Ig bình thường giảm Định lượng paraprotein (Ig đơn dòng) trước, sau điều trị Ig đơn dòng bệnh lý để định danh typ bệnh đánh giá đáp ứng điều trị Định lượng β2M để đánh giá luân chuyển tế bào khối u, gia tăng nồng độ β2M số tiên lượng xấu β2M yếu tố tiên lượng quan trọng độc lập để tiên lượng bệnh [] Định lượng protein C phản ứng (CRP) tương tự định lượng Interleukin hoạt hóa Nồng độ IL-6 liên quan đến yếu tố tăng trưởng tế bào dòng plasma Tương tự β2M, CRP yếu tố tiên lượng bệnh [] Tăng canxi máu gặp khoảng 25% trường hợp, hậu tiêu xương 1.5.4 Suy thận Sự gia tăng creatinin gặp khoảng nửa số bệnh nhân ĐUTX, bệnh nhân có creatinin >2 mg/dl (177 micromol/L) khoảng 20% Hai nguyên nhân dẫn đến suy thận ĐUTX gia tăng protein đơn dòng tăng canxi máu [] Sự lắng đọng protein đơn dòng (đặc biệt chuỗi nhẹ) tổ chức cầu thận dẫn đến đàn hồi tổn thương tổ chức lọc cầu thận, cuối làm chức gây xơ hóa cầu thận, dẫn đến suy thận [] Tăng canxi làm thay đổi hệ số lọc lắng đọng canxi, đồng thời làm giảm lượng máu đến thận dẫn đến trình suy thận tiến triển nhanh [] Ngoài ra, thuốc điều trị hỗ trợ điều trị ảnh hưởng đến thận thuốc kháng sinh, chống nấm amphotericin B [] 1.5.5 Điện di miễn dịch cố định điện di thành phần protein Điện di miễn dịch huyết cố định dùng để định danh loại imunoglobumin, điện di miễn dịch cố định nước tiểu để xác định protein Bence-Jones nước tiểu, đồng thời định danh loại paraprotein hay typ bệnh ĐUTX [] Tăng gamma globulin đơn dịng thể qua hình ảnh đỉnh đơn dòng điện di protein, điện di miễn dịch huyết nước tiểu Xét nghiệm định lượng chuỗi nhẹ tự cho kết tăng chuỗi nhẹ tự kappa lamda 1.5.6 Chẩn đốn hình ảnh Trên phim chụp X.Q thường quy xương, đặc biệt xương dẹt, trường hợp điển hình thấy ổ khuyết xương, tiêu xương đặc biệt xương sọ Hiện tượng lỗng xương lan tỏa tồn thân thể hình ảnh bè xương màng xương mỏng, tính liên tục tổ chức xương Ngồi gặp hình ảnh đột xương, lỗng xương xương chậu, xẹp cột sống thắt lưng, loãng xương sườn xương khác [] Cần tiến hành chụp xương đồng loạt thời điểm chẩn đốn, bao gồm có xương sọ (rất hay gặp tượng khuyết xương, tiêu xương ), xương dài cột sống [] Chụp cộng hưởng từ xạ hình xương giúp xác định tổn thương xương với kích thước nhỏ mà X quang thường phát đặc biệt khối u tương bào đơn độc gây chèn ép tủy sống Tỷ lệ cao bệnh nhân gãy xương tự nhiên bệnh nhân ĐUTX, gãy xương tượng xương loãng nặng, dẫn đến khả chống đỡ nâng thể, dẫn đến tượng gẫy xương Gãy xương hay gặp xương địn, sườn [].… Xạ hình xương phát tổn thương kiểu tiêu xương khoảng 7595% bệnh nhân ĐUTX, kỹ thuật có giá trị lớn chẩn đoán sàng lọc, nhiên phương pháp phát tổn thương có khoảng 50% bè xương bị tổn thương Những tổn thương xương giai đoạn sớm cần sử dụng kỹ thuật 18F-FDG-PET [] Hình 1.4 Hình ảnh tổn thương hệ thống xương điển hình bệnh Copyright © The McGraw-Hill Companies All rights reserved 1.5.7 Các rối loạn khác 1.5.7.1 Bất thường di truyền Xét nghiệm di truyền tế bào FISH phát bất thường nhiễm sắc thể chuyển đoạn t(4;14), t(11;14)… đoạn 17p13, bất thường nhiễm sắc thể số 1.5.7.2 Bất thường nước tiểu Protein niệu gặp bệnh nhân chuỗi nhẹ Nước tiểu: Ca++ tăng, protein niệu Bence- Jones 1.5.7.3 Xét nghiệm miễn dịch Định lượng kháng thể đơn dòng: IgG, IgA chuỗi nặng (H), chuỗi nhẹ (L), kappa (κ), lamda (λ) 1.6 Chẩn đoán 1.6.1 Chẩn đoán xác định Nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán đề để chẩn đoán bệnh ĐUTX Các tiêu chuẩn chủ yếu dựa ba đặc trưng tế bào, sinh hoá Xquang xương Dưới số tiêu chuẩn thường dùng giới 1.6.1.1 Tiêu chuẩn Bart-Barlogie 1995 [] Tiêu chuẩn chính: − Có u tương bào sinh thiết tuỷ tổ chức − Các tế bào thuộc dòng tương bào >30% tuỷ − Protein M tăng máu nước tiểu: + IgG > 35g/l + IgA > 20g/l − Chuỗi nhẹ > 1g/24h nước tiểu Tiêu chuẩn phụ: − Các tế bào thuộc dòng tương bào 10- 30% tuỷ − Protein M tăng mức − Tổn thương tiêu xương Xquang − Giảm Ig bình thường ( IgM < 0,5g/l, IgA < 1g/l, IgG < g/l) Chẩn đốn xác định có tiêu chuẩn + tiêu chuẩn phụ có tiêu chuẩn phụ 1.6.1.2 Tiêu chuẩn Longo năm 1998 [] − Các tế bào thuộc dòng tương bào > 10% tuỷ xương − Tổn thương tiêu xương điển hình − Protein M > 30 g/l máu có mặt protein M nước tiểu Khi có tiêu chuẩn chẩn đốn xác định 1.6.2 Chẩn đoán giai đoạn 1.6.2.1 Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon (D- S) Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon ĐUTX Giai đoạn Ước lượng khối u ( tế bào/m2 ) Tiêu chuẩn Tất tiêu chuẩn sau: + Hb > 100 g/l + Canxi máu < 12 mg/ dl (< mmol/l) + Khơng có khuyết xương có khối Khối lượng u nhỏ u tương bào ( < 0,6 x 1012 ) + Các Ig đơn dòng tăng: I IgG < 50 g/ l IgA< 30 g/ l + Chuỗi nhẹ niệu < 4g/24h II Khối lượng u trung bình (0,6- 1,2 x 1012) Giữa I II Có tiêu chuẩn sau: + + + + III Hb< 85 g/ l Canxi máu > 12 mg/ dl ( > mmol/l) Có phá huỷ xương Các Ig đơn dòng cao: IgG > 70 g/ l IgA> 50 g/ l Khối lượng u lớn ( > 1,2 x 1012 ) + Chuỗi nhẹ niệu > 12 g/ 24h Phân loại giai đoạn theo D-S kết hợp với nồng độ creatinin huyết thanh:  Giai đoạn A: creatinin < 177 μmol/ l (2 mg/ dl)  Giai đoạn B: creatinin > 177 μmol/ l (2 mg/ dl) 1.6.2.2 Phân loại giai đoạn International Stage System (ISS - 2005) Hiện nay, hệ thống phân loại hệ thống phân loại quốc tế ISS Phân loại dựa vào số β2 microglobulin albumin huyết Bảng 1.1 Phân chia giai đoạn theo International Stage System (ISS) Giai đoạn I Tiêu chuẩn Albumin ≥ 35 g/l β2 microglobulin< 3,5 mg/ l II 3,5 mg/ l < β2 microglobulin 5,5 mg/ l 1.6.3 Chẩn đoán phân biệt  Lao xương: bệnh có thiếu máu, sốt, giảm cân, thấy tăng tương bào, tăng protein đơn dịng Ig khác bình thường tăng  Ung thư di căn: Tủy đồ sinh thiết tuỷ tế bào di khơng có nguồn gốc tương bào, thường tế bào biểu mô tuyến  Suy tuỷ-rối loạn sinh tuỷ: khơng có tăng tương bào, khơng có huyết tương, tuỷ mơ hố (suy tuỷ), tuỷ giảm sinh dòng (MDS)  Bệnh đại phân tử Waldenstrom: dạng bệnh lymphoma với tế bào lympho dạng tương bào tiết IgM (trên 30g/l) Tăng độ nhớt máu  Bệnh MGUS: nhóm bệnh có paraprotein huyết tương Khơng có khuyết xương protein Bence- Jones Tương bào tủy 10% Ig khác khơng giảm Có thể tăng chuỗi nhẹ  ĐUTX thể tiềm tàng: Gồm tiêu chuẩn ban đầu chưa có tổn thương quan đích (CRAB)  Lơ xê mi cấp tế bào plasmo: Khi tế bào plasmo máu ngoại vi > 20% 1.7 Điều trị 1.7.1 Lịch sử chẩn đoán điều trị Cùng với trình lịch sử phát triển phương tiện chẩn đoán tiêu chuẩn chẩn đoán yếu tố tiên lượng bệnh ĐUTX, nhà khoa học tìm nhiều loại thuốc có hiệu bệnh: Hình 1.5 Lịch sử Chẩn đốn điều trị Đa u tủy xương Phác đồ điều trị ĐUTX đa dạng có nhiều bước tiến quan trọng Từ phát bệnh kỷ 20, việc điều trị bệnh nhiều hạn chế, khoảng năm 1950 corticoid bắt đầu đưa vào sử dụng, năm 1962 Bergsagel báo cáo nghiên cứu đánh giá hiệu melphalan điều trị bệnh ĐUTX với tỷ lệ đáp ứng khoảng 30%, Năm 1967, Salmon cs thông báo hiệu glucocorticoid liều cao điều trị bệnh nhân ĐUTX tái phát kháng thuốc Sau đó, vào năm 1969, Alexanian cs lần kết hợp melphalan prednisolone (MP) thành phác đồ điều trị bệnh ĐUTX, Phác đồ kinh điển coi phác đồ điều trị chuẩn bệnh ĐUTX sử dụng rộng rãi nhiều nơi giới đặc biệt nước phát triển, phác đồ phối hợp melphalan hay điều trị điều kiện hóa melphalan trước ghép tủy xương mang lại triển vọng rõ rệt cho bệnh nhân ĐUTX có mức tiên lượng tốt/trung bình [] Thập niên 80 90 thời kỳ hoàng kim ghép tế bào gốc tạo máu bệnh ĐUTX, đặc biệt ghép tế bào gốc máu tự thân lần lần Sau nhiều nghiên cứu, nhà khoa học nhận thấy phác đồ hoá chất liều cao ghép tế bào gốc tự thân trở thành phác đồ điều trị chuẩn cho phép loại trừ cao tế bào ung thư hạn chế tối đa tỷ lệ tái phát [] Ngày nay, điều trị ĐUTX có nhiều thay đổi Cuối thập niên 90 năm đầu kỷ 21, đời thuốc điều trị ĐUTX hệ Thalidomide (1999), Lenamidomide (2002), hay Boterzomide (2003), làm thay đổi số định điều tị bệnh nhân ĐUTX, việc nghiên cứu thuốc chứng minh hiệu rõ rệt tỷ lệ lui bệnh khả tái phát [] Sự phối hợp thuốc thalidomide, bortezomib lenalidomide trở thành xương sống phác đồ lựa chọn hàng điều trị ĐUTX Các thuốc điều hòa miễn dịch chế khác hay phối hợp với phác đồ cổ điển cải thiện tỷ lệ đáp ứng giảm tỷ lệ tái phát sớm bệnh Ghép tế bào gốc tự thân điều kiện hóa melphalan cải thiện đáng kể tỷ lệ sống 10 năm lên tới khoảng 60% nhóm bệnh nhân tiên lượng tốt mở hy vọng điều trị bệnh Ngày điều phác đồ điều trị tối ưu cho bệnh nhân ĐUTX phụ thuộc định ghép tế bào gốc tạo máu tự thân, phác đồ sử dụng để điều trị bệnh nhân ĐUTX MP (Melphalan, Prednisolone), VMCP, TD (Thaldomide+dexamethason); VDT (Velcade + dexamethason + Thalix)… VAD (Vincristin, Adriamicin, Dexamethason), VCD (Velcade + Dexamethason + cyclophosphamide) MPT (Melphalan, Prednisolone, Thalidomide), DTPACE VD (Velcade + Dexamethason), 1.7.2 Điều trị nhóm ĐUTX khơng có định ghép tế bào gốc tự thân Cho đến năm 2007, MP coi phác đồ chuẩn điều trị cho bệnh nhân khơng có định ghép tế bào gốc mắc bệnh ĐUTX Kể từ năm 2010 nghiên cứu giới cho thấy phác đồ VMP (bortezomib + melphalan + prednisolone) MPT (Melphalan + thalidomide + prednisolone) có tỷ lệ đáp ứng cao hẳn (71% 80%) so với nhóm MP (35%) Tỷ lệ LBHT nhóm VMP 30%, MPT 12-17%, cao có ý nghĩa thống kê so với 4% nhóm MP Các kết định hướng phác đồ MPT VMP điều trị cho bệnh nhân ĐUTX khơng có định ghép tế bào gốc tạo máu Trong thời gian vừa qua có nhiều nghiên cứu đánh giá vai trị phương pháp điều trị trì thalidomide, bortezomib, lenalidomide Duy trì thalidomide giúp cải thiện tỷ lệ bệnh nhân sống thêm không bệnh Tuy nhiên, biến chứng bệnh lý thần kinh ngoại biên tác dụng phụ ghi nhận phổ biến, Lenalidomide giúp làm giảm triệu chứng thần kinh ngoại vi so với thalidomide Vai trò bortezomib điều trị trì cịn tiếp tục nghiên cứu 1.7.3 Điều trị nhóm ĐUTX khơng có định ghép tế bào gốc tạo máu tự thân Đối với nhóm ĐUTX mới, tuổi