Nghiên cứu tổng htfp levothyroxin mononatri từ L-tyrosin Nguyễn Thị Ngọc Hà, Nguyễn Văn Hải, Nguyễn Văn Giang, Nguyễn Văn Hân, Nguyễn Đình Luyện Trường Đọi học Dược Hà Nội SUMMARY Levothyroxine is one o f the major hormones produced by thyroid gland o f human and animals Nowadays, levothyroxine monosodium is used to treat hypothyroidism We have successfully synthesized substantially pure levothyroxine monosodium from L-tyrosine In this paper, the preparation o f this hormone from L-tyrosine is described The process consists o f six steps: 1, lodinotion o f L-tyrosine to obtain 3,5-diiodo-L-tyrosine; Protection o f the amino and carboxyl groups by ocetylation and esterification to obtain 3,5-diiodo-N-acetyl-L-tyrosine ethyl ester; Diorylotion of3,5-diiodo-N-ocetyl-L-tyrosine ethyl ester to obtain 3,5-diiodo-N-acetyl-Omethyl-L-tyrosin ethyl ester; Removal o f protective groups; lodination; Formation oflevothyroxine monosodium The structures o f the final products and intermediotes were determined by analysis ofIR, MS and NMR spectroscopic data The quality oflevothyroxine monosodium was examined according to BP 2010 by National Institute o f Drug Quality Control T kh óa :su y tuyến giáp, levothyroxine, L-tyrosine Đặt vấn đề Bẹnh suy tuyến giáp bệnh phổ biến giới Việt Nam Levothyroxin natri thuốc dùng để điểu trị bệnh suy tuyến giáp, người bị suy tuyến giáp phải dùng thuốc đời Hiện nhu cẩu sử dụng levothyroxin Việt Nam lớn, lại chưa có đơn vị sản xuất nguyên liệu này.Tuỵ nhiên, cắn khối lượng không lớn đáp ứng nhu cầu (liều dùng 25 -100 |jg/ngày) Chính việc sản xuất nguyên liệu levothyroxin nước cẩn thiết Một lượng sản xuất quy mô pilot đủ đáp ứng nhu cẩu Nghiên cứu tổng hợp levothyroxin sử dụng nguồn nguyên liệu sẵn có mở hướng phát triển cho ngành công nghiệp dược Việt Nam Do tiến hành nghiên cứu tổng hợp levothyroxin từ L-tyrosin với mục tiêu tìm phương pháp tổng hợp để cải tiến quỵ trình, nâng cao hiệu suất phản ứng áp dụng quy mô sản xuất lớn ONa 1 Công thức câu tạo levothỵroxin mononQưi Nguyên liệu phương pháp nghiên cứu Nguyên liệu L-tỵrosin thủy phân từ keratin (lông, móng, 144: NghiêncũuduọGĨhóngtỉnthuõc ISỐ4/2014 tóc ) (điều chế Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội) Dung môì, hóa chất, dụng cụ lod, kaliiodid, anhydrid acetiQ natrihydroxyd, ethanol, p-bromoanisol, (II) Sulfat, (I) iodid, acid hỵdroiodÌQ natri carbonat kali carbonat sắt (III) acetylacetonat cloroform, methanol, dimethyl formamid, ethylamin có xuất xứ Merck Trung Quốc sử dụng trực tiếp không tinh chế thêm Nhiệt độ nóng chảy đo máy đo điểm chảy EZ-Melt Sắc ký lớp mỏng sử dụng mỏng nhôm tráng sẵn Silicagel GF-254 Phổ hổng ngoại ghi máy Perkin Elmer với kĩ thuật viên nén KBr vùng 4000 - 400 \ ghi phổ độ phân giải cm \ Phổ khối lượng đo máy Autospec Premier (WatersUSA) theo phương pháp va chạm electron (El) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ^H-NMR ^^C-NMR đo máy Bruker AV500, độ chuyển dịch hóa học õ tính theo chất chuẩn nội tetramethỵlsilan Phương pháp nghiên cứu Phương pháp kiểm tra độ tinh khiết tinh chế sản phẩm Kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm theo dõi tiến trình phản ứng phương pháp sắc kí lớp mỏng Phát chất đèn tử ngoại bước sóng 254 nm, màu dung dịch ninhydrin 0J % aceton Hệ dung môi sử dụng: (n-butanol: AcOH : nước = : : 2,5) (CHCI3 : MeOH) = (1 00 :1) (9:1) Các k ĩ thuật tổng hợp hóa dược để tách tinh chế sản phẩm mong muốn Phương pháp xác định cấu trúc Khẳng định cấu trúc phương pháp phân tích phổ: IR, MS/H-NMR, ^^C-NMR Phương pháp tổng hợp Trải qua bước sau: 3,54)llodo-l-thyfO«ỉn Lsvỡỉhyrồxin mononatrỉ a: 4-bromoanỉsol Fô(acâc)3, Cul, DMF Sơ đổ l TổnghợplevothỵroxintừL-tyrosin Kiểm nghiệm nguyên liệu levothyroxin mononatri Viện Kiểm nghiệm thuốcTrung ương theo BP 2010 Kết nghiên cứu Tổng hợp 3,5-diiodo-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester (1) Tổng hợp 3,5-dìiodo-L-tyrosin: Cho vào bình cầu dung tích 00 ml hỗn hợp gồm 1,35 gam L-tyrosin (7,45 mmol) 50 ml dung dịch acid acetic 15% Hỗn hợp đun nóng khoảng 45 - 50°c Hòa tan 1,25 gam NalƠ3 (6,30 mmol) 1,65 gam (1,10 mmol) Nal vào 4,50 ml nước Sau đó, dung dịch nhỏ giọt từ từ vào hỗn hợp L-tyrosin acid acetic khoảng 45 phút trình nhỏ giọt trì nhiệt độ không 50°c Sau trình nhỏ kết thÚQ khối phản ứng khuấy thêm nữa, làm lạnh hỗn hợp xuất tủa màu nâu, lọc lấy tủa, kết tinh lại dung dịch acid acetic 10% thu 3,5-diiodo-L-tỵrosin dạng tinh thể màu nâu Sấy tủa 70°c thu 2,93 gam sản pham (hiệu suất 90,08%), t° 200 - 204°c = 0,73 (n-butanol: AcOH : nước = 9:2:2 ,5) IR (KBr), u (cm-^): 3508,7 (-0H); 3280,8 (-NH3+); 1595.5 (-c=0 ); ^H-NMR (500 MHz, DMSO-dp, ỗ (ppm): 2,76 (1H, dd, J=7,5Hz, C3H ;; 2,96 (1H, dd, J= 4,5Hz, C3H^^); 3,42 (1H, ddd, Ji=5Hz; J 2=2 ,5 Hz, CH); 7,61 (2H, S, C^H + C^H); ^'C-NMR (125 MHz, DMSO-c/^), õ (ppm): 34,6 (CH^); 55.05 (CH); 87,17 (C3, g ; 133,2 (C^); 139,87 g1 54J (g ; 169,21 (C=0) Tổng hợp 3,5-diiodo-N-acetyl-L-tyrosin: Hòa tan 1,67 gam (3,86 mmol) 3,5-diỉodo-L-tyrosin vào 17,0 mỉ dung dịch NaOH 2N bình cầu cổ dung tích 500 ml Làm lạnh bên khối phản ứng nước đá xuống - 10°c Vừa khuấy vừa nhỏ từ từ hết 1,85 ml (19,62 mmol) anhydrid acetic (d=1 ,0 ) vào hỗn hợp cho nhiệt độ phản ứng trì không 15°c Thời gian nhỏ khoảng 45 phút tiếp tục khuấy khối phản ứng thêm 15 phút Sau để bình phản ứng qua đêm Xử lý khối phản ứng với 2,0 mỉ dung dịch NaOH lON (0,04 mol) để nhiệt độ phòng Sau thêm 0,0 ml EtOH vào khối phản ứng, vừa khuấy vừa nhỏ từ từ dung dịch acid HCI đặc tới pH Lọc loại tạp, dịch lọc tiếp tục acid hóa vể pH Sản phẩm kết tủa Lọc lấy tủa, rửa tủa nưỚQ dịch lọc pha loãng thu thêm tủa Tinh chế: Hòa tan tủa sản phẩm 4,5 ml EtOH tuyệt đối, tẩy màu 0,06 gam than hoạt 50°c 10 phút, lọc nóng Thêm 5,0 ml nước vào dịch lọc để kết tủa, lọc thu sản phẩm, sấy khô sản phẩm 60°c thời gian Hiệu suất giai đoạn đạt 70% Nhiệt độ nóng chảy sản phẩm: 116 - 18°c R^= 0,80 (n-butanol: acid acetic :H p = 9,0 : ,0 : ,5 IR (KBr), u (cm-^): 3393J (NH J ; 1710,4 (C=0^acid^' ESI-MS (m/z): 475,9 [M+H]\ CTPT C„H„ljNO^ (M=475,05); 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d^), (ppm): 1,78 (3H, s, C - C H ) ; 2,67 (1H, dd, J=9 ,5 Hz, C H ) ; 2,89 ( H, dd, J=5,0Hz, CjH^); 7,59 (2H, s, C^H + CgH); 8,17 (1H, d, NH); 9,37 (1H, s, OH); 12,67 (1H, s, COOH); '^C-NMR (125 MHz, DMSO-d^), ỗ (ppm): 22,26 (OHjCO); 34,60 (CHj); 53,33 (CH); 86,84 (C3, C3); 133,79 {C,)í 139,60 (q, g ; 153,85 { g ; 169,18 (CO-CH3); 172.78 (C=0^j: Tổng hợp 3,5-diiodo-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester (1): Lấy 1,58 gam (3,33 mmol) sản phẩm 3,5-diiodoN-acetyl-L-tyrosin, 0,10 gam (0,53 mmol) acid p-toluensulfonic monohydrat, 10,0 mml CHCI3, 10,0 ml (= 0,17 mol) EtOH tuyệt đối cho vào bình cẩu cổ dung tích 250 ml Hỗn hợp đun hổi lưu Sau làm lạnh khối phản ứng nước đá, lọc loại tạp không tan Chuyển toàn dịch lọc sang bình gạn, sau điều chỉnh pH lớp nước vể 8,5 dung dịch NaHCOj bão hòa Lắc, chiết lấy phẩn cloroform, cất loại dung môi thu tủa Hòa tan tủa 6,0 ml cổn tuyệt đối, tẩy màu than hoạt, lọc nóng Thêm vào dịch lọc cổn khoảng 8,0 ml nước thấy xuất tủa trắng Lọc tủa, rửa lại nước, hút kiệt, sấy thu hợp chất 3,5-diiodoN-acetyl-L-tyrosin ethyl ester, tinh thể màu trắng Khối lượng: 1,47 gam (hiệu suất 87,98%), t°nc 156 - 158°c (tài liẹu [3] 154 -155°C), R - 0,6 (CHCI3 : MeOH = 9:1); IR (KBr), u (em’): 3304 (NH^^.,); 1719 (C=0^ 1644 'H-NMR (500 MHz, C D C I ) , ỗ (ppm): 1,28 (3 H, t, C H ) ; 2,02 (3H, s, C - C H ) ; 2,98 (2 H, dddd, J,= Hz, Jj=9Hz, CH^); 4,19 (2 H, q, CHj-OCO); 4,75 ( H, t, CH); 5,71 (1 H, s, OH); 6,0 (1H, s, NH); 7,26-7,43 (2H, s, C^H+C^H); '^C-NMR (125 MHz, CDCI3), ỗ (ppm): 14,27 (CH3CHj); 23,17 ( C O - C H ) ; 35,97 (CHj-Ar); 53,29 (CH); 61,90 (CH^H^; ,1 {C3, g ; 132,16 (C,); 140,04 (C^, g,152.78 ( c ;; 169,65 (CO-CH3); 171,21 Tổng hợp 3,5-diiodo-N-acetyl-O-methyl-Lthỵronin ethyl ester (2) Trong bình cầu dung tích 250 ml đun hồi lưu hỗn hợp gồm KjCOj khan (1,658 gam; mmol), Fe(acac)3 (0,044 gam; 0,12 mmol), CuS0^.5Hj0 (19 mg; 0,06 mmol), p-MeO-C^H^Br (1 ,1 ml; mmol) hợp chất (1) (3,018 gam; mmol) dung môi DMF khan ( ml) Phản ứng phải đảm bảo môi trường khan Điểu chỉnh nhiệt độ phản ứng 10°c, tốc độ khuấy 120 vòng/phút, thời gian 12 Sau phản ứng kết thúc tiến hành pha loãng hỗn hợp 146 Nghiên Cứu duợcThống tin thuốc SỐ4/2014 phản ứng 10 ml nước, sau chiết lẩn X ml dicloromethan để lấy pha hữu Tiếp tục rửa pha hữu lần nước để loại dung môi DMF Làm khan Na^so^ khan, lọc lấy dịch lọc.Tiếp tục đem cất quay áp suất giảm để loại dung môi, rửa cắn EtOH 96% thu 16,17 gam 3,5-diiodo-4-pmethoxyphenoxy-N-acetyl-L-phenylalanin ethyl ester (2) dạng tinh thể màu vàng nhạt (hiệu suất 88,5%) R, = 0,77 (CHCI3 : MeOH = 0 : ) t° : 135 -137°C; IR (KBr), u (em '); 3314,48 (-NH 1^); 2975,26 (CH); 1738,91 (C=0^j;1650,37 (C -O ^ J; ESI-MS (m/z): 610,0 ([M+H]+), CTPTC^^Hj^IjNOj, 'H-NMR (500 MHz, MeOD), ỗ (ppm): 1,14 (3H, t, CH^-CHj); 1,81 (3H, s, CH3-CO); 2,85 (1H, dd, J= 8,5; 5,5 Hz, CH ); 2,98 (1H, dd, J=6,5 Hz, CHj,); 3,70 (3H, s, -OCH3); 4,07 (2H, m, CH^CHj); 4,43 (1H, m, 6,62 (2H, m, H3, H5,); 6,88 (2H, m, h ” H^,); 7,79 (2H, s, Hj, H^); 8,37 ( H,d,J= ,0 Hz,NH3j ; ’^C-NMR (125 MHz, MeOD), õ (ppm): 14,54 (CH3CHj); 22,30 (CH3 CO); 36,82 (CH^-Ar); 55,03 (CH); 56,12 {0 -CH3); 62,56 ( C H - C H , ) ; 115,42 ( C , c^; 115,72 117,23{C^,C^,); 139,26 142,29 (C,); 151,79 (c); 154,75 (cj; 156,36 (c); 172,50 {C=O^J; 173,11 (C=0 ^ Tổng hỢp levothỵroxin mononatri 3,5-diiodo-L-thỵronin tổng hợp từ (2) phản ứng demethyl hóa thủy phân tác nhân HI 57% acid acetic công bố báo trước với hiệu suất 92,4% [4] Chúng tiến hành tổng hợp levothyroxin mononatri từT theo phương pháp Chalmer cộng [7], cải tiến Bracco [6 ] Modi [5] Tổng hợp levothyroxin dinatri: Hòa tan 1,0 gam (1,912 mmol) 3,5-diiodo-Lthyronin (T2) hỗn hợp gồm 7,0 ml nước, ,2 ml dung dịch EtNHj 70%, hỗn hợp làm lạnh xuống khoảng 20°c Nhỏ từ từ vào dung dịch hỗn hợp gổm 0,455 gam (1,791 mmol) Ij, 0,69 gam (4,156 mmol) KI, 3,5 ml nước Sau hoàn thành trình nhỏ, hỗn hợp khuấy thêm 30 phút thêm vào dung dịch 0,05 gam NaHSOj Đun nóng hỗn hợp lên khoảng 40°c, điểu chỉnh pH đến - 5,5 acid acetic, xuất tủa trắng Lọc, rửa nước, sấy 60°c áp suất giảm thu tủa thô liothyronin base Tủa tạo hỗn dịch với 6,0 ml EtOH, đun nóng đến khoảng 50°C.Thêm vào hỗn dịch 0,6 ml NaOH 50%, khuấy Làm lạnh nhiệt độ phòng, lọc, £ Sấy 60°c áp suất giảm thu 1,18 gam tinh thể thô 3, 5, ; 5'-tetraiodo-L-thyronin dinatri (hiệu suất 89,16% tính theo 3,5-diiodo-L-thyronin) Tợo muối levothyroxin mononatri: Hòa tan 10 gam levothỵroxin dinatri 100 ml nưỚQ điểu chỉnh dung dịch vể pH 4-5 dung dịch HCI2N Khuấy hỗn hợp thêm giờ, lọc lấy tủa, rửa tủa 50 ml X lẩn nước, sấy tủa 50°c thu 9,2 gam levothyroxin (hiệu suất 97,2%) Thêm dẩn vào tủa 240 ml dung dịch Na2C03 bão hòa 70 - 80°c Khi trình thêm kết thúc khuấy thêm 30 phút nữa, lọc nóng dung dịch rổi làm lạnh xuống 20°c Lọc lấy tủa, sấy tủa 50°c thu 9,1 gam levothyroxin mononatri (hiệu suất 96J9%) IR (KBr), u (cm-i): 3272 (NH^); 1604 (C=0); 1237 (Ar0-Ar); ESI-MS (m/z): 799,4 ([M+Na]+); ^H-NMR (500 MHz, DMSO-đp, ỏ (ppm): 2,87 (IH, dd, J=8,0Hz, CH ); (1H, dd, J=3,5hÌ 7,04 (2H, s, + C^,H); 7,84 (2H, s, C^H + C^H); ^^C-NMR (125 MHz, DMSO), Ô (ppm): 35,11 (CH^); 55,00 ( C H ) ; , 9 ( C , C , ) ; , ( C , g ; , ( C , , C , , ) ; 139,22 (C^, g ; 140,90 (C^); 148,24 151,62 (c); Kiểm nghiệm nguyên liệu levothyroxin mononatri tổng hợp theo BP 2010 Kết quả, nguyên liệu levothyroxin mononatri tổng hợp đạt tiêu chất lượng theo BP 2010, hàm lượng levothyroxin mononatri đạt 100J % (phương pháp HPLC), tính theo chế phẩm khan (số phiếu kiểm nghiệm 43G) 153,49 (cj; 169,67 (C=0) Bàn luận Quá trình tổng hợp ester từ L-tyrosin: Giai đoạn đáu sử dụng tác nhân Nal0 /Nal để iodo hóa L-tỵrosin thu 3,5-diiodo-L-tyrosỉn cho thấy ưu điểm tiết kiệm lượng iod sử dụng so với tác nhân ỰK\ [3] Khi sử dụng I2 làm tác nhân iodo hóa để iodo hóa 1mol L-tyrosin cẩn mol \^, khối lượng phân tử I2 lớn (1 kg I2 (khoảng 3,94 moi) gây tốn lượng ỉod sử dụng muốn nâng cấp quy trình tổng hợp ester Quớ trình tạo câu nối diaryl ether2: Thông qua tài liệu tham khảo đường tổng hợp từ có phương pháp công bố tạp chí chuyên ngành phản ứng ester với muối4,4'-dimethoxydiphenyliodonium halid [8L [9L[10] Trong báo này, dựa phản ứng tạo diaryl ether theo phương pháp Xiaoyan Liu cộng [1IL thành công tổng hợp diarỵl ether phản ứng ester với 4-bronnoanisol với xúc tác sắt (III) acetylacetonat muối dung môi DMR Đây nghiên cứu bước đẩu cho thấy, sử dụng tác nhân 4-bromoanisol để thay cho tác nhân muối 4,4'-dinnethoxy diphenỵliodonium halỉd có nhiều ưu điểm hơn: phản ứng dễ tiến hành, tác nhân rẻ tiền, dễ kiếm, thích hợp để nâng cấp quy trình tổng hợp Tuy nhiên tiến hành phản ứng phải đặc biệt tránh nước, tất chất tham gia phản ứng dung môi phải đảm bảo khan để hợp chất 4-brommoanisol không bị thủy phân tạo hợp chất phenol Đổng thời phản ứng kết thúc phải tiến hành xử lý để tránh phản ứng thủy phân sản phẩm môi trường kiểm Ngoài việc kết tinh sản phẩm khó khán không loại hết dung môi DMF 4-bromoanisol Quá trình tổng hợp levothyoxin mononatri: Quy trình tổng hợp tinh chế sản phẩm thông qua tạo muối dinatri để thu sản phẩm levothyoxin mononatri có nhiều ưu điểm: sử dụng tác nhân dung môi rẻ tiền, phản ứng dễ dàng tiến hành nâng cấp quy mô lớn Khẳng định cấu trúc Cấu trúc levothyoxin mononatri chất trung gian đểu khẳng định cấu trúc phương pháp phổ IR, MS, ^H-NMR ^^C-NMR Trên phổ IR xuất dao động hóa trị đặc trưng cho nhóm chức tương ứng với chất Phổ khối lượng tất chất cho pic với số khối phân tử ^H-NMR ^^C-NMR (Q; cho tín hiệu proton carbon phù hợp với công thức cấu tạo Ket luạn Như vây, nghiên cứu đươc quy trình ; , I tống hợp levothyroxin mononatri theo phương pháp tổng hợp mối từ nguón nguyên liệu sẵn có tro ^ nước L-tyrosin với hiệu suất cao, gổm giai đoạn: / lodo hóa L-tyrosin tạo 3,5-diiodo-L-tyrosin 2/ Bảo vệ nhóm carboxyl amin L-tyrosin phản ứng ester hóa acyl hóa 3/Tạo cấu trúc diaryl ether với 4-bromoanisol 4/ Loại nhóm bảo vệ nhóm carboxyl amin 5/ lodo hóa tạo lethyroxin muối levothyroxin mononatri ^ Tẫt giai đoạn đẽu nghiên cứu đẽ có the , •■ •- ^ "âng cấp quy trình, sản phẩm trung gian cuối đểu khẳng định cấu trúc phổ ^H-NMR ^^C-NMR Sản phẩm levothyroxin mononatri kiểm nghiệm Viện Kiểm nghiệm Trung ương đạt tiêu chuẩn BP 2010 /Tao TÀI LIỆU THAM KHẢO The United State Pharmacopoeia 2012 Albert J.B et al (1958), "Process of halogenating organic compounds" us 2835700 A Branes J H et al (1950), "The synthesis of thyroxine and related substances Part VII The preparation of diphenyl ethers from 2:6-diiodophenols" i Chem Soc, pp 2824-2833 Nguyễn Đình Luyện cộng (2013), "Nghiên cứu tổng hợp liothyronin từ L-tyrosin làm nguyên liệu sản xuất thuốc", Tạp chí Hóa học, ĩ 52 (l),tr 53-57 Modi LA et al (2009), "An improved process for the preparation of levothyroxine sodium with reduced levels of impurities", WO/2009/136249 Bracco p et al (1998), "Processo per la produzione di ormoni tiroidei", Italian Patent, IT 1302201 B1 Chalmers J R et al (1949), "The synthesis of thyroxine and related substances Part V A synthesis of L-thyroxine from L-tyrosine", Journal of the Chemical Society, pp 3433 Beringer F M, Brierley A, Drexler M, Gindler E M and Lumpkin (1953), "Diaryliodonium Salts II The Phenylation of Organic and Inorganic Bases", J Am Chem Soc, Vol 75, pp.2708-2712 Bevilacqua RF, et al (1959), "Synthesis of thyronine compouds" us 2895927 10 Hillmann G et al (1957), Process for making iodo derivetives of thyronine, U.S Pat 2886592 11 Xiaoyan Liu, Songlin Zhang (2010), "Efficient Iron/Copper- Cocatalyzed 0-Arylation of phenols with bromoarens", Synlett201 h No 2, pp 0268-0272 Phân tích danh mục thuốc sử dụng Bệnh viện Truiig ương Huế năm 2012 Nguyễn Thị Thanh Hương', Lưu Nguyễn NguyệtTrâm^ 'Trường Đại học Dược Hà Nội, ^Trường Đại học Y Dược Huế SUMMARY According to the Ministry o f Health report, drugs comsumption has been accounted for a large proportion o f the total hospital expenditure (accounting for 47.9% in 2009 and 58.7% in 2010) Antibiotics, vitamins and other less useful drug use in hospital are alarming The value o f drugs used in the Hue Central Hospital in 2012 was 300.96 billion, accounting for 47.3% o f total hospital expenditure A number o f active substances which required to be limited used was still prescribed in o great deal: Gluthathion, L-ornithine L-aspartate The imported drugs were used at 76.2% o f total kind medicines with the value o f 88% The used drugs imported mainly from South Korea and India accounting for 27.7% o f total value Từ khóa: Bệnh viện Trung ương Huế, sử dụng thuốc ... 2010 Kết nghiên cứu Tổng hợp 3,5-diiodo-N-acetyl -L- tyrosin ethyl ester (1) Tổng hợp 3,5-dìiodo -L- tyrosin: Cho vào bình cầu dung tích 00 ml hỗn hợp gồm 1,35 gam L- tyrosin (7,45 mmol) 50 ml dung... qua bước sau: 3,54)llodo -l- thyfO«ỉn Lsvỡỉhyrồxin mononatrỉ a: 4-bromoanỉsol Fô(acâc)3, Cul, DMF Sơ đổ l Tổnghợplevothỵroxint L- tyrosin Kiểm nghiệm nguyên liệu levothyroxin mononatri Viện Kiểm... Kiểm nghiệm nguyên liệu levothyroxin mononatri tổng hợp theo BP 2010 Kết quả, nguyên liệu levothyroxin mononatri tổng hợp đạt tiêu chất l ợng theo BP 2010, hàm l ợng levothyroxin mononatri đạt 100J