BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN THỊ VÂN ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN METFORMIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI – NĂM 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN THỊ VÂN ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN METFORMIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Chuyên ngành: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC Mã số: 62 72 04 02 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS PHẠM THỊ MINH HUỆ HÀ NỘI – NĂM 2016 i LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc: PGS TS Phạm Thị Minh Huệ Người thầy tận tình hướng dẫn hết lòng giúp đỡ thời gian thực luận án vừa qua Tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Minh Chính toàn thể thầy cô giáo Trung tâm Đào tạo Nghiên cứu Dược – Học viện Quân Y nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho hoàn thành luận án Trân trọng cảm ơn giúp đỡ, tạo điều kiện Thiếu tướng PGS TS Hoàng Văn Lương, ThS Vũ Tuấn Anh, ThS Nguyễn Văn Thịnh kỹ thuật viên Trung tâm Nghiên cứu Y Dược học Quân – Học viện Quân Y Tôi xin chân thành cảm ơn giúp đỡ Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội, Công ty Cổ phần Dược phẩm Vĩnh Phúc, Công ty TNHH IMC – Chi nhánh Phú Thọ, Trung tâm kiểm thuốc Phú Thọ, Viện kiểm nghiệm Thuốc Trung Ương, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia tạo điều kiện giúp hoàn thành luận án Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc – Học viện Quân Y, PGS TS Trần Hải Anh, TS Nguyễn Văn Tuấn chuyên viên phòng Đào tạo sau đại học quan tâm giúp đỡ trình học tập nghiên cứu Tôi xin cảm ơn TS Hà Quang Lợi – Hiệu trưởng Trường Cao đẳng Dược Phú Thọ, người thân gia đình, bạn bè đồng nghiệp động viên tạo điều kiện để hoàn thành luận án Hà Nội, ngày tháng năm 2016 Trần Thị Vân Anh ii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa công bố công trình Tác giả TRẦN THỊ VÂN ANH iii MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt luận án Danh mục bảng Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ METFORMIN HYDROCLORID 1.1.1 Cấu trúc hoá học 1.1.2 Tính chất lý hoá đặc tính sinh dược học 1.1.3 Phương pháp định lượng 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Tác dụng chế tác dụng 1.1.6 Chỉ định 1.1.7 Chống định 1.1.8 Tác dụng không mong muốn 1.1.9 Liều dùng 1.1.10 Một số biệt dược giải phóng kéo dài chứa metformin hydroclorid 1.2 TỔNG QUAN VỀ THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 1.2.1 Khái niệm thuốc giải phóng kéo dài 1.2.2 Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước iv 1.2.3 Hệ thẩm thấu dùng đường uống 1.2.4 Một số nghiên cứu bào chế viên metformin giải phóng 20 15 kéo dài 1.3 ĐỊNH LƯỢNG METFORMIN TRONG DỊCH SINH HỌC 28 1.3.1 Kỹ thuật xử lý mẫu 29 1.3.2 Phương pháp phân tích metformin dịch sinh học 31 1.3.3 Thẩm định phương pháp định lượng metformin dịch 33 sinh học CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG 35 PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 35 2.1.1 Nguyên liệu 35 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 37 2.1.3 Thuốc đối chiếu thuốc thử 38 2.1.4 Động vật thí nghiệm 38 2.1.5 Địa điểm thời gian nghiên cứu 38 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu bào chế 2.2.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng độ ổn 43 39 định viên nén metformin 500 mg giải phóng kéo dài 2.2.3 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo chó thực 50 nghiệm 2.2.4 Xử lý biểu thị kết nghiên cứu CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ 57 58 58 v 3.1.1 Định lượng metformin phương pháp quang phổ UV- 58 VIS 3.1.2 Thử hoà tan viên đối chiếu 59 3.1.3 Nghiên cứu xây dựng công thức viên metformin 500 mg 61 giải phóng kéo dài 3.2 XÂY DỰNG QUI TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN METFORMIN 79 500 mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Ở QUY MÔ PILOT 3.2.1 Lựa chọn kích thước viên caplet 79 3.2.2 Xây dựng qui trình bào chế viên nén metformin 500 mg 81 giải phóng kéo dài qui mô phòng thí nghiệm 3.2.3 Xây dựng qui trình bào chế viên nén metformin 500 mg 86 giải phóng kéo dài qui mô pilot 3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ 92 VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN METFORMIN 500 mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 3.3.1 Xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nén metformin 500 mg 92 giải phóng kéo dài 3.3.2 Đánh giá độ ổn định 3.4 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG 93 98 3.4.1 Đánh giá tương đương hoà tan in vitro viên nén metformin 98 500 mg giải phóng kéo dài viên đối chiếu 3.4.2 Đánh giá sinh khả dụng in vivo viên nén metformin 500 mg 100 giải phóng kéo dài CHƯƠNG BÀN LUẬN 120 4.1 XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN METFORMIN 500 120 vi mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 4.1.1 Viên dạng cốt thân nước 120 4.1.2 Viên thẩm thấu quy ước 123 4.1.3 So sánh viên thẩm thấu viên cốt 129 4.2 XÂY DỰNG QUI TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN METFORMIN 131 500 mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 4.2.1 Lựa chọn kích thước viên đánh giá động học giải phóng 131 metformin từ viên 4.2.2 Qui trình bào chế viên nén metformin 500 mg giải phóng 131 kéo dài 4.3 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ 135 ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN METFORMIN 500 mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 4.3.1 Tiêu chuẩn chất lượng hạt bán thành phẩm viên nén 135 metformin 500 mg giải phóng kéo dài 4.3.2 Đánh giá độ ổn định viên nén metformin 500 mg giải 135 phóng kéo dài 4.4 ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG 136 4.4.1 Kết xây dựng thẩm định phương pháp HPLC để 136 định lượng metformin huyết tương chó 4.4.2 Sinh khả dụng viên nén metformin 500 mg giải phóng kéo 139 dài KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Danh mục công trình công bố kết nghiên cứu đề tài luận án Tài liệu tham khảo Phụ lục 142 vii DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ The Akaike information criterion AIC (Tiêu chuẩn thông tin Akaike) ASEAN Association of Southeast Asian Nations (Hiệp hội Quốc gia Đông Nam Á) AUC Area Under the Curve (Diện tích đường cong nồng độ - thời gian) BCS Biopharmaceutics Classification System (Hê ̣ thố ng phân loại sinh dược học) CI Confidence intervals (Khoảng tin cậy) Cmax Nồ ng đô ̣ thuố c tố i đa DĐH Dươ ̣c đô ̣ng ho ̣c DĐVN Dược điển Việt Nam DSC Differential scanning calorimetry (Phân tích lượng nhiệt vi sai) 10 ĐC Đối chiếu 11 FDA Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ) 12 f2 Similarity factor (Hệ số tương đồng) 13 GPDC Giải phóng dược chất 14 GPKD Giải phóng kéo dài viii 15 HPLC High Performance Liquid Chromatography (Sắ c kí lỏng hiê ̣u cao) 16 HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose 17 HQC High Quality Control Sample (Mẫu kiểm chứng giới hạn trên) 18 ICH International Conference on Harmonisation 19 KLRBK Khối lượng riêng biểu kiến 20 KLTB Khối lượng trung bình 21 KTTP Kích thước tiểu phân 22 LDL Low Density Lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng thấp) 23 LLOQ Lower limit of Quantification (Giới hạn định lượng dưới) 24 LQC Low Quality Control Sample (Mẫu kiểm chứng giới hạn dưới) 25 MCC Microcrystalline cellulose (Cellulose vi tinh thể ) 26 MH Metformin hydroclorid 27 MQC Medium Quality Control Sample (Mẫu kiểm chứng giới hạn trên) 28 MRT Mean residence time (Thời gian lưu trú trung bình) 29 NaCMC Natri carboxy methyl cellulose 30 NaLS Natri laurylsulfat TIEU CHUAN C O SO HOC VIEN QUAN Y TT NGHIEN ClTU UNG VIEN NEN HVQY-MET-2013 METFORMIN Co hieu lye tCr ki 500 mg DUNG SAN X U A T T H U O C GPKD PHAM V I AP DUNG: Tieu chuan chat lugng ap dung cho vien nen metformin 500 mg GPICD Trung tarn nghien cuu va ung dung san xuat thuoc, Hoc vien Quan Y nghien cuu va san xuat Y E U C A U K Y T H U A T 1.1 Cong thu'c: Cong thue bao che cho vien nen metformin 500 mg G P K D : Metformin hydroclorid Nam tram miligam Ta dugc V u a du 500 mg vien (Hydropropyl methylcellulose KIOOM, polyvinyl pyrolidon K90, Avicel PH 101, magnesi stearal, elhanol 96 %) 1.2 Tieu chuan nguyen phu lieu: Metformin hydroclorid Dat tieu chuan Dugc dien Anh BP 201 I H P M C KIOOM Dat tieu chuan Dugc dien M y USP 28 PVP K90 Dat tieu chuan Dugc dien M y USP 26 Avicel PHI01 Dat tieu chuan Dugc dien Anh BP 2007 Magnesi stearat Dat tieu chuan Dugc dien Anh BP 2009 Elhanol 96% Dat tieu chuAn D D V N IV 1.3 Chat luong pham: 1.3,1 Tinh chat: Vien nen hinh caplet, mau trang, va canh vien lanh Ian TRUNG TAMKIEMNGHIEM HA NOI DA T H A M DINH 1.3.2 Do dong deu khoi lu'^ng: ± % so vai khoi lugng trung binh vien 1.3.3 Dinh tinh: Phai the hien phep thu dinh tinh cua metformin hydroclorid 1.3.4 Dinh iu-crng: Che pham phai dat tu 90,0 (C4H11N5.HCI) 110,0 % m.etformin so voi ham lugng ghi tren nhan 1.3.5 Do hoa tan: Do hoa tan cua vien nen metformin 500 mg giai phong keo dai a tung moc thai gian so voi ham lugng ghi tren nhan phai dat yeu cau sau: Thoi gian (gio") Gioi han hoa tan (%) 25-40 50-70 10 > 85 - P H U O N G PHAP T H U 2.1 Tinh chat Kiem tra bang cam quan, che pham phai dat cac yeu cau da neu 2.2 Dinh tinh: Theo Dugc dien Viet Nam IV, (chuyen luan Vien nen Metformin) trang 391 Lac mot lugng bgt vien tuang ung vai khoang 20 mg metformin hydrochlorid vai 20 ml ethanol (TT) Lgc, boc hai dich lgc tren each thiiy den kho, say can a 105 "C gio Pho hong ngoai cua can thu dugc phai phu hgp vai hong ngoai doi chieu ciia metformin hydrochlorid 2.3 Do dong deu khoi luong Thu theo Dugc dien Viet Nam IV, phu luc 11.3 (phuang phap 1) 2.4 Do hoa tan: Theo chuyen luan vien nen metformin giai phong keo dai thugc Test - USP 35 2.4.1 Thuoc thii- TRUNG TAMKIEMNGHIEM HA NOI DA T H A M Blk - Dung dich natri hydroxyd 0,2 N va N - Dung dich acid hydrochlorid 2N - Pha dung dich dem phosphat 0,05M: Hoa tan 6,8 g kali dihydrophosphat 250 ml nuoc, them 77 ml dung dich natri hydroxyd 0,2 N va 500 ml nuac, dieu chinh pH bang dung dich natri hydroxyd 2N hoac acid hydrochlorid 2N den pH 6,8 va them nuac den du 1000 ml 2.4.2 Cach thu+ Thiet bi: canh khuay + Toe khay: 100 vong/phut + Nhietdo: ± , ° C + Moi truang: 1000 ml dung djch dem phosphat pH 6,8 + Thai diem lay mau: Ih, 3h, lOh - Chuan bi mau: + Mau chuan: metformin hydrochlorid chuan dugc pha moi truang dem vai nong dg5 |ug/ml, sau de on dinh a nhiet phong 72 gio + Mau thu: Dich hut tai cac thai diem dem ly tam vai toe 2500 vong/phut 10 phut Pha loang dung dich vai moi truang dem den nong thich hgp + Mau trang: dung djch dem phosphat pH 6,8 - Cdch tien hanh: Tai cac thai diem (1 gia, gio, 10 gio), hut 10 ml dung dich hoa tan va bu lai 10 ml moi truang dem Do quang dung djch thu va dung dich chuan a buac song 233nm - Tinh kit qua: + Nong metformin hydroclorid dung dich tai moi thai diem: Ci = (Au/As) X Cs TR'U^TAMKIEMNGHPHANOI DA T H A M DINHU / Trong do: A u : Do hap thu cua dung dich thu As: Do hap thu cua dung dich chuan Cs: nong cua dung dich chuan + Ty le (%) metformin giai phong tai thai diem t: T=l (luc gio) Q,= (C, X V / L ) x 100 T= (luc gia) Q3 = [C3X V + (C, X Vs)] X 100/L T= 10 (Me 10 gia) Qio = [C,o X V + ( C , + C ) X Vs] X 100/L Trong do: V : The tich moi truang ban dau, 1000 ml, Vs: The tich mau thu, 10 ml, L : 500 mg/vien 2.5 Djnh luong 2.5.1 Thu6c thir: Theo D D V N I V Nu'&c cat 2.5.2 Cach thuCan 20 vien, tinh khoi lugng trung binh va nghien bgt Can chinh xae mot lugng bgt tuang ung vai khoang 0,1 g metformin hydroclorid, lie vai 70 ml nuac cat 15 phut, them nuac vua du 100,0 ml va trgn dhu Lgc, bo 20 ml dich lgc dau Pha loang 10,0 ml dich lgc 100,0 ml bang nuac cat, trgn deu Tiep tuc pha loang 10,0 ml dung dich thu dugc 100,0 ml bang nuac cat Do hap thu cua dung dich a buac song c6 cue dai 233 nm, c6c day cm, mau trang la nuac cat TRUNG TAM KIEMNGHIEM HA NOI DA T H A M DIN] Ham lugng (%) metformin hydroelorid ehe pham so voi lugng ghi tren nhan dugc tinh theo cong thiic: X (%) = (D,x M X 100000)/(798 x m i x 0,5) Trong do: D,: Do hap thu cua dung dich thu m,: Khoi lugng cua vien thu (g) M : Khoi lugng trung binh vien (g) 0,5: Ham lugng (g) metformin hydroelorid ghi tren nhan vien 798: Do hap thu cua dung dich metformin hydroclorid c6 nong % (kl/tt), cuvet c6 day cm - DONG GOI - GHI NHAN - B A O QUAN - Ep vi nhom, 10 vien/vi - Bao quan noi kho mat, tranh anh sang - Nhan dung quy che Ha Ngi, 20 thang 12 nam 2013 TRUNG T A M NGHIEN C U U UNG NGUOI X A Y DUNG T C N XUAT THUOC T R A N THI V A N A N H T h i t u ta, Ml Hinli Duoug TRUNG TAM KIEM NGHIEMHANOI DA T H A M DINH Phụ lục 9: Sắc ký đồ mẫu viên nén metformin nghiên cứu độ ổn định Hình PL9.1: Diện tích pic metformin mẫu viên nén ban đầu Hình PL9.2: Diện tích pic metformin mẫu viên nén sau thời gian bảo quản tháng điều kiện lão hoá cấp tốc Hình PL9.3: Diện tích pic metformin mẫu viên nén sau thời gian bảo quản tháng điều kiện thực Hình PL9.4: Diện tích pic metformin mẫu viên nén sau thời gian bảo quản 12 tháng điều kiện thực Phụ lục 10: Sắc ký đồ mẫu thẩm định phương pháp định lượng metformin huyết tương chó Hình PL10.1: Sắc kí đồ mẫu HQC1 – Độ lặp lại khác ngày Hình PL10.2: Sắc kí đồ mẫu LQC – Độ lặp lại ngày Hình PL10.3: Sắc kí đồ mẫu MQC – Độ lặp lại ngày Hình PL10.4: Sắc kí đồ độ ổn định dung dịch chuẩn gốc ban đầu Hình PL10.5: Sắc kí đồ xác định giới hạn định lượng Hình PL10.6: Sắc kí đồ mẫu huyết tương trắng Hình PL10.7: Sắc kí đồ mẫu HQC1 sau chu kì đông – rã đông Hình PL10.8: Sắc kí đồ mẫu LQC1 sau chu kì đông – rã đông Phụ lục 11: Sắc ký đồ mẫu nghiên cứu sinh khả dụng viên nén metformin 500 mg giải phóng kéo dài chó thực nghiệm Hình PL11.1: Sắc kí đồ mẫu huyết tương chó trước uống thuốc Hình PL11.2: Sắc kí đồ mẫu huyết tương chó sau uống thuốc đối chiếu 1,5h Hình PL11.3: Sắc kí đồ mẫu huyết tương chó sau uống thuốc thử 16h [...]... bào chế Xuất phát từ thực tiễn trên, đề tài: Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén metformin giải phóng kéo dài đặt ra các mu ̣c tiêu sau: 1 Bào chế được viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài 12 giờ 2 Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng và bước đầu đánh giá độ ổn định của viên nghiên cứu 3 Đánh giá được sinh khả dụng viên nghiên cứu trên chó thực nghiệm Để thực hiêṇ 3 mu ̣c... bào chế viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài 12 giờ 2 Xây dựng qui trình bào chế viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài ở qui mô pilot 3 Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài 4 Xây dựng và thẩm định phương pháp HPLC để định lượng metformin trong huyết tương chó 5 Đánh giá sinh khả dụng viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài trên... ngoài sản xuất với hàm lượng chủ yếu là 500 mg Trong đó, viên nén dạng cốt là lựa chọn của hầu hết các hãng vì đơn giản và dễ bào chế Bên cạnh đó, dạng viên thẩm thấu cũng được ứng dụng để bào chế viên metformin GPKD 1.2 THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀ I 1.2.1 Khái niệm về thuốc giải phóng kéo dài Thuốc giải phóng kéo dài là các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để duy trì nồng... giữa nồng độ và mật độ quang của dung 59 dịch metformin trong môi trường nước cất (a) và pH 6,8 (b) 3.2 Đồ thị giải phóng metformin từ viên đối chiếu ở pH 6,8 60 3.3 Tỷ lệ (%) metformin giải phóng từ viên chứa polyme khác 62 nhau 3.4 Tỷ lệ (%) metformin giải phóng từ các viên có tá dược độn 63 khác nhau 3.5 Tỷ lệ (%) metformin giải phóng theo thời gian từ các viên có 69 kích thước miệng giải phóng 0,6... lệ (%) metformin giải phóng theo thời gian của các mẫu viên cốt 3.11 Công thức viên thẩm thấu có bề dày màng bao và kích thước miệng giải phóng khác nhau 3.12 Trang 65 67 Độ hòa tan của viên metformin giải phóng kéo dài dạng thẩm thấu có độ dày màng bao và kích thước miệng giải 68 phóng khác nhau 3.13 Phân tích động học giải phóng metformin từ các mẫu viên thẩm thấu 3.14 Công thức viên thẩm thấu có... đổi hàm lượng metformin theo thời gian trong các mẫu viên bảo quản ở điều kiện lão hoá cấp tốc (n = 3) 3.43 Sự biến đổi hàm lượng metformin theo thời gian trong các mẫu viên khi theo dõi dài hạn (n = 3) 3.44 Độ hoà tan của viên nén metformin 500 mg giải phóng kéo dài theo dõi ở điều kiện lão hoá cấp tốc (%±SD, n=12) 3.45 Độ hoà tan của viên nén metformin 500 mg giải phóng kéo dài theo dõi dài hạn (%±SD,... (%) metformin giải phóng theo thời gian từ các viên chứa tỷ lệ NaLS khác nhau (n = 6) 71 72 73 3.16 Công thức bột bao lớp giải phóng nhanh 75 3.17 Độ đồng đều hàm lượng trong lớp giải phóng nhanh 75 3.18 Kết quả thử hoà tan các công thức lớp bao giải phóng nhanh 75 3.19 Tỷ lệ (%) metformin được giải phóng từ viên nghiên cứu và viên đối chiếu (n = 12) 76 3.20 So sánh một số đặc điểm của viên CapL và. .. 1,0 mm (c) và 1,2 mm (d) 3.6 Tỷ lệ (%) metformin giải phóng theo thời gian từ các viên có 70 độ dày màng bao bán thấm là 4 % (i), 6 % (ii), 10 % (iii) và 12 % (iv) 3.7 Tỷ lệ (%) metformin giải phóng theo thời gian từ các viên thẩm 73 thấu có tỷ lệ NaLS khác nhau 3.8 Tỷ lệ (%) metformin giải phóng từ viên nghiên cứu và viên đối chiếu theo thời gian 76 xvi Hình Tên hình Trang 3.9 Hình ảnh viên metformin. .. Với liều dùng cao và tác dụng không mong muốn của thuốc trên đường tiêu hoá đòi hỏi bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) để duy trì nồng độ thuốc trong máu, giảm số lần dùng thuốc và cải thiện khả năng tuân thủ của người bệnh Mặt khác, do đặc tính hoá lý tương đối đặc biệt (thuộc phân nhóm sinh dược học thứ 3) nên việc sử dụng metformin là dược chất để nghiên cứu bào chế còn có giá trị khoa học... mg giải phóng kéo dài dạng bơm 77 thẩm thấu sau thời gian hoà tan 15 phút (a), 30 phút (b) và 60 phút (c) 3.10 Tỷ lệ (%) metformin giải phóng từ các viên caplet và viên đối 80 chiếu theo thời gian 3.11 Tỷ lệ (%) metformin giải phóng từ 3 lô quy mô phòng thí 86 nghiệm theo thời gian 3.12 Kết quả phân tích nhiệt vi sai DSC 94 3.13 Đường hồi qui giá trị trung bình và tiệm cận để dự đoán tỷ lệ 96 (%) metformin ... cứu bào chế đánh giá sinh khả dụng viên nén metformin giải phóng kéo dài đặt các mu ̣c tiêu sau: Bào chế viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài 12 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng bước đầu đánh. .. Đánh giá độ ổn định 3.4 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG 93 98 3.4.1 Đánh giá tương đương hoà tan in vitro viên nén metformin 98 500 mg giải phóng kéo dài viên đối chiếu 3.4.2 Đánh giá sinh khả dụng. .. lượng hạt bán thành phẩm viên nén 135 metformin 500 mg giải phóng kéo dài 4.3.2 Đánh giá độ ổn định viên nén metformin 500 mg giải 135 phóng kéo dài 4.4 ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG 136 4.4.1 Kết xây