SỬ DỤNG CORTICOID TRONG SẢN KHOA BS NGUYỄN TRỌNG LƯU 1 • Corticosteroids làm tăng trưởng thành phổi cừu non tháng Liggins Howie (1972) đánh giá điều trị thai phụ Điều trị glucocorticoid làm giảm tỉ lệ suy hơ hấp tỉ lệ tử vong sơ sinh sanh trì hỗn 24 sau bắt đầu điều trị bethamethasone.[9] • Cơng việc Liggin Howie (1972) 20 năm nghiên cứu phổi thai nhi Vào năm 1995 NIHCDP khuyến cáo sử dụng corticosteroid cho trưởng thành phổi thai dọa sanh non 2 Cơ chế tác dụng •GL trước sanh giúp cải thiện chức phổi theo chế: - làm gia tăng trưởng thành phổi mặt cấu trúc - gây sản xuất men làm trưởng thành sinh học phổi •Phế nang lót loại tế bào, type - Tế bào phổi loại có trách nhiệm trao đổi khí phế nang, - Tế bào loại có trách nhiệm sản xuất chế tạo surfactant Dùng GL trước sanh giúp phát triển hình thái học loại tế bào Về mô học ta thấy tb biểu mô dẹp lại gia tăng phân chia tb Những thay đđổi làm tăng thể tích tối đđa phổi Dùng GL làm đđiều hòa men tb type kích thích sinh tổng hợp phosphalipid kết phóng thích surfactant 3 • Kết kiện sau: 1.Glucocorticoid tự đđi vào tb phổi type kết hợp với receptor GL đđặc hiệu tb 2.Phức hợp r-GL sau đđó kết hợp với yếu tố đđáp ứng GL ( GREs) nằm dọc genome Có gia tăng chép mRNA chuyển mã sản xuất protein men đđặc hiệu Và protein men kích thích sinh tổng hợp phospholipid 4 • Thêm vào đđó GL tiền sản làm biến đđổi protein kết hợp surfactant làm gia tăng men antioxidant • Tích lũy thay đđổi cấu trúc sinh hóa dung GL tiền sản làm cải thiện phổi thai nhi phương diện : thể tích trao đđổi khí Tuy nhiên , đđể có thay đđổi xẩy phổi cần đđạt đđến mức đđộ sinh học đđể sẳn sàng phản ứng với GL 5 Lựa chọn thuốc •Có hai cách dùng GL.: 1.Betamethasone 12mg IM lần cách 24g 2.Dexamethasone 6mg IM lần cách 12g Hai cách tùy ý lựa chọn, cần so sánh hiệu ảnh hưởng chúng gây Hai cách đạt sư gắn kết từ 75-80% receptor GL có phổi Liều cao không tăng hiệu thai làm tăng tác dụng phụ GL 6 Betamethasone: •1ml betamethasone sử dụng lâm sàng thực sự kết hợp 4mg betamethasone sodium phosphate 4mg Betamethasone Acetate •Betamethasone sodium phosphate este hòa tanđđược nên nhanh chóng đđược hấp thu dạng hoạt đđộng •Betamethasone Acetate hòa tan cung cấp tác đđộng trì •Sự bắt đđầu thời gian tác dụng betamethasone phụ thuộc hệ thống mạch máu vùng chích •Betamethasone kết hợp yếu với protein huyết tương, có phần không kết hợp tuần hòan dạng hoạt động •Thời gian bán hủy sinh học tiêm bắp betamethasone 35 tới 54 Nồng đđộ thuốc máu cuống rốn khoảng 20% 7 máu mẹ khoảng sau chích Dexamethasone: có sẳn dexamethasone sodium phosphate, tácđđộng nhanh thời gian hoạt đđđộng tương đđối ngắn Vì thời gian liều lập lại ngắn betamethasone Hydrocortisone Khi cần dùng C tiền sẳn sẳn betamethasaone dexamethasone Liều dùng hydrocortisone 500mg IV /12g lần ( hiệu thấp NC ) 8 Tuổi thai dung GL •Nói chung nên tránh dung GL trước 24 tuần sau 34 tuần tuổi thai Nhiều NC tỉ lệ suy HH, xuất huyết não , tử vong sơ sinh giảm đáng kể dùng GL đbắt đầu từ tuần lễ 26 đđến 34,9 tuần •Nhưng không giảm tỉ lệ dùng tuổi thai trước 26 tuần (NC tuổi thai này) •Trước 24 tuần dung GL không hiệu chức phổi lúc phổi thai nhi có vài phế nang nguyên phát •Một NC lớn báo cáo 181 sơ sinh sinh từ 23 tuần ngày đđến 23 tuần ngày, người ta thấy có giảm tỉ lệ tử vong nhóm có dùng GL so với nhóm không dùng GL tỉ lệ viêm ruột hoại tử xuất huyết não giảm không đáng kể • Một số cha mẹ chấp nhận can thiệp GL họ sanh trước 24 tuần trẻ sơ sinh sống sót có tỉ lệ cao bất lợi sống lâu dài • Những trường hợp cha mẹ đđã tư vấn tốt tình trạng thai muốn lựa chọn cứu sống tích cực trẻ sanh trước 24 tuần ta tư vấn dùng GL trước sanh Tuy nhiên cha mẹ trẻ cần đđược tư vấn can thiệp cho may sống sót cho thai làm tăng nguy sống sót mà với suy yếu trầm trọng 10 10 • Trong hội nghi viện sức khỏe quốc gia Mỹ tuyên bố dùng GL sau 34 tuần cần nhắc đđến có chứng thai chưa trưởng thành phổi • Sau đđó có1 NC đánh giá suy HH việc dung GL trước sanh trường hợp MLT tuần lễ 37 , tiến hành 998 sản phụ có dùng GL không dung GL tuần 37 hay Hai liều betamethasone đđược dùng 48 trước mổ Tỷ lệ chung vấn đđề suy HH ( bao gồm việc thở nhanh thoáng qua trẻ )thì thấp nhóm có dùng GL ( 2,4% so với 5,1%, RR0,46 ) • Tuy nhiên, số liệu hậu thần kinh lâu dài không đđược đánh giá 11 11 • Trong thú vật , tiếp xúc GL trước sanh làm gia tăng tb chết phân bào não thời đđiểm tiếp xúc • Trong người, phân chia thần kinh hòan tất trước 24 tuần, ngòai trừ tiểu não vả thể Sau đó, phân chia hầu hết loại tb bao gồm tb glia, đđặc biệt tb oliodendroglial, mà chịu trách nhiệm đhình thành lớp myelin Khi thể người đủ tháng, đđỉnh trướng thành não xảy Quá trình phát triển làm cho đnão đủ ngày bị tổn thương nhiều ( dùng GL sau 34 tuần ) steroid làm chết tb não Do đđối với thai > 34 tuần dùng GL có chứng phổi chưa trưởng thành 12 12 Thời đđiểm dung GL: •GL tiền sản nên dùng cho tất sản phụ có nguy cao sanh non trừ sp sanh ( ví dụ sanh vòng 1-2 ) Dùng liều trước sanh đđược đđề nghị thời đđiểm sanh không xác đđịnh đđược hai liều đđiều trị •Vì quan sát cho thấy thuận lợi trẻ sơ sinh xảy vòng vài sau dung GL Cấy tb cho thấy cholin bắt đđầu kết hợp chặc chẽ thành phospholipid sau đạt đđỉnh sau 48 Trên cừu non hiệu phổi quan sát thấy sau đạt đỉnh sau 15 , giảm albumin phổi áp suất thông khí, đđồng thời làm tăng tối đđa thể tích phổi Thêm vào đó, đđứa trẻ nhận liều betamethasone sanh trước liều thứ hai cho kết tốt trẻ không dùng GL trước sanh Vì , GL trước sanh không nên không làm dự đđóan sanh xảy trước hòan tất liều 13 13 thuốc đầy đủ Sự an tòan đợt đđiều trị: Dùng đợt đđiều trị GL tiền sản an tòan thai có số nguy vài trường hợp phụ nữ mang thai Trên thai vả trẻ nhỏ: ghi nhận tác dụng bất lợi thai nhi làm giảm thể tích phổi, chậm phát triển hệ thần kinh, chậm phát triển, nhiễm trùng sơ sinh ức chế tuyến thượng thận lâm sàng dùng 1đđợt điều trị GL tiền sản -Dùng GL làm thay đổi nhịp tim thai thóang qua trở bình thường sau đến ngày Nhịp tim thai thường thấy giảm biên độ dao đđộng vào ngày Hô hấp cử động thai giảm nên làm giảm biophysical profile ( BPP ) có NST không đđáp ứng Tuy nhiên NC nhóm - chứng người, không ghi nhận giảm cảm nhận cử đđộng thai sản phụ dùng GL 14 14 • Những thay đđổi phản ánh đáp ứng sinh lý não với GL • Thêm nửa, hậu tăng thóang qua kháng lực mạch máu huyết áp khảo sát thú vật • Mặc dù NC khác không ảnh hưởng dạng sóng tốc đđộ máu chảy động mạch cuống rốn thai nhi , đđộng mạch não giữa, ống tỉnh mạch • Trong NC người có cải thiện thoáng dòng chảy cuối tâm trương đđộng mạch rốn từ 63 % đđến 71% Sự cải thiện bắt đđầu khoảng sau dung liều đđầu tiên kéo dài trung bình ngày 15 15 • Nhửng trẻ non tháng có chậm phát triển nặng đảo ngược sóng cuối tâm trương đđộng mạch rốn đáp ứng tim mạch ổn đđịnh đvới việc dùng GL mẹ: số biểu cải thiện số khác không • Nhóm không đáp ứng xuất nguy cao tình trạng toan máu nặng tử cung chết Tuy nhiênn NC có số lượng nhỏ cần NC thêm Vì ghi nhận cần đđánh giá tòan tình trạng lâm sàng đđể đđịnh cho sanh hay dưỡng thai thêm(vì NST không đáp ứng hay BPP thấp vài ngày đđầu dùng GL ) Theo dõi trẻ em trẻ trưởng thành: - 3-22 tuổi không khác biệt nhóm - 30 tuổi có tăng đề kháng insulin - Tuy nhiên số lượng NC nhỏ, cần NC thêm 16 16 Những ảnh hưởng mẹ: - Hầu hết sp dung nạp với 1đợt GL Điều trị không làm tăng tử vong mẹ, viêm màng ối nhiễm trùng hậu sản Báo cáo có trường hợp phù phổi, trừng hợp có dùng chungvới thuốc giảm gò, đđặc biệt trường hợp có viêm màng ối, truyền dịch tải đđa thai Betamethasone tự hoạt đđộng mineralocorticoid thấp so với loại C khác nên CHA không chống đđịnh điều trị -Tăng đường huyết thóang qua xảy nhiều phụ nữ, tình trạng xảy 12 g sau liều đđầu tiên kéo dài ngày - Tăng đđường huyết nặng sản phụ bị tiểu đđường không theo dõi chặc đđiều trị kịp thời 17 17 Những chế độ thayđđổi liều: - Trên lâm sàng có nhiều tác giả tăng số đợt dùng, tăng liều dùng, thay đđổi đđường dùng, chứng tốt mà làm giảm đđộ an tòan hiệu -Tăng liều: nhiều NC thấy tăng liều betamethasone không kèm theo tăng hiệu suy hô hấp Trên đa thai có số liệu dùng liều hiệu Liều chuẩn đơn thai không nên tăng lên cho đa thai trừ chứng chứng minh vấn đề -Dùng đường tiêm tỉnh mạch: hiệu GL trước sanh qua đường tm NC người Dùng đường TM dẫn tới tác dụng tới đỉnh nhanh từ mẹ sang gây tiếp xúc với GL không trì liên tục 18 18 - Đường uống: để bn nhân ngoại trú dễ dàng thực đầy đủ đợt điều trò Trong NC 170 sản phụ từ 24 đến 33 tuần có nguy chuyển sanh non dùng 6mg Dexamethasone TB/ 12gio * lần 8mg uống/ 12 * Lần Không có khác biệt tỉ lệ suy HH, nhóm uống có nguy xuất huyết não thất nhiễm trùng nhiều hơn, Nhiều tác giả kết luận không nên cho uống thay cho chích bắp - Lập lại đợt điều trò: theo tài liệu Liggin Howie khác biệt nhóm dùng thuốc placebo suy HH sau thời điểm ngày hay lâu Điều đặt vấn đề có nên lập lại GL sau ngày 19 19 - Hiệu việc dùng nhiều liều GL trước sanh phải tùy thuộc vào chứng phát phổi, võng mạc, đề kháng Insuline, số lượng cầu thận, phát triển thể, chu vi đầu, đặc biệt phát triển TKTW -Mặc dù GL cần thiết cho phát triển não bình thường, tiếp tục lập lại GL thú vật gây giảm trọng lượng thân thể não làm chậm trưởng thành Sự giảm trọng lượng kích cỡ não kéo dài đến trưởng thành cừu khỉ -Hậu ảnh hưởng trọng lượng não người trưởng thành không rõ Thêm nửa, loài linh trưởng cho liều GL lập lại Dexamethasone cho thấy giảm phát triển sau sanh năm tuổi, trọng lượng lúc sanh bình thường, suy yếu dung nạp glucose, 20 20 tăng insulin máu, tăng HA tâm thu tâm trương, có tăng tiết cortisone có stress nhẹ Dùng nhiều đợt GL không ảnh hưởng lên trục hạ đồi tuyến yên Nồng độ cortisone máu cuống rốn trẻ dùng lập lại GL tương tự trẻ dùng liều Không có ảnh hưởng quan trọng chuyển hóa xương Có nhiều NC so sánh dùng liều lập lại tuần 34 tuần khác biệt suy HH, xuất huyết não Nhưng có khác biệt trọng lượng thai, chiều dài, chu vi đầu NC ghi nhận có gia tăng trẻ bò bại não( 1case / 5case ) trường sanh gần ngày đến ngày, trẻ nhận liều GL hay nhiều •Trong NC 1858 sản phụ từ 25 – 32 tuần, sau cho đợt mà sau 12 – 21 ngày chưa sanh nguy sanh non dược cho đợt 2… Nhửng sp cho lập lại sau 14 ngày tối 33 tuần Người ta thấy khác biệt dùng không tỉ lệ bònh tử vong chu sinh có khác biệt có ý nghóa nhóm dùng thuốc 21 21 làchiều dài, trọng lượng trung bình, chu vi đầu thai thấp Chọc ối sau điều trò Glucocorticoid: Đây test chuẩn để chẩn đoán trưởng thành phổi, có lẽ không cần thiết trường hợp sau dùng glucocorticoid Bởi khả phát thay đổi dòch ối không chẩn đoán thay đổi cấu trúc phổi Vở ối Dùng glucocorticoid trường hợp làm tăng nguy nhiễm trùng mẹ, thai sơ sinh Trong hội nghò NIH tuyên bố nguy nhiễmm trùng trường hợp không nặng nguy non tháng gây ra, họ đề nghò dùng glucocorticoid trường hợp ối thai ≤ 32 tuần chứng nhiễm trùng màng ối, không dùng thai >32 tuần Theo ACOG đề nghò khoảng 32 – 34 tuần có chứng phổi chưa trưởng thành dấu hiệu nhiễm trùng 22 22 Điều trò surfactant: -Dùng Surfactant sau sanh không thay cho dùng glucocorticoid trước sanh -Trong thực tế, dùng glucocorticoid trước sanh làm tăng hiệu surfactant 23 23 [...]... nghóa trong nhóm dùng thuốc 21 21 làchiều dài, trọng lượng trung bình, chu vi đầu của thai thấp Chọc ối sau điều trò Glucocorticoid: Đây là test chuẩn để chẩn đoán trưởng thành phổi, nhưng có lẽ không cần thiết trong trường hợp sau dùng glucocorticoid Bởi vì nó không có khả năng phát hiện những thay đổi ít trong dòch ối và nó cũng không chẩn đoán sự thay đổi trong cấu trúc của phổi Vở ối Dùng glucocorticoid... cho đến 34 tuần thì không có sự khác biệt về suy HH, xuất huyết não Nhưng có sự khác biệt về trọng lượng thai, chiều dài, chu vi đầu và trong NC ghi nhận có sự gia tăng trẻ bò bại não( 1case / 5case ) 5 trong 6 trường sanh gần ngày hoặc đến ngày, 4 trong 6 trẻ trên nhận 4 liều GL hay nhiều hơn Trong NC 1858 sản phụ từ 25 – 32 tuần, sau khi cho đợt 1 mà sau 12 – 21 ngày chưa sanh và còn nguy cơ sanh... vật gây ra giảm trọng lượng của thân thể và của não và làm chậm sự trưởng thành của nó Sự giảm trọng lượng và kích cỡ của não kéo dài đến trưởng thành trong cả cừu và khỉ -Hậu quả của ảnh hưởng trên trọng lượng não người trưởng thành thì không rõ Thêm nửa, trong loài linh trưởng khi cho liều GL lập lại của Dexamethasone cho thấy sự giảm phát triển sau sanh ở 1 năm tuổi, ngay khi cả trọng lượng lúc... Dùng glucocorticoid trong trường hợp này làm tăng nguy cơ nhiễm trùng mẹ, thai và sơ sinh Trong hội nghò NIH tuyên bố nguy cơ nhiễmm trùng trong trường hợp này thì không nặng hơn những nguy cơ do non tháng gây ra, do đó họ đề nghò dùng glucocorticoid trong trường hợp vở ối ở thai ≤ 32 tuần và không có bằng chứng nhiễm trùng màng ối, và không dùng khi thai >32 tuần Theo ACOG thì đề nghò trong khoảng 32... chung trong vấn đđề suy HH ( bao gồm cả việc thở nhanh thoáng qua của trẻ )thì thấp trong nhóm có dùng GL ( 2,4% so với 5,1%, RR0,46 ) • Tuy nhiên, số liệu hậu quả thần kinh lâu dài thì không đđược đánh giá 11 11 • Trong thú vật , tiếp xúc GL trước sanh làm gia tăng tb chết trong sự phân bào của não tại thời đđiểm tiếp xúc • Trong người, sự phân chia thần kinh thì hòan tất trước 24 tuần, ngòai trừ tiểu... chứng phổi chưa trưởng thành 12 12 Thời đđiểm dung GL: •GL tiền sản nên dùng cho tất cả sản phụ có nguy cơ cao sanh non trừ khi sp sắp sanh ( ví dụ sanh trong vòng 1-2 giờ ) Dùng 1 liều trước sanh cũng đđược đđề nghị khi thời đđiểm sanh không xác đđịnh đđược giữa hai liều đđiều trị •Vì quan sát cho thấy những thuận lợi ở trẻ sơ sinh xảy trong vòng vài giờ sau khi dung GL Cấy tb cho thấy cholin bắt đđầu...• Trong hội nghi của viện sức khỏe quốc gia Mỹ tuyên bố rằng dùng GL sau 34 tuần chỉ cần nhắc đđến khi có bằng chứng thai chưa trưởng thành phổi • Sau đđó có1 NC đánh giá suy HH trong việc dung GL trước sanh ở những trường hợp MLT tại tuần lễ 37 , tiến hành trên 998 sản phụ có dùng GL và không dung GL tại tuần 37 hay hơn Hai liều betamethasone đđược dùng 48 giờ trước mổ Tỷ lệ chung trong vấn... sanh bình thường, và cũng suy yếu dung nạp glucose, 20 20 tăng insulin trong máu, tăng HA tâm thu và tâm trương, có tăng tiết cortisone khi có stress nhẹ Dùng nhiều đợt GL thì không ảnh hưởng lên trục hạ đồi tuyến yên Nồng độ cortisone trong máu cuống rốn trẻ dùng lập lại GL thì tương tự trẻ dùng 1 liều Không có ảnh hưởng quan trọng trên chuyển hóa xương Có nhiều NC so sánh giữa dùng 1 liều và lập... ứng Tuy nhiên trong NC nhóm - chứng ở người, không ghi nhận sự giảm cảm nhận cử đđộng thai trên những sản phụ dùng GL 14 14 • Những thay đđổi này có thể phản ánh 1 đáp ứng sinh lý của não với GL • Thêm nửa, cũng có thể là hậu quả của sự tăng thóang qua kháng lực mạch máu và huyết áp được khảo sát trên thú vật • Mặc dù những NC khác không chỉ ra ảnh hưởng trên dạng sóng của tốc đđộ máu chảy trong động... Hầu hết sp dung nạp với 1đợt GL Điều trị không làm tăng tử vong mẹ, viêm màng ối hoặc nhiễm trùng hậu sản Báo cáo có trường hợp phù phổi, trừng hợp này có dùng chungvới thuốc giảm gò, đđặc biệt trong trường hợp có viêm màng ối, truyền dịch quá tải hoặc đđa thai Betamethasone tự nó hoạt đđộng mineralocorticoid thấp so với các loại C khác nên CHA không là chống chỉ đđịnh điều trị -Tăng đường huyết thóang