1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ QUANG TOÀN NGHIÊN CÚU MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỐNG ĐỘ 25HYDROXYVITAMIN D HUYẾT TU0NG VỚI KHANG INSULIN VÀ HIỆU QUẢ Bổ SUNG VITAMIN D DỐI VỚI KHANG INSULIN TRONG ĐAI THAO ĐUtìNG THAI Kf Chuyên ngành: Nội tiết Mã số: 62720145 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2016 CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Đỗ Trung Quân TS Nguyễn Văn Tiến Phản biện PGS.TS Hoàng Trung Vinh GS.TS Nguyễn Hải Thủy 1:Nguyễn PhảnKhoa Diệu Vân PGS.TS biện 2: Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường vào hồi: giờ, ngày tháng năm Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia - Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội Thư viện thông tin Y học Trung ương DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ Lê Quang Toàn, Đỗ Trung Quân, Nguyễn Văn Tiến (2014) Nhận xét hiệu bổ sung vitamin D lên kháng insulin đái tháo đường thai kỳ Tạp chí Y học thực hành, (928), 53 55 Lê Quang Toàn, Đỗ Trung Quân, Nguyễn Văn Tiến (2014) Mối liên an vitamin D với kháng insulin phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ Tạp chí Nghiên cứu Y học, 91 (6), 31 - 37 CÁC CHỮ VIẾT TẮT 1,25(OH)2D 1,25-dihydroxyvitamin D 25(OH)D 25-hydroxyvitamin D ĐTĐ/ĐTĐT Đái tháo đường/Đái tháo đường thai kỳ K GHt Glucose huyết tương HbA1c Hemoglobin glycosyl hóa A1c HOMA Mô hình cân nội môi HOMA2-IR- HOMA2-IR theo glucose C-peptid Htlúc Cp HOMA2-IR- đói HOMA2-IR theo glucose insulin Ht lúc In đói tương Ht Huyết KI Kháng insulin MT Mang thai Nđ Nồng độ NPDNG Nghiệm pháp dung nạp glucose ĐẶT VẤN ĐỀ Thiếu vitamin D phổ biến giới phụ nữ mang thai nhóm có nguy cao bị thiếu vitamin D Ở Việt Nam thiếu vitamin D phụ nữ phổ biến với tỷ lệ từ 52,0 - 60,0%.Trong vài thập kỷ gần nhiều vai trò khác vitamin D, vai trò kinh điển, phát hiện, có vai trò kháng insulin (KI) đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) Tỷ lệ ĐTĐTK gia tăng nhanh thời gian gần giới Việt Nam, lên đến 20,3% theo tiêu chuẩn chẩn đoán đô thị lớn Bệnh gây nhiều hậu cho mẹ thai nhi không chẩn đoán điều trị kịp thời, hiệu Hai yếu tố bệnh sinh ĐTĐTK suy giảm chức tế bào beta tiểu đảo tụy KI, bao gồm KI sinh lý thai nghén KI mạn tính có từ trước mang thai Hiện thuốc uống hạ glucose máu với chế giảm kháng insulin hay tăng tiết insulin chưa chấp thuận cho sử dụng thai phụ mắc ĐTĐTK Vì nghiên cứu yếu tố có hiệu làm giảm KI sử dụng phụ nữ mắc ĐTĐTK có ý nghĩa khoa học thực tiễn Nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết tương - số đánh giá tình trạng vitamin D - có tương quan nghịch với KI bổ sung vitamin D so với placebo bổ sung vitamin D liều cao so với liều thấp có hiệu giảm KI, cải thiện glucose máu số nghiên cứu Tuy nhiên, nghiên cứu bao gồm phụ nữ mắc không mắc ĐTĐTK, có thiếu không thiếu vitamin D Vì nghiên cứu mối liên quan riêng phụ nữ mắc ĐTĐTK hiệu bổ sung vitamin D kháng insulin riêng phụ nữ mắc ĐTĐTK mà có thiếu vitamin D cần thiết Mặt khác Việt Nam chưa có nghiên cứu đề cập đến vấn đề Vì tiến hành đề tài “Nghiên cứu mối liên quan nồng độ 25hydroxyvitamin D huyết tương với kháng insulin hiệu bổ sung vitamin D kháng insulin đái tháo đường thai kỳ” với mục tiêu sau: Xác định tỷ lệ thiếu vitamin D phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ đến khám Bệnh viện Phụ sản Trung ương Bệnh viện Nội tiết Trung ương Khảo sát mối liên quan nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết tương với kháng insulin phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ Bước đầu nhận xét hiệu bổ sung vitamin D kháng insulin phụ mắc đái tháo đường thai kỳ có thiếu vitamin D Những điểm mặt khoa học giá trị thực tiễn đề tài Đề tài xác định tỷ lệ thiếu vitamin D phụ nữ mắc ĐTĐTK, làm sở cho xây dựng khuyến cáo sàng lọc phát thiếu vitamin D bổ sung vitamin D cho nhóm đối tượng Kết đề tài khẳng định nồng độ 25(OH)D huyết tương có liên quan nghịch với kháng insulin phụ nữ mắc ĐTĐTK xác định hiệu vượt trội bổ sung vitamin D liều cao so với liều thấp làm giảm gia tăng kháng insulin từ thai kỳ đến cuối thai kỳ Đây sở để đưa khuyến cáo bổ sung vitamin D cho phụ nữ mắc ĐTĐTK có thiếu vitamin D, sở cho nghiên cứu hiệu bổ sung vitamin D dự phòng điều trị hỗ trợ ĐTĐTK Cấu trúc luận án Luận án gồm 117 trang (không kể tài liệu tham khảo phụ lục), với chương, 27 bảng, 12 biểu đồ, hình 143 tài liệu tham khảo Đặt vấn đề trang, tổng quan tài liệu 36 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu 16 trang, kết nghiên cứu 26 trang, bàn luận 34 trang, kết luận trang kiến nghị trang Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU Tổng quan vitamin D 1.1 Bản chất hóa học chuyển hóa vitamin D Vitamin D gồm loại Cholecalciferol (Vitamin D3) Ergocalciferol (Vitamin D2) Khi vào máu vitamin D hydroxyl hóa lần đầu gan để tạo 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) lần thứ thận để chuyển thành 1,25dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D) - chất chuyển hóa có tác dụng sinh học, nên coi hormon 1.2 Đánh giá tình trạng vitamin D Nđ 25(OH)D Ht chọn số đánh giá tình trạng vitamin D liên quan trực tiếp với thu nhập vitamin D, có thời gian bán hủy dài không chịu tác động yếu tố điều hòa so với vitamin D 1,25(OH)2D Hiện chưa có đồng thuận rộng rãi tiêu chuẩn đánh giá tình trạng thiếu vitamin D (bảng 1.2) Tiêu chuẩn Hội Nội tiết Mỹ năm 2011 đa số tác giả giới ủng hộ dựa chứng từ nghiên cứu mối liên quan Nđ 25(OH)D Ht với hormon cận giáp trạng, hấp thụ calci ruột hậu thiếu vitamin D xương Bảng 1.1.Các tiêu chuẩn phân loại tình trạng vitamin D Tình trạng vitamin D theo Nđ 25(OH)D Tác giả huyết tương (nmol/L) Thiếu nặng Thiếu Ngộ Đủ nhẹ độc 80 > Hollis 2005 < 80 225 225 50 75 > Holick 2007 10,0 GHt b 8,5 - 11,0 > 11,1 > 11,1 GHt c Chú thích: Đơn vị glucose máu mmol/L, a: Chẩn đoán có > tiêu chuẩn; b: Kết NPDNG; c: + triệu chứng lâm sàng Kháng insulin ĐTĐTK KI tình trạng nồng độ (Nđ) bình thường insulin tạo đáp ứng sinh học thấp bình thường kích thích trình thu nhận glucose vào tế bào, tổng hợp glycogen, tổng lipid ức chế trình ly giải glycogen, tân tạo glucose, ly giải lipid KI phụ nữ mắc ĐTĐTK bao gồm KI sinh lý thai nghén KI mạn tính có từ trước mang thai, cao so với thai phụ không mắc ĐTĐTK, bắt đầu tăng từ nửa sau thai kỳ tăng dần trước đẻ KI thai nghén ĐTĐTK liên quan đến tăng tổng hợp, tiết hormon thai cytokin viêm, tăng khối lượng mỡ thể mẹ yếu tố khác Đánh giá KI mô hình cân nội môi (HOMA) Đánh giá KI HOMA (Homeostasis Model Assessment) xây dựng dựa mối tương tác nồng độ glucose insulin huyết tương (Ht) trạng thái ổn định lúc đói, từ phương trình không tuyến tính rút từ thực nghiệm HOMA1 Mathews đề xuất năm 1985, sử dụng phương trình toán học đơn giản để tính số KI Mô hình HOMA cập nhật, gọi HOMA vi tính hóa hay HOMA2 (Đại học Oxford, Anh) so với HOMA1 có ưu điểm sau: Đánh giá KI xác chương trình vi tính, sử dụng xét nghiệm insulin toàn phần insulin đặc hiệu, C- peptid thay cho insulin Ưu điểm HOMA: thực đơn giản kết tương quan chặt chẽ với phương pháp tham chiếu kỹ thuật kẹp insulin (hệ số tương quan r từ 0,73 0,87) Nghiên cứu vitamin D KI ĐTĐTK Nđ 25(OH)D có tương quan nghịch với kháng insulin phụ nữ mang thai mắc không mắc ĐTĐTK hiệu chỉnh yếu tố khác liên quan với kháng insulin (Maghbooli 2008, Lacroix 2014) Bổ sung vitamin D so với placebo (2 NC Asemi 2013) bổ sung liều cao vitamin D so với liều thấp (Soheilykhah 2013) làm giảm tuyệt đối giảm gia tăng kháng insulin phụ nữ mang thai mắc không mắc ĐTĐTK Cơ chế tác động vitamin D lên KI Vitamin D làm giảm KI thông qua chế: 1) Tăng biểu lộ thụ thể insulin; 2) Kích thích tổng hợp PPARỖ - yếu tố mã gen tổng hợp protein tham gia chuyển hóa lipid; 3) Điều hòa cân nội môi calci ổn định calci nội bào; 4) Ức chế tổng hợp cytokin viêm gây KI 5) Ức chế hệ renin-angiotensin Chương 2.ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Đối tượng NC thai phụ tuần thai 24 - 28 BV Phụ sản TW BV Nội tiết TW, gồm nhóm : - Nhóm mắc ĐTĐTK - Nhóm chứng [không mắc ĐTĐTK -(KĐTĐTK)] ĐTĐ TK xác định theo tiêu chuẩn Hội ĐTĐ Mỹ 2011: Bảng 2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK NPDNG uống 75g theo Hội ĐTĐ Mỹ 2011 _ Thời điểm _Nđ glucose Ht tĩnh mạch (mmol/L) _ Lúc đói _5,1 - 6,9 _ _1 _>10,0 _ 8,5 - 11,0 Tiêu chuẩn chọn nhóm ĐTĐTK bổ sung vitamin D Thai phụ chẩn đoán ĐTĐTK có thiếu vitamin D theo tiêu chuẩn Hội Nội tiết Mỹ 2011 (bảng 2.2) Bảng 2.2 Tình trạng vitamin D theo Hội Nội tiết Mỹ 2011 Tình trạng vitamin D Nđ 25(OH)D huyết tương (nmol/L) Thiếu nặng (deficiency) < 50 Thiếu nhẹ (insufficiency) _50 - 2,5 mmol/L Tiêu chuẩn loại trừ nhóm chứng 1) Tiền sử gia đình ĐTĐ; 2) Tiền sử ĐTĐTK lần mang thai trước; 3) Tiền sử THA, rối loạn lipid máu; 4) BMI trước mang thai > 23kg/m2; 5) Tiền sử sản khoa xấu Địa điểm thời gian nghiên cứu Nghiên cứu tiến hành BV Phụ Sản TW BV Nội tiết TW từ tháng 4/2012 đến tháng 4/2014 Thiết kế nghiên cứu:Thiết kế NC mô tả để giải mục tiêu 2, thiết kế NC can thiệp có đối chứng so sánh liều vitamin D hiệu KI để giải mục tiêu Cỡ mẫu nghiên cứu: Là cỡ mẫu lớn cỡ mẫu cho mục tiêu đề tài: cỡ mẫu xác định tỷ lệ thiếu vitamin D, cỡ mẫu khảo sát tương quan tuyến tính Nđ 25(OH)D Ht với HOMA2- IR, cỡ mẫu so sánh HOMA2-IR nhóm sau bổ sung vitamin D Cỡ mẫu chung 95 thai phụ mắc ĐTĐTK Cỡ mẫu thực tế nhóm ĐTĐTK 104, nhóm chứng 55 Tiến hành nghiên cứu 5.1 Chọn mẫu: Chọn mẫu tích lũy phân bổ ngẫu nhiên khối 5.2 Can thiệp bổ sung vitamin D Các thai phụ mắc ĐTĐTK, có thiếu vitamin D đồng ý tham gia nghiên cứu phân bổ ngẫu nhiên vào nhóm dùng vitamin D3: Nhóm dùng liều 500IU/ngày (khuyến cáo Viện Y Học Mỹ) nhóm dùng liều 1500 IU/ngày (khuyến cáo Hội Nội tiết Mỹ) Chế phẩm vitamin D3: Aquadetrim hãng Medana Pharma (Ba Lan): dung dịch vitamin D3 hàm lượng 15.000 UI/ml, 500 IU/giọt (có phận nhỏ giọt gắn liền), lọ 10 ml Thai phụ không dùng thuốc khác có chứa vitamin D thời gian can thiệp Các lần khám đánh giá sau lần khám (LK) 1: Lần khám vào tuần thai 31 - 33 lần khám vào tuần thai 36 - 38 w it h t h o s e o f S o h e il y k h a h ’ s s t u d y i n w h i c h h i g h e r d o s e s o f v it a m i n D ( d a il y 0 I U a n d d a il y 0 I U ) c o u l d o n l y r e d u c e I R i n c r e a s e f r o m t h e p r e g n a n c y b e g i n n i n g t o it s e n d b u t c o u l d n o t a b s o l u t e l y d e c r e a s e I R f o r t h i s p e ri o d V it a m i n D d e c r e a s e s I R b y a n u m b e r o f m e c h a n i s m s d e m o n s tr a t e d i n e x p e ri m e n t s , i n c l u d i n g t h e f o ll o w i n g : I n c r e a s i n g i n s u li n r e c e p t o r e x p r e s s i o n ; S ti m u l a ti n g o f s y n t h e s i s o f P P A R , a tr a n s c ri p ti o n f a c t o r o f p r o t e i n s p a rt i c i p a ti n g i n li p i d m e t a b o li s m ; M a i n t a i n i n g i n tr a c e ll u l a r c a l c i u m i o n l e v e l; S u p p r e s s i n g p r o i n fl a m m a t o r y c y t o k i n e s s u c h a s T N F a , I n t e rl e u k i n i p , I n t e rl e u k i n ; S u p p r e s s i n g r e n i n a n g i o t e n s i n s y s t e m CONCLUSIONS The study on 104 pregnant with GDM at The National Hospital of Gynecology & Obstetrics and The National Hospital of Endocrinology had the following conclusions: Vitamin D insufficiency prevalence in women with GDM in gestation weeks 24 to 28 was 81.7% Plasma 25(OH) D concentration was inversely associated to insulin resistance in pregnant women with GDM in gestational weeks 24 to 28 Plasma 25(OH)D concentration was inversely correlated to insulin resistance with r = -0.298, p = 0.002 and r = -0.314, p = 001.for HOMA2-IR indices assessed by fasting plasma insulin and C-peptide, respectively The association remained significant when adjusted by gestation week, preconception BMI, present BMI, BMI increment from conception and fasting plasma triglyceride Vitamin D insufficiency was associated to increased insulin resistance The association remained significant when adjusted by preconception BMI increase, BMI increment from conception, present BMI and fasting plasma triglyceride Vitamin D supplementation with daily 1500 IU for period from gestation weeks 24-28 until 36-38 in pregnant women with GDM reduced insulin resistance compared with daily 500 IU After vitamin D supplementation, 1500 IU group reduced insulin resistance increase by 71.2% and 77.4% by HOMA2-IR indices assessed by fasting plasma insulin and C-peptide, respectively, compared with 500 IU one RECOMMENDATIONS Because vitamin D insufficency is very common in women with GDM, this condition should be routinely detected in this group and vitamin D be supplemented for those with this condition It is necessary to further study effects of vitamin D supplementation as adjuvant therapy of GDM in women with vitamin D insufficiency, especially vitamin D deficiency, and effects on GDM prevention in early pregnancy, particularly in women at high risk for both conditions [...]... Triglycerid Ht lúc đói 0,001 397 45 0,1 0,1 HDL-C Ht lúc đói 0,952 0,00 37 66 3.4 Mối liên quan giữa nồng độ 25( OH )D Ht và kháng insulin 3.4.1 Tương quan tuyến tính giữa N 25( OH )D Ht với KI Biểu đồ 3.3 Tương quan giữa Nđ 25( OH )D huyết tương các chỉ số HOMA2-IR Nồng độ 25( OH )D Ht có tương quan nghịch có YNTK với các chỉ số HOMA2-IR Bảng 3.7 Tương quan giữa 25( OH )D Htvới các chỉ số HOMA2- IR trong mô... 3.5 Hiệu quả bổ sung vitamin D đối với kháng insulin 60 thai phụ mắc ĐTĐTK ở tuần thai 24 - 28, có thiếu vitamin D được phân bổ ngẫu nhiên vào 2 nhóm bổ sung vitamin D3 (n = 30 mỗi nhóm): nhóm d ng liều 500IU/ngày và nhóm d ng liều 1500IU/ngày Các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu trước và sau bổ sung vitamin D - Trước bổ sung vitamin D, không có sự phác biệt có YNTK giữa 2 nhóm bổ sung vitamin D về... kết quả sau: 1 Tỷ lệ thiếu vitamin D ở thai phụ mắc ĐTĐTKở tuần thai 24 - 28 đến khám tại BV Phụ sản TW và BV Nội tiết TW là 81,7% 2 Nồng độ 25( OH )D huyết tươngcó liên quan nghịch với kháng insulin ở phụ nữ mắc ĐTĐTK vào tuần thai 24 - 28 Nồng độ2 5(OH )D Ht có tương quan tuyến tính nghịch với kháng insulin với r = -0,298 và p = 0,002 đối với HOMA2 tính bằng insulin và r = -0,314 và p = 0,001 đối với. .. NGHỊ 1 Do tình trạng thiếu vitamin D rất phổ biến ở thai phụ mắc ĐTĐTK, cần phát hiện thường quy thiếu vitamin D ở nhóm đối tượng này và bổ sung vitamin D cho thai phụ có thiếu vitamin D 2 Cần tiếp tục nghiên cứu về hiệu quả bổ sung vitamin D trong điều trị hỗ trợ bệnh ĐTĐTK ở thai phụ có thiếu vitamin D, đặc biệt là thiếu vitamin D nặng, nghiên cứu hiệu quả d phòng ĐTĐTK từ giai đoạn sớm của thai kỳ, ... týp 2 và ĐTĐTK, trong đó KI là trung tâm 4.4 Liên quan giữa vitamin D với kháng insulin, glucose máu và ĐTĐTK 4.4.1 Liên quan giữa vitamin D với kháng insulin *Tương quan tuyến tính giữa Nđ 25( OH )D Ht với KI Nđ 25( OH )D Ht ở nhóm ĐTĐTK có tương quan tuyến tính nghịch có YNTK với các chỉ số HOMA2-IR trong phân tích đơn biến (biểu đồ 3.3) Trong mô hình hồi quy tuyến tính đa biến với các yếu tố liên quan. .. (Aghajafari và CS 2013) 4.5 Hiệu quả bổ sung vitamin D đối với kháng insulin 4.5.1 Thiết kế nghiên cứu KI ở phụ nữ mang thai bắt đầu tăng từ nửa sau của thai kỳ và tăng d n cho đến khi đẻ, vì thế thiết kế nghiên cứu so sánh vitamin D với placebo có thể không xác định được hiệu quả vitamin D do vitamin D có thể chỉ làm giảm sự gia tăng của KI chứ không giảm KI ở cuối thai kỳ (tuần thai 36 - 38) thấp hơn so với. .. và nồng độ hormon cận gmp Tóm lại, kết quả của đề tài cho thấy Nđ 25( OH )D Ht có liên quan nghịch với kháng insuin ở phụ nữ mắc ĐTĐTK và mối liên quan này có thể là độc lập, nghĩa là thiếu vitamin D có thể góp phần gây tăng kháng insulin Đây có thể là một trong lý do giải thích mối liên quan giữa Nđ 25( OH )D Ht thấp với tăng Nđ glucose máu và tăng nguy cơ mắc ĐTĐTK như đã bàn luận ở trên 4.4.3 Liên quan. .. tuần thai 24 - 28 đến tuần thai 36 - 38 so với bổ sung 500 IU/ngày Các nghiên cứu trên thế giới cũng cho thấy bổ sung vitamin D so với placebo hoặc liều cao vitamin D so với liều thấp hơn làm giảm kháng insulin ở phụ nữ mang thai mắc và không mắc ĐTĐTK - Nghiên cứu của Asemi, Samimi và CS so sánh bổ sung vitamin D liều 400 IU/ngày với placebo trong 9 tuần ở phụ nữ mang thai bắt đầu từ tuần thai 25 Sau... được hiệu chỉnh bởi BMI và số lần đẻ trong phân tích đa biến Nghiên cứu của Lacroix và CS (2014): Nđ 25( OH )D Ht ở tuần thai 6-13 có tương quan nghịch với chỉ số HOMA-IR (r = -0,08; p = 0,03) và tương quan thuận với chỉ số độ nhạy insulin Mastuda (r = 0,13; p = 0,001) ở tuần thai 24-28, mối tương quan giữa Nđ 25( OH )D Ht với HOMA-IR vẫn có YNTK khi được hiệu chỉnh bởi vòng bụng của thai phụ ở tuần thai. .. Khảo sát tương quan tuyến tính giữa Nđ 25( OH )D Ht với các chỉ số HOMA2-IR; liên quan giữa thiếu vitamin D với các chỉ số HOMA2-IR (so sánh giá trị HOMA2-IR) - Mục tiêu 3: So sánh giữa 2 nhóm bổ sung vitamin D về các chỉ số HOMA-IR sau bổ sung vitamin D Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu Tổng số 104 phụ nữ mắc ĐTĐTK và 55 thai phụ không mắc ĐTĐTK xác định ở tuần thai 24