BẠCH CẦU CẤP Ở TRẺ EM PGS.TS Nguyễn Ngọc Sáng I- MỤC TIÊU HỌC TẬP: Sau học xong , sinh viên có khả : 1-Trình bày dịch tễ học bệnh bạch cầu cấp 2-Trình bày triệu chứng lâm sàng xét nghiệm để chẩn đoán xác định bệnh bạch cầu cấp 3-Trình bày phân loại bạch cầu cấp 4-Trình bày nguyên tắc điều trị bệnh bạch cầu cấp 5-Nêu yếu tố tiên lượng bạch cầu cấp I-NỘI DUNG 1-Đại cương Bạch cầu cấp (Acute Leukaemia, Leucémie aigue = Leucose aigue )là bệnh tăng sinh ác tính tế bào máu chưa biệt hoá hay biệt hoá phần thành tế bào non đầu dòng bạch cầu 2- Một số đặc điểm dịch tễ học 2.1.Tần số mắc bệnh : Bạch cầu cấp bệnh ác tính trẻ em.Tỉ lệ mắc bệnh Mĩ (1956) 6/100.000 dân ,con số gần thay đổi Tỉ lệ tử vong hàng năm nhiều nước từ 3-7/100.000 dân Bệnh phổ biến Việt Nam , Viện Nhi theo tổng kết 10 năm (1981-1990) bạch cầu cấp chiếm 24,6% tổng số cấc bệnh máu vào viện Theo Bạch Quốc Tuyên cộng , bạch cầu cấp chiếm 21% bệnh máu vào điều trị Viện huyết học truyền máu ; tỉ lệ mắc bệnh nhân dân 1,76 /100.000 dân ( điều tra năm 1982-1986 tỉnh Miền Bắc) 2.2 Nguyên nhân yếu tố nguy gây bệnh Đến nguyên nhân chưa rõ , số nguy gây bệnh : -Yếu tố ngoại sinh : +Tia phóng xạ ( ví dụ hậu bom nguyên tử Hiroshima Nagasaki) +Hoá chất: Benzen , số hoá chất chống ung thư -Yếu tố nội sinh : Một số bệnh có biến đổi nhiễm sắc thể Down , thiếu máu Fanconi số trường hợp bạch cầu cấp có tính chất gia đình đặc biệt anh em sinh đôi trứng Ngoài , bệnh bạch cầu cấp có chuyển đoạn nhiễm sắc thể - Suy giảm miễn dịch : bệnh Bruton (không có gamaglobulin bẩm sinh ) - Virus : loại virus có liên quan đến Bạch cầu cấp : +Virus HTLV1 ( human T-cell lymphotropic virus -1 ): virus hướng tế bào lympho T người +Virus Eptein - Bar 2.3 Tuổi mắc bệnh: tuổi thường gặp 2-5 tuổi 2.4 Giới tính : nam mắc nhiều nữ 2.5 Địa dư :bệnh gặp nơi giới 2.6 Chủng tộc :người da đen mắc bệnh người da trắng Triệu chứng lâm sàng: 3.1 Thời kì khởi phát: Có thể từ 2-3 tuần đến 5-6 tháng , gồm triệu chứng không đặc hiệu : mệt mỏi , ăn ,sốt nhẹ , thiếu máu nhẹ 3.2 Thời kì toàn phát: Các triệu chứng rõ rệt , chia làm hai loại triệu chứng : 3.2.1.Các triệu chứng thiếu tế bào máu bình thường (do hậu lấn át tuỷ) -Thiếu máu : thường nặng , da xanh ,niêm mạc nhợt nhạt, khó thở ,tim có tiếng thổi -Xuất huyết giảm tiểu cầu: xuất huyết đa hình thái ( chấm, nốt ,mảng, xuất huyết da, niêm mạc, chảy máu cam, chảy máu lợi, chảy máu đường tiêu hoá, có chảy máu phổi, xuất huyết não màng não…) - Sốt ,nhiễm khuẩn ( viêm loét hoại tử họng ) giảm bạch cầu trung tính 3.2.2- Các triệu chứng xâm lấn bạch cầu phận Gan ,lách, hạch to: thường có nhiều hạch to cổ, nách ,bẹn, ổ bụng, trung thất… Biểu xương khớp: + Đau khớp, dễ nhầm với thấp khớp cấp + Đau xương, thường đau dọc xương dài + U xương, u xương sọ vùng hố mắt làm lồi mắt ( gặp bạch cầu cấp thể tuỷ M4) - Biểu não- màng não: Trẻ nhức đầu, nôn, liệt thần kinh sọ não - Tinh hoàn to: gặp bạch cầu cấp thể lymphô Thâm nhiễm da, niêm mạc lợi: tạo nên mảng thâm tím, sản lợi, chân Thâm nhiễm thận, gây hội chứng thận hư Thâm nhiễm phổi, màng phổi gây tràn dịch màng phổi Chèn ép trung thất… Xét nghiệm 4.1 Máu ngoại vi ( công thức máu, huyết đồ ): Hồng cầu giảm nặng, hồng cầu lưới giảm Huyết sắc tố giảm Bạch cầu: số lượng tăng, giảm hay bình thường bạch cầu trung tính thường giảm nặng Có nhiều bạch cầu non máu ngoại vi Tuỳ theo thể bệnh, bạch cầu non nguyên bào lymphô ( lymphoblast ), nguyên tuỷ bào ( myeloblast ), nguyên bào đơn nhân (monoblast ) hay nguyên hồng cầu ( erythroblast ) Tiểu cầu giảm 4.2.Tuỷ đồ Số lượng tế bào tuỷ thường tăng, có bình thường giảm Tăng sinh nguyên bạch cầu (leucoblast ) Lấn át dòng tế bào tuỷ bình thường: dòng hồng cầu, bạch cầu hạt mẫu tiểu cầu giảm nặng, có không thấy Như , tuỷ đồ chủ yếu bạch cầu non số loại già, loại trung gian, tạo khoảng trống bạch cầu Dựa vào hình thái tế bào nhuộm hoá học tế bào nguyên bạch cầu giúp cho phân loại thể bạch cầu cấp ( xem phần sau ) 4.3.Các xét nghiệm khác Tuỳ theo triệu chứng biến chứng bệnh làm thêm: Nhuộm hoá học tế bào: giúp cho chẩn đoán thể bạch cầu cấp, thường nhuộm PAS, peroxydase, Sudan đen, Esterase… Xét nghiệm rối loạn đông máu cầm máu bệnh nhân có xuất huyết đặc biệt thể bạch cầu cấp L3 Cấy máu có biểu nhiễm khuẩn nặng Xét nghiệm tế bào miễn dịch: lympho B, T Xét nghiệm dịch não tuỷ có hội chứng não- màng não Chụp phổi có bội nhiễm thâm nhiễm phổi Hạch đồ lách đồ; tuỷ đồ không giúp cho chẩn đoán, mục đích để tìm tế bào non Phân loại Có nhiều cách phân loại Theo lâm sàng: dựa vào triệu chứng bật thể lách to, thể nhiễm khuẩn huyết, thể khớp, thể chảy máu tối cấp… Theo nguồn gốc tế bào: thể tuỷ, thể lymphô ,ở trẻ em chủ yếu thể lympho chiếm 70- 80% trường hợp Theo hoá học tế bào: thể peroxydase (+) tương ứng với thể tuỷ Thể PAS (+), thể esterase (+), thể photphatase axit (+), thể không biệt hoá ( tất phản ứng hoá học âm tính ) thể tương ứng với thể lympho Theo miễn dịch: tuỳ theo tế bào non T hay B lympho: thể tế bào T, thể tế bào B, thể không B- không T ( trẻ em đa số thể ) Phân loại theo F.A.B ( French-British-American cooperative group ) Chủ yếu dựa vào hình thái học tế bào Cách phân loại đến nhiều nước sử dụng: 5.1.Bạch cầu cấp thể lympho: Chia thành nhóm: Thể L1: tế bào nhỏ, kích thước đồng đều, chất nhiễm sắc thô, không rõ hạt nhân Nguyên sinh chất hẹp không có, ưa base nhẹ, nguyên bào nguyên sinh chất Thể L2: tế bào lớn, kích thước không đồng đều, chất nhiễm sắc thay đổi, ưa base Không có không bào nguyên sinh chất Thể L3: tế bào lớn, kích thước đồng đều, chất nhiễm sắc mịn, nhân to, có hạt nhân, nguyên sinh chất rộng, ưa base đậm, có nhiều không bào chế tiết nguyên sinh chất Ngoài ra, thể lympho phân loại theo miễn dịch ( trình bày ) 5.2 Bạch cầu cấp thể tuỷ: chia thành nhóm: Thể M1 ( nguyên tuỷ bào không biệt hoá ): tỷ lệ blast 90 % Thể M2 ( nguyên tuỷ bào có biệt hoá) : tỷ lệ blast 30 % Thể M3 ( tiền tuỷ bào ) Thể M4 ( tuỷ bào-đơn nhân to ): tỷ lệ monoblast myeloblast chiếm 30 % tế bào có nhân tuỷ Thể M5 (đơn nhân to hay dòng mono ): có nhóm là: + M5a: 80% tế bào có nhân tuỷ monoblast + M5b: 80% tế bào có nhân tuỷ monoblast lạI promonocyt monocyt M6 (nguyên hồng bạch cầu ): 50 % tế bào có nhân tuỷ nguyên hồng cầu , 30% tế bào có nhân không thuộc dòng hồng cầu blast M7:dòng mẫu tiểu cầu Chẩn đoán 6.1.Chẩn đoán xác định -Tuyến xã: Chủ yếu dựa vào lâm sàng : + Có triệu chứng giảm sản tuỷ: thiếu máu nặng khó hồi phục, xuất huyết , triệu chứng nhiễm trùng, sốt + Có triệu chứng thâm nhiễm tế bào: gan lách hạch to, đau xương khớp, u xương sọ… - Tuyến huyện, quận, thị xã: triệu chứng lâm sàng nói trên, cần dựa vào xét nghiệm công thức máu thấy: hồng cầu giảm, hồng cầu lưới giảm, huyết sắc tố giảm , bạch cầu trung tính giảm nặng, có bạch cầu non máu ngoại vi - Tuyến tỉnh , thành phố trung ương: cần dựa thêm vào huyết đồ tuỷ đồ: + Huyết đồ: hồng cầu giảm, hồng cầu lưới giảm, huyết sắc tố giảm , bạch cầu trung tính giảm nặng, có bạch cầu non máu ngoại vi + Tuỷ đồ: định chẩn đoán Số lượng tế bào tăng ,giảm bình thường, đa số sản Tăng sinh tế bào non lympho non, nguyên tuỷ bào, hồng cầu non tuỳ theo thể bạch cầu cấp Có tượng lấn át dòng tuỷ bình thường (dòng hồng cầu, mẫu tiểu cầu giảm ) 6.2.Chẩn đoán thể bạch cầu cấp Có ý nghĩa tiên lượng để chọn phác đồ điều trị thích hợp Để chẩn đoán thể tuỷ hay thể lympho tuyến xã huyện dựa vào lâm sàng: triệu chứng gan lách hạch to nhiều, đau xương khớp, thâm nhiễm màng não tinh hoàn thường thấy thể lympho Các triệu chứng u xương sọ, lồi mắt, thâm nhiễm da lợi gặp nhiều thể tuỷ Tuy nhiên, tuyến tỉnh, thành phố trung ương: dựa vào lâm sàng, để chẩn đoán thể bệnh chủ yếu dựa vào hình thái tế bào hoá học tế bào: + Thể tuỷ: peroxydase (+), PAS (+) lan toả , Sudan (+) + Thể lympho: peroxydase (-), PAS (+) hạt , Sudan (-) Để chẩn đoán nhóm phụ phải dựa vào hình thái tế bào ( xem phần phân loại ) 6.3.Chẩn đoán phân biệt - Bạch cầu kinh: gặp trẻ em, lách to nhiều, tuỷ đồ khoảng trống bạch cầu - Suy tuỷ: gan ,lách , hạch không to Máu ngoại vi : giảm dòng( hồng cầu, bạch cầu tiểu cầu ) Tuỷ đồ thường nghèo tế bào, tăng sinh tế bào non - Phản ứng tăng bạch cầu số bệnh nhiễm khuẩn: tuỷ đồ bình thường 7- Điều trị Giai đoạn toàn phát cần điều trị bệnh viện, tốt từ tuyến tỉnh trở lên Giai đoạn lui bệnh điều trị tuyến huyện, xã ngoại trú nhà theo dõi thầy thuốc: Mục tiêu điều trị chủ yếu đạt lui bệnh hoàn toàn: hết triệu chứng lâm sàng, máu ngoại vi không bạch cầu non, bạch cầu non tuỷ 5% 7.1.Nguyên tắc điều trị: Đa hoá trị liệu Điều trị triệu chứng Ghép tuỷ xương Theo dõi điều trị 7.1.1.Đa hoá trị liệu (điều trị đặc hiệu): dùng nhiều thuốc, thuốc đánh vào một khâu phân chia tế bào Phương pháp điều trị khác tuỳ theo thể bệnh 7.1.1.1 Thể lympho: tuỳ theo nhóm nguy thấp hay cao mà chọn phác đồ thích hợp - Phác đồ điều trị cho nhóm nguy thấp: + Điều trị công hay điều trị cảm ứng (4-6 tuần ): Vicristin 1,5 mg/ m tiêm tĩnh mạch tuần lần Prednison 40mg/ m (= 2mg /kg/ 24 ) không 60 mg/ 24 giờ, uống hàng ngày .Asparaginase 10.000 đơn vị/ m 2/ngày, tiêm bắp tuần + Điều trị phòng biểu thần kinh trung ương: Methotrexat: tuổi : 10 mg –8 tuổi: 12,5 mg tuổi: 15 mg Hydrocortison: liều Methotrexat Aracytin C: < 1tuổi: 10mg 2-8 tuổi: 25 mg ≥ tuổi: 30 mg Tiêm tuỷ sống tuần lần x tuần điều trị công, sau tuần tiêm lần năm + Điều trị trì: MP (6- mercaptopurin ): 50 mg/ m /ngày, uống Methotrexat 20 mg/ m 2/ tuần, uống, tiêm bắp tĩnh mạch + Điều trị tái cảm ứng: Vincristin 1,5 – mg / m 2, tĩnh mạch tuần lần Prednison mg /kg / ngày, uống x ngày, cách tuần - Đối với thể có nguy cao: phối hợp thêm thuốc khác phối hợp Cytarabin với Etoposid; cyclophosphamid với daunorubicin; Methotrexat tiêm tĩnh mạch với Leucovorin Thời gian điều trị kéo dài 2,5 – năm 7.1.1.2 Thể tuỷ Điều trị công sử dụng Cytarabin phối hợp với Daunorubicin tiêm tĩnh mạch Hoặc phối hợp 6- Thioguanin với Vicristin Prednison 7.1.2 Điều trị triệu chứng Thiếu maú nặng: truyền khối hồng cầu Xuất huyết: truỳên khối tiểu cầu plasma tươi giầu tiểu cầu Nhiễm khuẩn: cho kháng sinh thích hợp trẻ bị bạch cầu cấp dễ mắc bệnh nhiễm khuẩn hội đặc biệt viêm phổi Pneumocystic carini nên dùng Co-trimoxazol để điều trị 7.1.3 Ghép tuỷ xương Là phương pháp có hiệu tốt Chỉ định: cho bệnh nhân điều trị đa hoá trị liệu triệt để cho bệnh nhân bị tái phát thể lympho thể tuỷ 7.1.4 Theo dõi: Sau giai đoạn công đạt tới lui bệnh hoàn toàn, bệnh nhân cần theo dõi phòng khám ngoại trú Cần điều trị trì đầy đủ, có kế hoạch cho bệnh nhân điều trị tái cảm ứng Cần giải thích cho gia đình trẻ biết cần thiết phải theo dõi điều trị lâu dài để gia đình bệnh nhân bệnh nhân tự nguyện tuân theo chế độ điều trị ngoại trú 8- Tiên lượng Dựa vào thể bệnh : thể lympho thường tốt thể tuỷ Trong thể lympho thể L1 tốt Trong thể tuỷ thể M3, M4, M5,M6 tiên lượng nặng hơn.Thể M3 thường có đông máu mạch lan toả Các yếu tố sau thường dùng để tiên lượng bạch cầu cấp thể lympho( yếu tố nguy cao ): - Tuổi: 10 tuổi - Biểu lâm sàng: u trung thất, u xương, u tinh hoàn, thâm nhiễm thần kinh trung ương - Số lượng bạch cầu lúc ban đầu: 50.000 /mm3 - Hoá học tế bào: Peroxydase (+), esterase (+) - Miễn dịch: thể T, B Lympho Bệnh nhân có yếu tố xếp vào nhóm nguy cao Bệnh nhân yếu tố xếp vào nhóm nguy thấp Từ chọn phác đồ điều trị thích hợp (xem phần điều trị ) 9- Phòng bệnh - Chưa có biện pháp phòng bệnh đặc hiệu chưa rõ nguyên nhân gây bệnh - Biện pháp phòng bệnh chung giống phòng bệnh ung thư khác ,đó bảo vệ môi trường sống, chống ô nhiễm, vệ sinh an toàn thực phẩm, thận trọng dùng hoá chất,thuốc trừ sâu, tia x - Phòng ngừa tai biến thầy thuốc gây nên: Trong điều trị hoá chất phải theo dõi công thức bạch cầu, bạch cầu giảm 1000 / mm phải tạm ngừng thuốc cho thêm thuốc kích thích tăng bạch cầu Neupogen , Leucomax Vincristin tiêm truyền tĩnh mạch, tiêm phải cẩn thận bị trệch tĩnh mạch gây hoại tử tổ chức… III- TÀI LIỆU THAM KHẢO: 1-Bộ môn Nhi trường Đại học Y Hà Nội( 2000): Bệnh bạch cầu cấp Bài giảng Nhi khoa tập II, Nhà xuất y học Hà Nội , trang 120 -125 2-Bộ môn Nhi trường Đại học Y Dược Hồ Chí Minh( 1997): bạch huyết cấp Nhi khoa sau đại học tập 2, 311-314 3- Nguyễn Ngọc Sáng, Nguyễn Thị Như, Đồng thị Mai Hương (2002): Nhận xét lâm sàng, huyết học phân loại qua 87 trường hợp bạch cầu cấp trẻ em Nhi khoa, 10,444-451 4- William M.C.and William A.S.(2000): The leukemias Nelson Textbook of pediatrics,Volume 2, 16 th Edition, W.B Saunders Company, 1543-1547