B Y T TRNG I HC DC- H NI Lấ MINH TUN TNG HP V THM Dề TC DNG SINH HC c 5-(5-NITRO-2-FURFURYLIDEN)-THIAZOLIDIN-2,4-DION V DN CHT KHO LUN TT NGHIP Dc s I HC KHO 52 (1997-2002) Ngi hng dn : PGS TS Nguyn Quang t ThS.inh Th Thanh Hi Ni thc hin : B mụn Hoỏ hu c Thi gian thc hin : 3/2002-5/2002 L J C M N Tụi xin b t lũng bit n sõu sc i vúi PG.T Ngun Quang t, Th Dinh Th Thanh Hi, nhng ngũi thy ó tn tỡnh húng dn v giỳp tụi qu trỡnh thc hin khoỏ lun ny Tụi xin chõn thnh cm n s giỳp ca T Cao Vn Thu ( mụn Cụng nghip Dc), T Ngc Thanh (Phũng thớ nghim trung tõm) v ton th cỏc thy cụ giỏo B mụn Hoỏ hu c, cc th cụ giỏo trng, cỏc phũng ban, th vin ó to iu kin thun li tụi hon thnh khoỏ lun n H Ni, ngy 15 /5 /2 0 inh viờn: Lờ Minh Tun MC LC Trang T VN PHN - TNG QUAN 1.1 Tỡnh hỡnh nghiờn cu cỏc dn cht -nitrofurfural tronghoỏ tr liu 1.1.1 Tinh hỡnh nghiờn cu cỏc dn cht -nitrofurfural lnh vc hoỏ tr liu trờn th gii 2 1.1.2 Tinh hỡnh nghiờn cu cỏc dn cht 5-nitrofurfural lnh vc hoỏ tr liu Vit Nam 1.2 Cỏc phn ng tng hp 5-nitrofurfural v cỏc dn cht 1.2.1 Phn ng nitro hoỏ furfural 2.2 Phn ng tng hp Thiazolidin -2,4 -dion 1.2.3 Phn ng ngng t 5-nitrofurfural vi cỏc hp cht cú nhúm methylen (>CH2) hot ng 1.2.4 Phn ng Mannich PHN - THC NGHIM V KT QU 2.1 Hoỏ cht, phng tin v phng phỏp thc nghim 9 11 12 15 15 2.2 Tng hp hoỏ hc 16 2.2.1 Tng hp thiazolidin -2,4-dion (I) 2.2.2 Tng hp 5- (5 '-nitro-2 '-fiirfuryliden) - thiazolidin - 2,4-dion (II) l 2.2.3 Tng hp mt s dn cht base Mannich ca 18 - (5 '-nitro-2 '- furfuryliden)-thiazolidin - 2,4-dion 2.3 Kim tra tinh khit v xỏc nh cu trỳc 25 2.3.1 Sc ký lp mng (SKLM) 25 2.3.2 Phõn tớch ph quang phụ hng ngoi v quang ph t ngoi 25 2.4 Th tỏc dng sinh hc 28 PHN KT LUN V XUT 34 TI LIU THAM KHO 35 PH LC 39 Chỳ gii ch vit tt CTPT = Cụng thc phõn t KLPT = Khi lng phõn t SKLM = Sc ký lp mng T VN Thuc s dng cụng tỏc phũng v cha bnh cú nhiu ngun gc khỏc ú cỏc thuc c to bng phng phỏp tng hp v bỏn tng hp gi mt vai trũ quan trng S phỏt trin mnh m ca cỏc ngnh khoa hc k thut v cụng nghờ hiờn nay, ó úng gúp mt phõn khụng nho trờn ng tim kiem nhng thuc mi lnh vc tng hp hoỏ dc Trong lnh vc tng hp thuc, nhanh chúng to cỏc thuc mi, cỏc nh nghiờn cu thng da trờn cu trỳc ca cỏc cht ang c dựng lm thuc hoc cỏc cht cú tỏc dng dc lý cú trin vng to cỏc cht mi d oỏn cú tỏc dn tt hn, ớt c hn v cú hiu qu cao hn iu tr Nhiu dn cht - nitrofurfural ó c dựng rng rói lõm sng vi tỏc dng khỏng khun nh nitrofurazon, nitrofurantoin, furazolidon hoc iu tr mt s bnh nguyờn sinh ng vt nh nifuroxim (iu tr Trichomonas) v nifurtimox (iu tr bnh Chagas Trypanosoma cruzi [3, 15, 21, 31, 32, 34, 38] Trong nhng nm qua, cỏc nh nghiờn cu trờn th giúi v nc tip tc nghiờn cu tng hp v sng lc tỏc dng sinh hc ca cỏc dn cht -nitrofurfural e tỡm kiờm cỏc thuc mi [5 7, 13, 16 -> 20, 22, 37, 41] Mt khỏc nhiu cụng trỡnh nghiờn cu ó chng t cỏc dn cht ca thiazolidin-2,4 -dion v cỏc dn cht base Mannich cú tỏc dng khỏng khun khỏng nm, chng ung th rt ỏng quan tõm [20, 39, 26, 41] Cn c vo cỏc thnh tu nghiờn cu nờu trờn, xut phỏt t nguyờn liu furfural d kim v ang c nghiờn cu sn xut nc [ 121,chỳng tụi ó thc hin ti "Tng hp v thm dũ tỏc dng sinh hc ca 5-(5'-nitro-2'furfuryliden) thiazolidin -2,4 - dion v dn cht" vi mc tiờu nh sau: Tng hp mt s dn cht ca 5- nitrofurfural m phõn t ca chỳng cú cha cỏc yu tụ cu trỳc mang dc tớnh nh gc -nitrofuryl, nhõn thiazolidin-2,4dion, nhúm ceton a, p -ethylenic, nhúm aminomethyl Th sng lc tỏc dng sinh hc (khỏng khun, khỏng nm) vúi hy vng tỡm c cỏc cht cú hot tớnh sinh hc cao, hng ti nghiờn cu sõu hn v kh nóng ng dng thc t, ng thi cú th rỳt cỏc nhn xột s b v mi liờn quan gia cu trỳc v tỏc dng ca dóy cht ny Vi cỏc mc tiờu trờn , chỳng tụi hy vng ti ny l mt úng gúp nh vo vic nghiờn cu, tỡm kim cỏc cht thuc ca dóy dn cht -nitrofurfural PHN - TễNG QUAN 1.1 Tỡnh hỡnh nghiờn cu cỏc dn cht 5-nitrofurfural hoỏ tr liu 1.1.1 Tỡnh hỡnh nghiờn cu cỏc dn cht 5-nitrofurfural lnh vc hoỏ tr liu trờn thờ gii Hp cht -nitrofurfural ln u tiờn ó c nh bỏc hc Phỏp R.Marquis tng hp thnh cụng vo nm 1905 [40] Nm 1944 M.c Dodd v W.B Stillman [27] phỏt hin hot lc khỏng khun ca dn cht 5-nitrofurfural T ú, vic nghiờn cu dóy cht ny ó phỏt trin nhanh chúng nhiu nc trờn th gii n nay, ó cú khong hng nghỡn cht ó c tng hp v trờn 30 cht ó c dựng rng rói Y hc [31, 32] Cỏc dn cht -nitrofurfural l tỏc nhõn khỏng khun ỏng chỳ ý bi chỳng cú cu trỳc n gin ph khỏng khun rng, tỏc dng dit khun nng thp v nhỡn chung ớt cú hin tng khỏng thuc [31,32] Mt s dn cht -nitrofurfural c dựng lm thuc iu tr cỏc bnh nhim khun cú cụng thc cu to chung l : Ê C H = N -R Bng Mt s thuc dóy nitroớuran [3, 15, 21, 35] cú cụng thc chung l: 2N o C H = N -R BNG1: MT s THUC DY NITROFURAN Cể CễNG THC CHUNG o2N ^ O / ^CH=N-R R Tờn gc Tờn bit dc Cụng dng Nitrofurazon Furacin iu tr nhim khun ngoi da Furaldon - NHCO NH2 (vt thng, vt búng ) Nitrofuran Nifulidon Furazolidon -N f Nifuran Dit khun ng rut, ký sinh trựng l amip, Trichomonas v dựng thỳ y u Furoxon Nifurantin Nitrofurantoin iu tr nhim khun ng niu r 'k ' X > Furadoine Macrodantin Levantin Nifurtoinol ,0 N^ Urfadyn n - ch 2oh -C iu tr nhim khun ng niu nh Nitrofurantoin nhng kh nng dung np tt hn Urfurine Macmiror Nifuratel N Omnes iu tr nhim khun ung niu sinh dc (khỏng khun dit Trichomonas, Candida albicans) Tydantil CH? sCHỡ Lampit iu tr bnh Chagas Nifurttmoxim Trypanosoma cruzi Micofur iu tr bnh Trichomonas Ntfurtimox N s' h 3c Nifuroxim - OH C ch tỏc dng ca cỏc nitrofuran cng nh cỏc nitro di vũng khỏc l cỏc cht ny thm vo cỏc t bo vi khun thỡ nhúm N c kh bi men kh nitro ca vi khun thnh cỏc cht trung gian (nh gc nitro, nhúm nitroso, hydroxyamin v cui cựng l nhúm amin) Cỏc cht trung gian ny dng nguyờn th hoc sau acetyl hoỏ ó tng tỏc lm tn thng ADN ca vi khun, vỡ vy cú tỏc dng khỏng khun [24] Nhiu kt qu nghiờn cu ca cỏc tỏc gi trờn th gii v mi liờn quan gia cu trỳc v tỏc dng cho thy hai yu t cu trỳc l nhúm - N gn vo v trớ v nhúm - c = N - gn vo v trớ ca vũng furan l cn thit i vi tỏc dng khỏng khun v cỏc dn cht mi thng c to bng cỏch thay i nhúm th R gn vo nit ca - c = N - [31, 32] Trong nhng nm gn õy, cỏc dn cht ca nitroớuran tip tc c nghiờn cu c v tng hp v tỏc dng sinh hc Nm 1975 p J Sup [37] ó tng hp v th tỏc dng khỏng khun ca 5nitrofurfuryliden sulớanilamid 2N' 'O' S02NHR 'CH=N Nm 1995 cỏc base Schiff ca -nitrofurfuryliden sulfanilamid ó c Csaszar Jozsep [25] mụ t v xỏc nh bng quang ph V, H NMR v IR Nm 1975 Aries Robert v cng s [22] ó ngng t 5-nitrofurfural vi Ampicillin cho cht mi, cú tỏc dng khỏng khun mnh, ngn cn s nhn thuc ca vi khun ch3 CbN o CH=N CH.PhCONH-No ch3 COOH Ngoi cỏc dn cht nitrofuran cú cu trỳc c ni vi gc R bng cu azometin v hydrazon, cú mt hng nghiờn cu mi rt ỏng quan tõm l cỏc nitrofuran gn trc tip vi cỏc ceton a, p - ethylenic Kt qu nghiờn cu cho thy cỏc dn cht ny cú tỏc dng khỏng khun rừ rt, vớ d nh cht 3-methyl - - (5'-nitro -2' furyl)- - buten - - on [41] o 2N' 'CH = Cc = I ch Nh nghiờn cu Thu in Akerblom E.B [20] ó tng hp v th tỏc dng khỏng khun ca cỏc dn cht 5-nitrofurfural m phõn t cú cha gc 5-nitrofurfural nhúm ceton a, (3- ethylenic, nhn thiazolidin -2,4 -dion, nhõn Rhodanin o.% 2N -N -R i X ^ ^ (C H = C H ) n - C H ^ S ^ R n = 0,1 ; R = H , alkyl; R = o, s Kt qu cho thy mt s cht cú tỏc dng khỏng khun mnh hn nitrofurantoin 1.1.2 Tỡnh hỡnh nghiờn cu cỏc dn cht 5-nitrofurfural lnh vc hoỏ tr liu Vit Nam Vit Nam ó cú nhiu cụng trỡnh nghiờn cu tng hp v tỏc dng sinh hc ca cỏc dn cht nitrofuran v thu c nhiu kt qu ỏng quan tõm Nóm 1978, tỏc gi Nguyn ỡnh Triu v cng s [19] ó tng hp v th tỏc dng khỏng khun ca mt s dn cht 5-nitrofurfural - sulfonylhydrazon ,N o (CH = C H )n -C H = N -N H -0 2S n = 0,1 ; R = H, CH3, Cl, NHCOCH3 -R Kt qu cho thy mt s cht ca dóy cht ny cú tỏc dng khỏng khun gn bng nitrofurantoin Nm 1982, cỏc tỏc gi Nguyn Quang t, Nguyn Ngc Vinh v cng s [6 ] ó cụng b kt qu tng hp nifuroxim t hiu sut cao v sn phm ó c s b th lõm sng ti khoa Da liu - Bnh vin Bch Mai - H Ni iu tr mt s bnh nm v Trichomonas Nm 1991, Nguyn Th Xuõn Thu, Nguyn Khang, Nguyn Quang t [17] ó nghiờn cu tng hp thnh cụng nitrofurantoin t nguyờn liu nc Sn phm ó c kim nghim ti Vin Kim nghim B Y t t tiờu chun Dc in Anh nm 1980 Nm 1993, Nguyn Th Xuõn Thu, Nguyn Khang, Nguyn Quang t, inh Th Thanh Hi [18] ó cụng b kt qu tng hp v thm dũ tỏc dng sinh hc ca mt lot dn cht base Mannich ca nitrofurantoin (V /R i ^ N -C H 2-N ^ Rj, R2 = aryl, alkyl Kt qu cho thy cỏc dn cht base Mannich u cú tỏc dng mnh bng hoc hn nitrofurantoin Nm 1994, Nguyn Th Xuõn Thu [16] ó nghiờn cu tng hp 5- (5'-nitro2 '-furfuryliden)-thiazolidin - 2,4-dion v cỏc dn cht base Mannich Rb R2 = aryl, alkyl Kt qu th tỏc dng sinh hc cho thy cỏc dn cht ny cú tỏc dng khỏng khun, khỏng nm, chng phõn bo trờn mụ phõn sinh thc vt mnh [11] inh Th Thanh Hi, Nguyn Quang t, Ngụ Mai Anh, Nguyn Th Thu Tng hp v tỏc dng khỏng khun, khỏng nm ca - (5' - nitro - 2' furfuryliden) thiazolidin 2,4 - dion v dn cht Tp Dc hc 2000 s 10 tr 12.14 [12] Trn Cụng Khanh v cng s Nghiờn cu sn xut furfural dựng hi nc quỏ núng Túm tt bỏo cỏo khoa hc, hi ngh khoa hc tui tr ton quc nm 1981 Tr41 [13] La Th Kim Mai, Nguyn Anh Tun, ngVn Giỏp, Trng Th K Mụ hỡnh liờn quan nh lng gia cu trỳc phõn t v tỏc dng khỏng khun ca dn cht 5-nitro furfural Tp hoỏ hc v cụng ngh hoỏ cht, s 7- 1997 Tr 11-15 [14] Nguyn Minh Tho, Hoỏ hc cỏc hp cht d vũng NXB Giỏo dc 2001 [15] Phm Thip, V Ngc Thuý, Thuc bit dc v cỏch s dng NXB khoa hc v k thut H Ni 1992 [16] Nguyn Th Xuõn Thu Tng hp dn cht ca furfural d oỏn cú tỏc dng dc lý Lun ỏn PTS khoa hc Y Dc 1994 [17] Nguyn Th Xuõn Thu, Nguyn Khang, Nguyn Quang t Nghiờn cu tng hp dn cht furfural cú tỏc dng dc lý, Dc hc 1991 s Tr4-5 [18] Nguyn Th Xuõn Thu, Nguyn Khang, Nguyn Quang t, inh Th Thanh Hi Tng hp mt s dn cht base Mannich ca nitro furfurantoin v thm dũ tỏc dng dc lý Tp dc hc 1993 s Tr 14-16 [19] Nguyn ỡnh Triu, H Th Dip, Nguyn Vn Hinh Tng hp v tỏc dng khỏng khun ca mt s dn xut 5-nitrofurfural Sonfonylhydrazon Tp san hoỏ hc 1978 Quyn XVI s Tr 32 [20] Akerbom E.B Synthesis active -(5' - nitro - 2'- furfurylide) thiazolone of Medicinal chemistry 1974, vol 17 No , p 609 [21] American Medical Association [22] Arie Robert F.R a - amio penicillin derivatives C.A 1975 - vol 82.72982n [23] F.A Carey R.J Sundberg Advanced Organic chemistry Part B p 43-53 36 [24] Chakva borty T, Hof H, Royer R Buisson T.P Mode of action of nitro heterocyclic compounds on Escherichia coli, Drug Exp, Clin, Res; 1987, XIII, p 635-639 [25] Csaszar Jozsef Schiff base of -nitro-2-furfuraldehyde and sulfonamides Magy, kern, Foly 1995 101 (4), 165 - C \ 1995 Vol 123, 313855 w [26] Dimmock T.R Taylor W.G Synthesis physical properties of subtituted 4dimetylamino methyl - 1- phenyl - 1- nonen - - ones J Pharm Sei; 1974, Nol, p 69-74 [27], Dodd M.C Stitnal W.B, Roy S.M The in vitro balteriostatic action of some simple furan deivativer T.Pharmacal Exp therap 1994 vol 82, No.l, p [28] Elsevier - synthesis and antimicrobial activity of rhodanine derivaties - Eur J Med Chem 1997, 32 759 - 762 [29] Gottstein W.J, Minot W.F, Cheneyl C Carboxamido derivatives of the tetracyclines, J Am, Soc 1959,81,p 1198 1199 [30], Joshi K.C 2,4 thiazolidin dion J Ind Chem., 1967 (5 (4) 139 - 141) CA., 1968, V 69, 30579d [31] Kala H, Ausbomd) Therapeutisch verwendete - nitrofurfural ab komanlinge, Die that mazie, 1971, No 3, p 121 - 132 [32] Kirk Othmer Encylopedia of chemical technology, 3rd Jonwiley, New York (1984), tr 853-857 [33] Mcnelie, Zorgi.L.Amidin derivaties of thiazolidin CA 1954 vol 49 6229b [34] Martidale, the Extra pharmacopoiea The pharm Press, 1993, 30th ed p 523 [35], Merck Index, 10th ed, 1983, p 614 37 [36] Silverstein R.M, Bassler G.C Morrilll T.C Spectrometric identification of organic Com pounds, Joh wiley New York, 1981, 4th ed [37], Sup P.J Synthesis and antibacterial activity of - nitrofurfural with sulfanilamides C.A., 1975 Vol, 82 144 0048 q [38] Robert F Raftaut Syn thesis of nitro furazon C.A 1951, vol 45 8559c [39], Baroscosta D.L; Chanategrel, Alver Demila, lun - duc imdazolidine - dinoes et thiazolidinediones Substituộes: Synthese, estude structurale et activitộs cytocoxique J.pharm Belg 1995 50,1, 1,5 - 10 [40] Marquis Recherches dans la serie du furfurals Ann, Chim, Phys, 1905, No.8 , t4,p 169 [41] Nazorova J.N ftabeshikina LD Kon densatsia a- Jametshennix furaldehydas methyl ethyl ketonom khim Getera, soed 1974, No.9, 1462 - 1466 38 PH LC CC PH HNG NGOI V T NGOI (HèNH -1 ) 39 CD u:ô Gj Q O rt o u C3- CD O CD SJD LO ằ* -*ô '31' LO CO o o c +-> 13 Q o o 31 e Qi 00 hH- +-> z : rd l '' t4CD C o -r-ằ JZ Q- ÊE CJ ^ r CSD o LO o 03 & CD PERKIN ELMER CD OJ Si Li'.ằ CQ lf< OJ c \ - crt> C kO tlO \ C3 \ OJ I 00 02/04/16 09:03 Phong TNTT-DH Duoc Z' scan, 4.0cm-l, f l a t , smooth Mau 2-Tuan/Hco PERKIN ELMER Hinh Ph hng ngoi ca cht m PERKIN ELMER Gjt ô 02/04/16 09:07 Phong TNTT-DH Duoc X: scan, 4.0cm-l, f l a t , smooth Mau 3-Tuan/Hco ':ằ Hinh Ph hng ngoi ca cht IV 'ô Pho tir ngoai ciia chat IV nPr 2002 _ 5 0 N fl U1SPLA D A T A 2.0000 1.6000 ^ n - c h 0.0000 200.00 300.00 ABS 0.0000 400.00 500.00 2.0000 Uiew Usft}ieeaE ẻ- Se cursor, UieW trank [...]... cũng đã tổng hợp và thăm dò tác dụng sinh học của 5- (5 '-nitro-2 ’-furfuryliden) imidazolidin -2,4-dion và dẫn chất 7 TkT 0 2N ^ ^ 0 CH= ấ~\~tT L 'N ^ o XT/ R 1 sr 2 Kết quả nghiên cứu hai dãy chất trên cho thấy một số chất có tác dụng kháng nấm mạnh hơn Nystatin và kháng khuẩn mạnh hơn Nitrofurantoin trên một số chủng vi sinh vật 1.2 Các phản ứng tổng hợp 5-nitrofurfural và các dẫn chất: Các dẫn chất. .. liên quan định lượng giữa cấu trúc phân tử và tác dụng kháng khuẩn của 10 dẫn chất azometin của 5 -nitrofurfural o 2N' 'CH=N—R 'O' R là gốc Sulfonamid và dị vòng Năm 2001, Đinh Thị Thanh Hải, Nguyễn Quang Đạt, Ngô Mai Anh, IM PHEARITH [10] đã tiến hành tổng hợp và thăm dò tác dụng sinh học của 5- (5nitro-2’-furfuryliden) -2-thioxo - 4-thiazolidinon và dẫn chất n - c h 2—n 0 2N' 'O' R i r2 'CH— Cùng... = 0,498 17 2.2.3 Tổng hợp một số dẫn chất base Mannich của 5- (5'-nitro-2'furfuryliden)-thiazolidin - 2,4-dion Dựa vào tính chất của nguyên tử H linh động trong nhóm NH (imid) kẹp giữa hai nhóm carbonyl của nhân thiazolidin -2,4 -dion trong phân tử chất (II), chúng tôi đã tiến hành tổng hợp một số dẫn chất base Mannich của chất (II) bằng cách cho chất (II) tác dụng với formaldehyd và amin thơm bậc... chuyển mức năng lượng n-n của hệ liên hợp toàn phân tử 2.4 Thử tác dụng sinh học Để đáiih giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp đuọc với hi vọng tìm thấy các dẫn chất mới thuộc dãy 5 - n i tr o fu r f u ra l có hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm cao chúng tôi đã tiến hành thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm 2.4.1 Nguyên tắc: Hoạt tính kháng khuẩn kháng nấm của các chất thử được xác định băng... khiết của các chất tổng hợp được bằng SKLM và xác định nhiệt độ nóng chảy của chúng 3 Việc xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được bằng quang phổ hồng ngoại và quang phổ tử ngoai sẽ được trình bày ở phần sau 23 BẢNG 2: HIỆU SUÂT VÀ CÁC HẰNG số VẬT LÝ CỦA CÁC SẢN PHAM TổNG h ợ p ... nước [ 121,chúng thực đề tài "Tổng hợp thăm dò tác dụng sinh học 5-(5'-nitro-2'furfuryliden) thiazolidin -2,4 - dion dẫn chất" với mục tiêu đề sau: Tổng hợp số dẫn chất 5- nitrofurfural mà phân... công bố kết tổng hợp thăm dò tác dụng sinh học loạt dẫn chất base Mannich nitrofurantoin (V /R i ^ N -C H 2-N ^ Rj, R2 = aryl, alkyl Kết cho thấy dẫn chất base Mannich có tác dụng mạnh nitrofurantoin... [9] tổng hợp thăm dò tác dụng sinh học 5- (5 '-nitro-2 ’-furfuryliden) imidazolidin -2,4-dion dẫn chất TkT 2N ^ ^ CH= ấ~~tT L 'N ^ o XT/ R sr Kết nghiên cứu hai dãy chất cho thấy số chất có tác