1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI NGUYỄN THỊ HƯỜNG NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CỦA THUỐC TP4 KẾT HỢP FUCIDIN-H ĐIỀU TRỊ VIÊM DA CƠ ĐỊA GIAI ĐOẠN MẠN TÍNH Ở BỆNH NHÂN TRÊN 12 TUỔI Chuyên ngành : Y học cổ truyền Mã số : 62.72.02.01 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Công trình hoàn thành tại: - 2016 QUÂN ĐỘI VIỆN Y HỌCHÀ CỔNỘI TRUYỀN Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Hoàng Khâm TS Trần Ngọc Liên Phản biện 1: PGS TS Phạm Văn Trịnh Phản biện 2: PGS TS Đặng Văn Em Phản biện 3: PGS TS Nguyễn Trọng Thông Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Viện Vào hồi: ngày tháng năm 2016 Họp tại: Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc Gia Thư viện Viện Y học cổ truyền Quân đội Thư viện Thông tin Y học ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm da địa (Atopic Dermatitis - AD) hay chàm địa (Atopic Eczema); bệnh viêm da mạn tính, hay tái phát, gặp lứa tuổi Tỷ lệ mắc bệnh ngày gia tăng năm gần đây, kể nước phát triển nước phát triển Tỷ lệ VDCĐ chiếm khoảng 10 - 20% trẻ em, - 3% người lớn Chất lượng sống bệnh nhân VDCĐ bị ảnh hưởng Cho đến nguyên nhân chế bệnh sinh chưa thực sáng tỏ; lâm sàng thay đổi theo lứa tuổi, biểu bệnh có nhiều triệu chứng khác không đặc hiệu, chưa có xét nghiệm đặc hiệu để chẩn đoán bệnh, chưa có loại thuốc hay phương pháp điều trị khỏi bệnh hoàn toàn Hiện nay, y học đại điều trị VDCĐ gặp nhiều khó khăn Y học cổ truyền điều trị bệnh da nói chung bệnh VDCĐ nói riêng nội ẩm ngoại đồ mang lại kết khả quan TP4 chế phẩm thuốc y học cổ truyền, chiết xuất từ 13 vị thuốc; có tác dụng làm giảm khô da chống dị ứng (dưỡng huyết nhuận táo, khứ phong dương), phù hợp với điều trị bệnh viêm da địa giai đoạn mạn tính, loại dày da, khô da… Đề tài: “Nghiên cứu tác dụng thuốc TP4 kết hợp Fucidin-H điều trị viêm da địa giai đoạn mạn tính bệnh nhân 12 tuổi” nghiên cứu với ba mục tiêu: Xác định độc tính thuốc TP4 động vật thực nghiệm Nghiên cứu số tác dụng dược lý thuốc TP4 động vật thực nghiệm Đánh giá tác dụng thuốc TP4 kết hợp Fucidin-H điều trị viêm da địa giai đoạn mạn tính bệnh nhân 12 tuổi Ý NGHĨA THỰC TIỄN VÀ ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Công trình khoa học luận án nghiên cứu cách hệ thống tiền lâm sàng lâm sàng chế phẩm thuốc YHCT để điều trị VDCĐ giai đoạn mạn tính, loại bệnh mà y học đại điều trị gặp khó khăn, thuốc không gây tác dụng không mong muốn, hiệu điều trị lại tương đối cao Việc nghiên cứu ứng dụng thuốc YHCT điều trị bệnh viêm da địa giai đoạn mạn tính, góp phần làm sáng tỏ lý luận YHCT bước đại hóa YHCT việc làm có ý nghĩa khoa học, thực tiễn Đặc biệt nước ta nước có bề dầy truyền thống sử dụng YHCT để chăm sóc sức khoẻ cộng đồng kết đề tài luận án đóng góp thiết thực Cấu trúc luận án: Ngoài phần đặt vấn đề trang, kết luận kiến nghị trang, luận án bao gồm chương: Chương 1: Tổng quan tài liệu 35 trang Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu 19 trang Chương 3: Kết nghiên cứu 34 trang Chương 4: Bàn luận 37 trang Luận án có 39 bảng, biểu đồ, 10 hình ảnh, sơ đồ, phụ lục, 136 tài liệu tham khảo (tiếng Việt 60, tiếng Anh 43, tiếng Trung Quốc 33) báo có nội dung liên quan với luận án công bố Chương TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH VIÊM DA CƠ ĐỊA Theo y học đại (YHHĐ); viêm da địa (VDCĐ) trạng thái da bị viêm mạn tính, da khô, ngứa, dễ tái phát; hay gặp người có tiền sử cá nhân gia đình mắc bệnh atopy khác viêm mũi dị ứng/sốt mùa cỏ khô, hen phế quản Theo y học cổ truyền (YHCT); bệnh nằm chứng “Huyết phong sang”, bệnh mẩn ngứa da có liên quan đến tố chất dị ứng di truyền gia tộc; bệnh tiến triển nặng hay nhẹ, tái phát ảnh hưởng nhiều yếu tố bên bên tinh thần lo lắng căng thẳng, ẩm thực thất điều, ẩm thực nhiều hải sản tươi YHHĐ điều trị VDCĐ chủ yếu thuốc chỗ toàn thân: kháng histamin, kháng sinh, corticoid, chất giữ ẩm da YHCT điều trị VDCĐ nội ẩm, ngoại đồ theo biện chứng luận trị Đối với thể “Huyết hư phong táo” pháp điều trị “Dưỡng huyết nhuận táo, khứ phong dương”; phương “Đương quy ẩm tử gia giảm”; vị thuốc thường dùng đương quy, bạch thược, bạch tật lê, hoàng kỳ, kinh giới, phòng phong, thuyền thoái, cam thảo… 1.2 TỔNG QUAN VỀ THUỐC NGHIÊN CỨU 1.2.1.Tổng quan thuốc TP4 TP4 chế phẩm thuốc YHCT, chiết xuất từ 13 vị thuốc; TP4 kết hợp từ thuốc cổ phương “Đương quy ẩm tử” “Đan Khê Tâm Pháp” thời Nguyên kinh nghiệm điều trị lâm sàng Viện Y học cổ truyền Quân đội Để có thuốc phù hợp điều trị VDCĐ giai đoạn mạn tính, dùng “Đương quy ẩm tử” gia vị (ngân hoa, ngưu bàng tử, thuyền thoái, thiên hoa phấn, phá cố chỉ) giảm vị (xuyên khung, hà thủ ô) Tác dụng TP4 dưỡng huyết nhuận táo, khứ phong dương TP4 kết hợp Fucidin-H, điều trị lâm sàng 30 bệnh nhân VDCĐ giai đoạn mạn tính bệnh nhân 12 tuổi với liều 100ml/ngày cao lỏng TP4 (tỷ lệ 1:1); hiệu điều trị 100%, tỷ lệ tốt 83,33%; đặc biệt triệu chứng ngứa khô da tốt nhóm dùng Loratadin; TP4 tác dụng không mong muốn 1.2.2 Tổng quan thuốc đối chứng thuốc bôi - Thuốc đối chứng Loratadin thuốc kháng histamin vòng có tác dụng kéo dài Thuốc đối kháng chọn lọc thụ thể H1 ngoại biên tác dụng làm dịu thần kinh trung ương Loratadin thuộc nhóm đối kháng thụ thể H1 hệ thứ 2, tác dụng gây ngủ liều điều trị, tần xuất tác dụng phụ thấp thuốc kháng histamin hệ thứ khác - Thuốc bôi Fucidin-H cream, thuốc bào chế dạng kem; thành phần gồm hydrocortison acetat 1% acid fusidic 2%; tác dụng chống viêm chống vi khuẩn tổn thương Chương CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU - Thuốc nghiên cứu TP4 + Công thức điều chế chai cao lỏng TP4 150ml (tỷ lệ 3:1) Đương quy 36g, bạch thược 45g, sinh địa 45g, phòng phong 36g, bạch tật lê 27g, kinh giới 27g, ngân hoa 45g, sinh hoàng kỳ 45g, cam thảo 13,5g, ngưu bàng tử 45g, phá cố 27g, thiên hoa phấn 45g, thuyền thoái 13,5g + Bào chế, chế biến: thuốc bào chế Khoa Dược Viện Y học cổ truyền Quân đội, theo quy trình thống nhất, theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV dạng cao lỏng Thuốc kiểm nghiệm Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ương - Bộ Y tế, đạt tiêu chuẩn sở - Thuốc đối chứng Loratadin 10mg, dạng viên, DHG Pharma - Thuốc bôi Fucidin-H cream, tuyp 15 gam, Leo Laboratories Limited (Ireland) 2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU - Trên thực nghiệm: 13 chuột lang chủng, trọng lượng 250 ± 50g 168 chuột nhắt trắng chủng Swiss, trọng lượng 20 ± 2g 64 chuột cống trắng, trọng lượng 150 - 180g 30 thỏ chủng Newzeland White, trọng lượng 1,8 - 2,2kg - Trên lâm sàng: 103 BN từ 15 - 79 tuổi, chẩn đoán VDCĐ giai đoạn mạn tính (theo YHHĐ) chứng huyết phong sang thể huyết hư phong táo (theo YHCT) đủ tiêu chuẩn; ngừng điều trị loại thuốc từ tuần trở lên; đến khám điều trị Viện Y học cổ truyền Quân đội từ 6/2013 đến 01/2015 2.3 Phương pháp nghiên cứu: 2.3.1 Nghiên cứu động vật thực nghiệm 2.3.1.1 Xác định độc tính thuốc TP4 động vật thực nghiệm - Khả gây dị ứng TP4: đánh giá khả gây dị ứng thuốc TP4 động vật thực nghiệm, thông qua phát kháng thể dị ứng huyết chuột lang phản ứng phá vỡ tế bào mastocyt theo phương pháp Ishimova - Nghiên cứu độc tính cấp TP4: xác định độc tính cấp xác định LD50 TP4 chuột nhắt trắng đường uống theo phương pháp Litchfield - Wilcoxon - Nghiên cứu độc tính bán trường diễn TP4: tiến hành thỏ đường uống với liều 6,0g/kg/ngày (tương đương liều dùng người, tính theo hệ số 3) liều 18,0g/kg/ngày (gấp lần liều dùng người) thời gian thử nghiệm tuần Theo dõi cân nặng, ăn, ngủ, hoạt động, tiêu hóa, huyết học, sinh hóa chức gan, thận, mô bệnh học gan thận So sánh với chứng uống nước cất 2.3.1.2 Nghiên cứu số tác dụng dược lý thuốc TP4 động vật thực nghiệm - Nghiên cứu tác dụng chống viêm cấp tính TP4: mô hình gây phù lòng bàn chân chuột carrageenin theo phương pháp Winter mô hình gây tràn dịch màng bụng dung dịch carrageenin + formaldehyd - Nghiên cứu tác dụng chống viêm mạn tính TP4: phương pháp gây u hạt thực nghiệm - Nghiên cứu tác dụng chống dị ứng TP4: mô hình gây ngứa chuột nhắt trắng compound 48/80 2.3.2 Nghiên cứu lâm sàng 2.3.2.1 Phương pháp nghiên cứu lâm sàng Theo phương pháp thử nghiệm lâm sàng mở, so sánh trước sau điều trị so sánh với nhóm đối chứng 2.3.2.2 Thiết kế nghiên cứu liệu trình điều trị BN chia thành nhóm tương đồng tuổi đời, thời gian mắc bệnh mức độ bệnh theo điểm SCORAD Nhóm nghiên cứu (NNC): 52 BN uống TP4 x 100ml (tỷ lệ 1:1)/ngày, sau ăn trưa 15 - 20 phút Bôi mỡ fucidin-H x lần/ngày sau tắm 10 - 15 phút Nhóm đối chứng (NĐC): 51 BN uống loratadin 10mg x viên/ngày, sau ăn trưa 15 - 20 phút Bôi mỡ fucidin-H x lần/ngày sau tắm 10 - 15 phút Các nhóm theo dõi kết điều trị sau hàng tuần kết thúc sau tuần 10 2.3.2.3 Các bước tiến hành Lập bệnh án nghiên cứu Khám lâm sàng theo YHHĐ YHCT Chẩn đoán bệnh, thể bệnh Lựa chọn bệnh nhân Thu thập số cần thiết Tiến hành điều trị Thu thập số vào phiếu nghiên cứu BN sau tuần cho đủ tuần Cận lâm sàng: theo dõi xét nghiệm sinh hóa huyết học; xét nghiệm IgE làm 81 BN trước điều trị, 32 BN sau điều trị có số IgE trước điều trị cao thuộc nhóm nghiên cứu Theo dõi tác dụng phụ 2.3.2.4 Các quy định tiêu đánh giá kết Đánh giá kết điều trị theo điểm SCORAD SCORAD = A/5 + 7(B/2) + C = 103 điểm (số điểm tối đa) Đánh giá kết điều trị: kết điều trị tính phần trăm giảm SCORAD theo công thức (SCORAD trước điều trị - SCORAD sau điều trị)/SCORAD trước điều trị X 100 Quy định: Tốt: 75-100%; khá: 50-[...]... lên h thống miễn dịch như kinh giới, phòng phong, bạch tật lê, hoàng kỳ, bạch thược khi kết h p với cam thảo, kim ngân hoa có tác dụng chống choáng phản vệ ở chuột lang Chính các vị thuốc này đã làm cho TP4 có tác dụng tương đương với methylprednisolon và thuốc ketotifen 4.3 KẾT QUẢ CỦA THUỐC TP4 KẾT H P FUCIDIN- H ĐIỀU TRỊ VIÊM DA CƠ ĐIA GIAI ĐOẠN MẠN TÍNH Ở BỆNH NHÂN TRÊN 12 TUỔI 4.3.1 Kết quả điều. .. phù h p để điều trị dài ngày trên bệnh nhân viêm da cơ địa giai đoạn mạn tính 4.2 MỘT SỐ TÁC DỤNG DƯỢC LÝ CỦA THUỐC TP4 TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM 4.2.1 Tác dụng chống viêm cấp của TP4 4.2.1.1 Tác dụng chống viêm cấp của TP4 trên mô h nh gây phù viêm chân chuột cống bằng carrageenin TP4 liều 14,0g/kg/ngày và 28,0g/kg/ngày uống trong 5 ngày liên tục có tác dụng ức chế phản ứng phù chân chuột ở các thời... theo dõi trên lâm sàng và cận lâm sàng cho thấy TP4 kết h p Fucidin- H, không có tác dụng không mong muốn Mặt khác nghiên cứu trên động vật thực nghiệm, TP4 ít có khả năng gây dị ứng, ít độc, không làm ảnh h ởng đến cơ quan tạo máu, chức năng gan thận Như vậy TP4 không có tác dụng không mong muốn trên động vật thực nghiệm và trên bệnh nhân nghiên cứu 25 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu độc tính, một số tác dụng. .. dụng dược lý của thuốc TP4 trên động vật thực nghiệm và 103 bệnh nhân viêm da cơ địa giai đoạn mạn tính trên 12 tuổi, điều trị bằng thuốc TP4 kết h p FucidinH, tại Viện Y h c cổ truyền Quân đội từ 6/2013 đến 01/2015; chúng tôi có kết luận sau 1 Độc tính của thuốc TP4 trên động vật thực nghiệm Có tính an toàn cao trên động vật thực nghiệm - Ít có khả năng gây dị ứng trên chuột lang thuần chủng với liều... - Tác dụng không mong muốn: trong thời gian nghiên cứu, không ghi nhận được tác dụng không mong muốn trên lâm sàng và trên một số xét nghiệm chức năng gan, thận, cơ quan tạo máu KIẾN NGHỊ 1 Tiếp tục nghiên cứu bệnh viêm da cơ địa giai đoạn mạn tính với số lượng bệnh nhân lớn h n và thời gian điều trị dài h n để đánh giá tác dụng điều trị trên lâm sàng có độ tin cậy cao; hiểu rõ h n về tác dụng chống... Kết quả điều trị trên lâm sàng 22 - Giảm khô da: sau điều trị 4 tuần, khô da của NNC giảm nhiều h n NĐC với p15-20 phút, tốt h n ketotifen 3 Kết quả của thuốc TP4 kết h p Fucidin- H điều trị viêm da cơ địa giai đoạn mạn tính ở bệnh nhân trên 12 tuổi Sau 4 tuần điều trị với liều 2g/kg/ngày bằng đường uống; - Kết quả điều trị. .. sinh h a và huyết h c thay đổi so với trước điều trị không có ý nghĩa thống kê ở cả 2 nhóm (p>0,05) 19 Chương 4 BÀN LUẬN 4.1 ĐỘC TÍNH CỦA THUỐC TP4 TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM Đánh giá khả năng gây dị ứng của TP4 trên chuột lang thuần chủng cho thấy tình trạng toàn thân, phản ứng ngoài da của chuột ở 2 lô nghiên cứu, không thấy bất kỳ sự thay đổi bất thường nào Kết quả xét nghiệm tế bào mastocyt bị phá... NĐC (p15-20 phút thì tác dụng chống dị ứng của TP4 ở cả 2 liều đều tốt h n Như vậy tính năng chống ngứa của TP4 trên động vật thực nghiệm đã thể hiện rõ, có thể sánh vai được với corticoid (methylprednisolon); thậm chí còn tốt h n thuốc kháng histamin (ketotifen) ở thời điểm >15-20 phút Các vị thuốc trong TP4 có tác dụng chống dị ứng, kháng viêm, tác động ... phong dương), phù h p với điều trị bệnh viêm da địa giai đoạn mạn tính, loại dày da, khô da Đề tài: Nghiên cứu tác dụng thuốc TP4 kết h p Fucidin- H điều trị viêm da địa giai đoạn mạn tính bệnh. .. nghiệm bệnh nhân nghiên cứu 25 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu độc tính, số tác dụng dược lý thuốc TP4 động vật thực nghiệm 103 bệnh nhân viêm da địa giai đoạn mạn tính 12 tuổi, điều trị thuốc TP4 kết h p. .. vị thuốc làm cho TP4 có tác dụng tương đương với methylprednisolon thuốc ketotifen 4.3 KẾT QUẢ CỦA THUỐC TP4 KẾT H P FUCIDIN- H ĐIỀU TRỊ VIÊM DA CƠ ĐIA GIAI ĐOẠN MẠN TÍNH Ở BỆNH NHÂN TRÊN 12 TUỔI