NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS C THEO HIỆP HỘI GAN MẬT CHÂU ÂU (EASL)2014 Nhiễm virus viêm gan C nguyên nhân gây viêm gan mãn toàn giới Ảnh hưởng lâu dài nhiễm viêm gan virus C thay đổi từ biến đổi nhẹ xơ hóa, xơ gan có kèm không kèm ung thư tế bào gan ( HCC) Tổng số người nhiễm bệnh mãn tính giới ước tính có 160 triệu người, hầu hết người tinh trạng lây nhiễm họ Việc thực mở rộng tiêu chuẩn tầm soát nhiễm HCV, tập trung nhóm đối tượng sinh thời điểm – đề tài tranh luận nhà chuyên môn Chăm sóc lâm sàng cho bệnh nhân gan có liên quan nhiễm HCV ngày quan tâm hai thập niên qua, nhờ có hiểu biết chế bệnh sinh bệnh, nhờ tiến qua trình chẩn đoán cải thiện điều trị phòng ngừa Những hướng dẫn thực hành lâm sàng EASL ( CPGs) với mục đích giúp cho Bác sĩ tổ chức y tế khác, bệnh nhân cá nhân liên quan quan tâm, trình lựa chọn định cách xem xét điều trị tối ưu cho bệnh nhân nhiễm HCV cấp mãn tính Những hướng dẫn áp dụng cho trị liệu công nhận thời điểm ban hành Hai thuốc ức chế men protease ( PIs) hoàn thành giai đoạn III cho bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1, hai thuốc đăng ký sử dụng Châu Âu vài nơi khác Vì thế, hướng dẫn điều trị nhiễm HCV cập nhật bao gồm hướng dẫn sử dụng hai thuốc PIs, thường xuyên cập nhật dựa công nhận định điều trị kinh nghiệm lâm sàng Bên cạnh người lạm dụng thuốc gia tăng đáng kể nhóm bệnh nhân nguy điều trị EASL cập nhật vấn đề Những hướng dẫn HCV xuất gần phiên 2011 cập nhật xây dựng công trình nghiên cứu đăng trước giữ lại nhiều không thay đồi Đặc biệt, trị liệu đôi giữ trị liệu chuẩn cho bệnh nhân nhiễm genotype non-1, cho bệnh nhân nhiễm genotype Các tác giả EASL lần ghi nhận công việc đảm trách Giáo sư Craxi tác giả EASL 2011 – hướng dẫn tạo tảng cho lần bổ sung I.NỘI DUNG 1.Dịch tể học Ước tính có khoảng 160 triệu người, tức 2,35% dân số giới, bị nhiễm mãn tính HCV Theo ước tính có từ 7,3 đến 8,8 triệu người nhiễm HCV nước thuộc EU, có nghĩa nhiều gấp lần ước tính thực năm 1997 Nhìn chung, tần suất nhiễm HCV khắp Châu Âu từ 0,4% đến 3,5% với thay đổi rộng theo địa hình tỉ lệ cao thuộc khu vực phía nam phía đông HCV sợi virus RNA dương tính, đặc trưng bời tính đa dạng Bảy kiểu gen HCV đánh số từ đến 7, nhiều kiểu gen phụ khác miêu tả Các loại kiểu gen gen phụ khác cấu trúc chuỗi chúng khác từ 30% đến 20% Kiều gen kiểu gen thịnh hành giới, với tỉ lệ cao gen phụ 1b Châu âu, 1a Mỹ Kiều gen 3a kểu gen chiếm tỉ lệ cao dân số Châu Âu dân số có sử dụng thuốc chích ( PWID) Nhóm ngày gia tăng tỉ lệ tần suất nhiễm HCV genotype Genotype tìm thấy theo khu dân cư khu vực địa trung hải thấy Châu âu Kiểu gen số tìm thấy bệnh nhân từ Canada Bỉ, lây nhiễm từ vùng Trung Phi Việc xác định kiểu gen kiểu gen phụ quan tâm địa lý học mà định phân loại thời gian trị liệu thuốc kháng virus, bao gồm nguy biến chủng kèm kháng thuốc có chọn lọc trình điều trị Đến thập niên 1990, đường lây nhiễm HCV truyền máu, quy trình chích thuốc không an toàn, sử dụng thuốc chích TM ( IDU) Tất cà đường lây nhiễm ước tính chịu trách nhiệm cho khoảng 70% cases mãn tính nước phát triển Tuy vậy, việc kiểm tra sản phẩm từ máu phương pháp EIA NAT loại trừ Viêm gan C truyền máu Tương tự, giới phát triển, trường hợp nhiểm HCV không thường xuyên liên quan đến quy trình phẩu thuật y khoa không an toàn Rải rác cộng đồng PWID – thói quen chia xẻ đồ dùng cá nhân, di chuyển nhà ở, thường xuyên dùng cocain, tiền sử có tù – trở thành nguyên nhân cho phần lớn trường hợp lây nhiễm nước phát triền Việc phủ rộng lớn chương trình kết hợp giảm thiểu tác hại ( điều trị thay thuốc phiện chương trình thu đổi kim tiêm) giảm tỉ lệ bệnh nhóm PWID, vài nghiên cứu mẫu cho thấy việc thực điều trị HCV giảm nguy lây truyền nhóm người Những hành động xâm chiếm khác xăm hình, châm cứu với dụng cụ không an toàn, chịu trách nhiệm cho lây nhiễm HCV Nguy nhiễm HCV chu sinh hay tình dục khác giới thấp, tình dục đồng giới nam đường lây nhiễm nước Châu Âu Ngược lại, tình hình lại hoàn toàn khác biệt nước nghèo - nơi thiếu nhận thức cộng đồng việc tiếp tục sử dụng dụng cụ y khoa không an toàn chịu trách nhiệm cho tỉ lệ đáng kể cases nhiễm HCV 2.Bệnh sử tự nhiên gánh nặng sức khỏe cộng đồng Viêm gan C cấp tính nặng, triệu chứng xuất 10% đến 50% trường hợp Ở Châu âu, nhiễm HCV chịu trách nhiệm cho khoảng 10% cases viêm gan cấp Tỉ lệ nhiễm HCV cấp giảm khoảng 1/100.00 năm, số nhắn mức ước tính chủ yếu dựa vào bệnh nhân có triệu chứng Diễn tiến thành nhiễm mãn tính hay kéo dài xảy / trường hợp, chịu ảnh hưởng chi phối kiểu gen IL28B, thường kèm với viêm gan mãn tính với mức độ tỉ lệ hóa xơ thay đổi Rất thấy nhiễm trùng rõ ràng giai đoạn mãn tính Viêm gan C mãn tính tiến triển thành xơ gan qua nhiều thập kỷ Trung bình từ 10-20% tiến triển thành xơ gan sau 20-30 năm nhiễm Trong phân tích liệu nghiên cứu thời điểm nhóm PWID nhiễm HCV, tỉ lệ xơ gan sau 20 năm 15% Khi giai đoạn xơ gan, nguy phát triển thành Ung thu gan ( HCC) xấp xỉ 1-5% năm Bệnh nhân chẩn đoán HCC có 33% khả tử vong năm sau chẩn đoán Ở Châu âu, có liên quan phụ thuộc tương đối tỉ lệ người nhiễm HBV vùng phân bố địa lý với tần suất kháng thể kháng HCV nhóm bệnh nhân có xơ gan từ 11% đến 61% Tương tự, tần suất kháng thể kháng HCV bệnh nhân HCC từ 18-64% Tổng quan, bệnh nhân HCC tỉ lệ kháng thể anti HCV từ 1.6-4.5, cao đến 25 nghiên cứu gần Scotland Người ta ước tính nước mà việc tiêm chích thuốc ( IDU) yếu tố nguy nhiễm HCV, 20%-25% tử vong nhóm người nhiễm HCV từ bệnh gan 15%-30% từ nguyên nhân khác lien quan đến thuốc, nguy gây tử vong khác kể đến thay đổi liên quan đến tuổi tác Bên cạnh gánh nặng chăm sóc sức khỏe kèm với đơn nhiễm HCV, Châu Âu có dân số đáng kể đồng nhiễm HCV/HIV Mặc dù vậy, dân số tượng trưng tỉ lệ nhỏ tất cases HCV dương tính, có khuynh hướng tổn thương gan nặng ( ngày nay) có đáp ứng thất vọng với trị liệu kháng virus Viêm gan C tiến triển thành xơ gan thay đổi, phụ thuộc vào diện đồng yếu tố có khả thúc đẩy trình xơ hóa Các đồng yếu tố cho trình xơ hóa bao gồm tuổi già lúc nhiễm trùng, giới tính nam, nghiện rượu mãn tính, béo phì, tiểu đường type2 kháng insulin, suy giảm miễn dịch ( trường hợp sau cấy ghép tạng đặc nhiễm HIV không điều trị) Quan trọng hơn, người ta thấy HCV tiến triển chậm vòng 20 năm nhiễm, tuổi tác tăng thúc đẩy trình xơ hóa Hút thuốc gia tăng trình viêm xơ hóa Tương tự, nhóm người ăn thịt phủ tạng ngày hay kèm nguy xơ hóa gan tiến triển, nghiên cứu gần quan tâm nhóm người Tiêu thụ coffein kèm với phản ứng viêm thấp, xơ hóa giảm nguy phát triển thành HCC Cho tất nguyên nhân trên, phương pháp chăm sóc HCV điều chỉnh đồng yếu tố Một xem xét thêm nhiều đồng yếu tố làm giảm tốc độ đáp ứng với trị liệu dùng Interferon ( IFN) 3.Tiêu chuẩn chăm sóc hành liệu pháp phát triển Mục tiêu điều trị điều trị HCV điều trị nhiễm trùng, điều trị thông thường kèm với việc giai bệnh gan bệnh nhân xơ gan Những bệnh nhân có xơ gan nguy có biến chứng đe dọa sống, với tỉ lệ thấp, sau loại trừ nhiễm virus Nhiễm trùng chữa khỏi 99% trường hợp bệnh nhân đạt đáp ứng huyết bền vững ( SVR), đáp ứng định nghĩa không phát HCV RNA 24 tuần sau hoàn thành điều trị Cho đến năm 2011, kết hợp pegylated interferon-α ( pegylated IFN-α) ribavirin (sau tham khảo PegIFN/RBV) điều trị công nhận cho viêm gan C mãn tính Với công thức điều trị này, bệnh nhân nhiễm HCV genotype có tỉ lệ SVR tương đương 40% Bắc Mỹ 50% Tây Âu Tỉ lệ SVR cao đạt bệnh nhân nhiễm HCV genotypes 2,3,5 ( lên đến 80% tốt nhóm genotypes nhóm genotypes 3,5 6) tỉ lệ SVR trung gian đạt bệnh nhân nhiễm HCV genotype Trong năm 2011, Telaprevir ( TVR) Boceprevir (BOC) cấp phép để điều trị cho nhiễm HCV genotype Hai thuốc thuốc kháng virus tác động trực tiếp hệ thứ (DAAs) Cả hai thuốc tác động vào protease serine NS3/4A HCV gọi thuốc ức chế men protease ( PIs), có nghĩa hai thuốc BOC TVR phải cho kết hợp với PegIFN/RBV Những chế độ điều trị ba loại thuốc chứng minh có hiệu bệnh nhân chưa điều trị thuốc bệnh nhân điều trị, bao gồm bệnh nhân không đáp ứng với điều trị đôi PegIFN/RBV Các định điều trị, liều lượng, thời gian, tác dụng phụ cẩn trọng trình bày chi tiết phần Có DAAs khác nghiên cứu giai đoạn khác lâm sàng, vài loại nhắm vào kiểu gen HCV kiểu gen khác Những thuốc thẩm định khác bao gồm ức chế men protease serine NS3/4A hệ thứ 2, ức chế non-nucleoside nucleoside/nucleotide HCV polymerase RNA phụ thuộc RNA, ức chế NS5A Ngoài ra, thuốc kháng virus tác động ký chủ (HTAs), thuốc ức chế cyclophilin, tác động vào chức tế bào ký chủ liên quan chu trình sống HCV Mục tiêu chiến lược điều trị nhằm đem lại hiệu cao hơn, hoạt động rộng kiểu gen,rút ngắn thời gian điều trị, dễ sử dụng cho bệnh nhân cải thiện tính dung nạp theo lâu dài bệnh nhân Dường chế độ điều trị IFN có IFN kèm không kèm với RBV đánh giá nghiên cứu lâm sàng, đưa vào thực hành lâm sàng vài năm tới Việc định cần thiết thời gian điều trị thuốc kháng virus cần xem xét với tốc độ thay đổi nhanh II.PHƯƠNG PHÁP Những hướng dẫn thực hành lâm sàng ( CPGs) EASL thực đội ngũ chuyên gia Ban lãnh đạo EASL lựa chọn Các Khuyến nghị chuyên gia bên xem xét công nhận Ban lãnh đạo EASL CPGs xây dựng từ việc thu thập liệu tra cứu Pubmed hay Cochrane CPGs xây dựng dựa nhiều chứng xuất hành, chứng không tìm dựa ý kiến kinh nghiệm chuyên gia Các chứng khuyến nghị nguyên tắc thực hành tính điểm theo thang điểm hệ thống GRADE : the Grading of recommendations assessment, development and evaluation Vì mức độ thuyết phục Khuyến nghị phản ánh chất lượng chứng sử dụng.Các nguyên tắc hệ thống GRADE công bố Chất lượng chứng CPG phân loại thành nhóm: cao (A), trung bình (B) thấp (C) Hệ thống GRADE cung cấp hai mức độ Khuyến nghị: mạnh (1) yếu (2) ( Bảng 1) CPGs xem xét chất lượng chứng cứ: Chất lượng chứng cao bảo đảm có Khuyến nghị mạnh; Càng có nhiều thông số, tài liệu tham khảo thay đổi gia tăng tính không chắn độ khuyến nghị bảm đảm yếu Bảng HCV CPG xem xét câu hỏi sau: - Viêm gan C mãn tính cấp tính nên chẩn đoán nào? - Mục tiêu điểm dừng cuối điều trị gì? - Kết trị liệu hành yếu tố tiên lượng đáp ứng? - Bệnh nhân nên thẩm định trước điều trị? - Các chống định điều trị? - Ai điều trị vói thuốc cấp phép lưu hành? - Đối với bệnh nhân phải hoãn điều trị? - Điều trị hàng đầu nên ghi toa? - Điều trị nên quản lý nào? - Làm để đánh giá điều trị theo đáp ứng virus huyết - Tỉ lệ SVR điều trị thuốc kháng virus cải thiện nào? - Nên theo dõi bệnh nhân với SVR nào? - Nên áp dụng điều trị bệnh nhân thất bại có SVR? - bệnh nhân có bệnh gan cấp tính nên điều trị nào? - Các nhóm bệnh nhân đặc biệt điều trị nào? - Các bệnh nhân bị nhiễm sau lạm dụng thuốc điều trị nào? - Bệnh nhân viêm gan C cấp tính nên điều trị nào? -Nên theo dõi bệnh nhân không điều trị người không đáp ứng bền vững nào? - Tương lai điều trị mới? III HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ 1.Chẩn đoán Viêm gan C mãn tính cấp tính Chẩn đoán nhiễm HCV mãn tính cấp tính dựa vào việc phát HCV RNA phương pháp phân tử nhạy cảm ( giới hạn để phát 10x giới hạn số bình thường, vàng da) bệnh nhân tiền sử bệnh gan mãn tính nguyên nhân khác gây vàng da cấp tính, và/hoặc không tìm thấy nguồn truyền nhiễm gần Trong tất trường hợp, HCV RNA phát giai đoạn cấp tính có khoảng thời gian ngắn HCV RNA không phát Chẩn đoán Viêm Gan C mãn tính hai việc phát kháng thể HCV HCV RNA với diện dấu hiệu viêm gan mãn tính, men gan tăng cao mô học Vì vậy, trường hợp nhiễm virus HCV, virus tự nhiên xảy vòng 4-6 tháng sau nhiễm, chẩn đoán viêm gan C mãn thực sau thời gian Các Khuyến nghị: * Kháng thể kháng HCV xét nghiệm chẩn đáon hàng đầu để phát nhiễm HCV ( Khuyến nghị A1) * Trong trường hợp nghi ngờ Viêm gan C bệnh nhân có suy giảm miễn dịch, xét nghiệm HCV RNA nên phần đánh gía ban đầu ( Khuyến nghị A1) * Nếu kháng thể kháng HCV phát hiện, HCV RNA nên kiểm định phương pháp sinh học phân tử nhạy cảm ( Khuyến nghị A1) * Những bệnh nhân có Anti-HCV dương tính, HCV RNA âm tính nên kiểm tra lại HCV RNA sau tháng để xác định nhiễm trùng hồi phục ( Khuyến nghị A1) 2.Các mục tiêu điểm dừng điều trị HCV Mục tiêu điều trị loại trừ nhiễm HCV để ngăn ngừa biến chứng bệnh gan liên quan đến HCV bệnh gan, bao gồm viêm hoại tử gan, hóa sợi, xơ gan, ung thư gan tử vong Điểm dừng điều trị SVR, định nghĩa không phát HCV RNA 24 tuần sau kết thúc điều trị, thực phương pháp sinh học phân tử nhạy, với giới hạn việc phát