Đang tải... (xem toàn văn)
Tìm hiểu về thụ thể insulin và mối tương quan của nó với bệnh tiểu đường
THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG BÀI KIỂM TRA A2 ĐỀ BÀI: TÌM HIỂU VỀ THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG. BÀI LÀM A INSULIN I.THỤ THỂ INSULIN LÀ GÌ? • Khái niệm insulin: Là 1 hormone được tiết ra bởi tế bào beta trong đảo Langerhans của tuyến tụy khi động vật tiêu thụ thức ăn, đây là hormone quan trọng nhất cho quá trình lưu trữ, sử dụng đường, acid amin và acid béo, duy trì lượng đường trong máu. TRUNG THỊ TUYẾT MAI 26/03/2013 Page 1 THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG • Công thức cua insulin: •Hormone insulin có công thức hóa học: C257H383O77N65S6; trọng lượng phân tử 5808; là 1 nhóm polipeptid, gồm một chuỗi A với 21 acid amin và một chuỗi B với 30 acid amin, có một cầu nối disulfua (S─S) trong chuỗi A và 2 cầu nối disulfua giữa 2 chuỗi A và B. Ở hầu hết các loài, chuỗi A bao gồm 21 amino acid còn chuỗi B có 30 amino acid. Mặc dù trình tự amino acid của Insulin khác nhau giữa các loài nhưng một số đoạn nhất định của phân tử lại có tính bảo tồn cao, các đoạn đó có chứa vị trí của 3 cầu disunfua, cả 2 đầu của chuỗi A và nhánh bên của của đầu cacboxyl (-COOH) của chuỗi B. Sự tương đồng trong trình tự amino acid dẫn đến cấu trúc 3 chiều của Insulin ở các loài khác nhau rất giống nhau. Insulin tách chiết từ một động vật có khả năng hoạt động sinh học cao trong nhiều loài khác. Các phân tử Insulin có xu hướng tạo thành dạng dime trong dung dịch do hình thành các liên kết hidro giữa các đầu cacboxyl của các chuỗi B. Ngoài ra, khi có mặt các ion kẽm, các dime Insulin liên kết tạo thành hexame. Các mối tương tác này có ý nghĩa rất quan trọng trong điều trị. Dạng monomer và dạng dime dễ dàng khuếch tán vào máu, trong khi đó dạng hexame khuếch tán rất kém. Do đó sự hấp thụ các thuốc chứa hàm lượng hexame cao thường bị chậm và ngưng hẳn. Vấn đề này đã thúc đẩy sự ra đời của một số loại Insulin giả tái tổ hợp. Loại chất đầu tiên như thế được bán trên thị trường là Insulin lispro, phân tử chất này có trật tự Lysin và Prolin trên đầu cacboxyl của chuỗi B bị đảo ngược. Sự cải biến đó không làm mất khả năng gán với thụ thể của Insulin nhưng làm giảm tối đa khuynh hướng hình thành dạng dime và hexame. TRUNG THỊ TUYẾT MAI 26/03/2013 Page 2 THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG II. Vai trò sinh học của Insulin 1. Tác dụng của Insulin lên quá trình chuyển hóa Hydratcacbon Glucose được giải phóng từ tinh bột, saccharose, v.v... nhờ thủy phân khi tiêu hóa thức ăn, sau đó được hấp thu vào máu ở ruột non. Nồng độ glucose cao trong máu kích hoạt sự giải phóng Insulin và Insulin hoạt động trong các tế bào khắp cơ thể nhằm thúc đẩy sự hấp thu, sử dụng và dự trữ glucose. Tác động của Insulin lên trao đổi glucose thay đổi tùy theo mô đích. Các phân tử Insulin tuần hoàn trong dòng máu cho tới khi chúng gắn với thụ thể của chúng trên màng tế bào. Khi đó phức hệ thụ thể - Insulin khởi phát một chuỗi truyền tín hiệu mang thông tin được phát ra bởi Insulin: chuyển glucose ra khỏi huyết tương. Trong một loạt các đáp ứng tế bào do sự hoạt hóa của Insulin gây ra thì chìa khóa trong trao đổi chất glucose là bước làm tăng sự hoạt động của protein vận chuyển glucose GLUT4 glucose transporter. Nhờ sự vận chuyển thuận lợi glucose vào trong tế bào, các GLUT4 đã loại glucose ra khỏi dòng máu một cách hiệu quả. Những thay đổi như vậy kéo dài từ vài phút đến vài giờ. GLUT4 có mặt trên màng tế bào của nhiều loại mô trong cơ thể như mô cơ xương (đốt cháy glucose làm năng lượng), mô mỡ (chuyển glucose thành triglycerit để dự trữ) và mô gan. * Làm tăng dự trữ Glycogen ở cơ Nếu sau bữa ăn mà cơ không vận động thì glucose vẫn được chuyển vào tế bào cơ. Lượng glucose mà không được sử dụng sẽ được tích lũy dự trữ dưới dạng glycogen để được dùng khi cơ thể cần thiết. * Làm tăng thu nhập, dự trữ và sử dụng glucose ở gan Một trong những tác dụng quan trọng nhất của Insulin là làm cho hầu hết glucose được hấp thụ từ ruột vào máu sau bữa ăn trở thành glycogen dự trữ. Sau đó khi đói thì nồng độ glucose trong máu giảm xuống, tuyến tụy dẽ giảm sự bài tiết Insulin. Lúc này glycogen ở gan sẽ được phân giải thành glucose và làm cho nồng độ glucose trong máu tăng lên. Cơ chế của Insulin với sự làm tăng thu nhập, dự trữ g ở gan như sau: Insulin sẽ làm mất hoạt tính của phosphorylase của gan là enzyme phân giải glycogen thành glucose. Insulin làm tăng hoạt tính của enzyme glucokinaza là enzyme phát động sự phosphoryl hóa glucose trong tế bào gan. Khi glucose đã được phosphoryl hóa thì không khuếch tán qua màng để trở lại máu. Vì vậy, Insulin đã làm tăng thu nhập glucose vào tế bào gan. Insulin làm tăng hoạt TRUNG THỊ TUYẾT MAI 26/03/2013 Page 3 THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG tính của các enzyme tham gia vào quá trình tổng hợp glycogen ở gan. Khi lượng glucose được đưa vào tế bào gan quá nhiều thì chúng sẽ được dự trữ lại dưới dạng glycogen như đã nói ở trên hoặc là dưới tác dụng của Insulin thì lượng glucose thừa sẽ được chuyển thành acid béo và được chuyển đến các mô lipid để dự trữ lại. * Làm tăng sự thoái hóa glucose ở cơ Màng ở tế bào bình thường chỉ cho glucose khuếch tán qua nhưng rất ít (trừ khi có tác dụng của Insulin). Ngoài bữa ăn ra lượng Insulin được bài tiết ra rất ít nên glucose khó được khuếch tán qua màng tế bào cơ. Khi lao động nặng nhọc, tế bào cơ đã sử dụng một lượng lớn glucose mà không cần một lượng Insulin tương ứng (lý do của nó thì chưa được rõ ràng). Khi tế bào cơ đã sử dụng nhiều glucose (vài giờ sau bữa ăn) lúc này nồng độ của glucozo trong máu sẽ tăng lên cao, Insulin sẽ được bài tiêt nhiều hơn để làm tăng sự vận chuyển glucozo vào tê bào cơ. * Làm ức chế quá trình tạo ra các loại đường mới Insulin đã có tác dụng làm giảm số lượng và hoạt tính của các enzyme đã tham gia vào quá trình tạo ra các loại đường mới. Insulin đã có tác dụng làm giảm sự giải phóng các amino acid từ các tế bào cơ va từ các mô khác để vào gan. Do vậy đã làm giảm các nguyên liệu của các quá trình tạo ra các đường mới. Nhờ có tác dụng đó mà Insulin đã có tác dụng làm giảm nồng độ glucose trong máu. 2. Tác dụng của Insulin lên quá trình chuyển hóa lipid * Làm tăng sự tổng hợp triglycerit từ acid béo để tăng dự trữ lipid ở mô mỡ, Insulin có 2 tác dụng sau đây: Insulin sẽ ức chế enzyme xúc tác phản ứng phân giải triglycerit là dạng dự trữ lipid ở mô mỡ. Do vậy đã làm giảm sự giải phóng acid béo vào máu. Insulin có tác dụng tăng cường vận chuyển glucose qua màng tế bào để vào tế bào lipid theo một cơ chế tương tự như vận chuyển glucose qua màng tế bào cơ. TRUNG THỊ TUYẾT MAI 26/03/2013 Page 4 THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG * Làm tăng sự tổng hợp triglycerit từ acid béo để tăng dự trữ lipid ở mô mỡ ,Insulin có 2 tác dụng sau đây: Insulin sẽ ức chế enzyme xúc tác phản ứng phân giải triglycerit là dạng dự trữ lipid ở mô mỡ. Do vậy đã làm giảm sự giải phóng acid béo vào máu. Insulin có tác dụng tăng cường vận chuyển glucose qua màng tế bào để vào tế bào lipid theo một cơ chế tương tự như vận chuyển glucose qua màng tế bào cơ. 1.2.3 Tác dụng của Insulin lên quá trình chuyển hóa protein * Lên quá trình tổng hợp và dự trữ protein Vài giờ sau khi ăn lượng các chất dinh dưỡng được tăng lên cao trong máu. Do vậy, những glucose, acid béo và cả protein cũng được dự trữ ở mô, do đó Insulin là rất cần thiết cho quá trình này. Cơ chế của Insulin với sự làm tăng dự trữ protein còn chưa được rõ rang như glucose hoặc lipid. Tuy vậy, người ta đã cho rằng Insulin có các tác dụng chủ yếu sau đây: TRUNG THỊ TUYẾT MAI 26/03/2013 Page 5 THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG Insulin làm tăng sự vận chuyển tích cực nhiều amino acid vào trong tế bào (valin, leucin, thyroxin.................. ), sau đó cùng với hormone GH, Insulin đã làm tăng khả năng thu nhập amino acid vào tế bào. Insulin đã có tác dụng lên ribosome để làm tăng sự dịch mã RNA thông tin, sau đó tạo thành các phân tử protein mới. Insulin còn làm tăng sự sao chép có chọn lọc phân tử DNA ở nhân của tế bào đích để từ đó tạo thành một lượng lớn RNA thông tin cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp các phân tử protein mới. * Ức chế sự thoái hóa của protein Do vậy đã làm giảm tốc độ giải phóng amino acid ra khỏi tế bào. * Tác dụng lên sự phát triển hình thể Vì Insulin có tác dụng là làm tăng sự tổng hợp protein nên có tác dụng tham gia vào quá trình phát triển hình thể. III. Tổng hợp Insulin trong cơ thể Insulin được tổng hợp bởi các tế bào tuyến tụy beta. Các tế bào beta sắp xếp thành các bó gọi là các đảo Langerhan trong tụy. insulin được tạo ra từ một phần của một protein lớn hơn để đảm bảo sự gấp nếp đúng. ANRm tiến hành dịch mã một protein gọi là preproinsulin. Preproinsulin bao gồm một trình tự tín hiệu đầu amin giúp tiền chất hoocmon này đi qua màng lưới nội chất tham gia vào quá trình sau dịch mã. Tại quá trình sau dịch mã, trình tự tín hiệu đầu amin không cần thiết nên preproinsulin bị thủy phân tạo thành proinsulin. Sau khi hình thành 3 cầu nối disunfua một số peptitdase sẽ phân cắt proinsulin tạo insulin hoàn chỉnh và hoạt động. IV. Điều hòa tổng hợp Insulin TRUNG THỊ TUYẾT MAI 26/03/2013 Page 6 THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG Bằng cơ chế thần kinh và thể dịch * Cơ chế thần kinh Dưới tác dụng của những điều kiện nhất định kích thích vào thần kinh giao cảm và phó giao cảm có thể làm tăng sự bài tiết Insulin. Tuy vậy hệ thần kinh thực vật ít có tác dụng trong việc điều hòa bài tiết Insulin trong trường hợp bình thường. * Cơ chế thể dịch Với nồng độ của glucose: Nếu nồng độ glucose trong máu tăng lên cao đột ngột gấp từ 2 đến 3 lần so với mức bình thường thì Insulin sẽ được bài tiết nhiều hơn và do đó sẽ làm tăng vận chuyển glucose vào gan và cơ cùng các mô khác để làm giảm nồng độ glucose trở về mức bình thường. Với nồng độ của amino acid: Một số amino acid (arginin, lysine...) cũng có tác dụng đến bài tiết Insulin. Nếu nồng độ của các amino acid này được tăng lên thì Insulin cũng được bài tiết ra nhiều hơn. Tuy vậy, nếu chỉ đơn thuần là amino acid thì tác dụng để kích thích bài tiết Insulin yếu hơn so với tác dụng của glucose hay phối hợp với glucose. Một vài hormone tại chỗ: Do thành của ống tiêu hóa bài tiết ra như gastrin, secretin... cũng có tác dụng kích thích tổng hợp Insulin. B. MỐI QUAN HỆ GIỮA INSULIN VÀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hoá do nhiều nguyên nhân khác nhau gây nên, đặc trưng của bệnh là tăng đường máu mạn tính cùng với rối loạn chuyển hoá carbonhydrate (chất đường), lipid (chất béo), protein (chất đạm). Nguyên nhân của bệnh do thiếu insulin có kèm hoặc không kèm kháng insulin với các mức độ khác nhau. Hệ quả của tăng đường máu mạn tính là tổn thương nhiều cơ quan như: mắt, thận, thần kinh... Như vậy có thể thấy rằng khắc phục sự thiếu insulin và giảm đề kháng insulin là mấu chốt cực kỳ quan trọng trong phòng và điều trị bệnh ĐTĐ. Phân loại đái tháo đường Chia ra làm 2 loại chính: bệnh đái tháo đường loại 1 do tụy tạng không tiết insulin (đái tháo đường phụ thuộc insulin), bệnh đái tháo đường loại 2 do tiết giảm và đề kháng insulin. • Đái tháo đường loại 1: khoảng 5-10% tổng số bệnh nhân đái tháo đường thuộc loại 1, phần lớn xảy ra ở trẻ em và người trẻ tuổi ([...]... QUAN CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG TRUNG THỊ TUYẾT MAI 26/03/2013 Page 14 THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG TRUNG THỊ TUYẾT MAI 26/03/2013 Page 15 THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG TRUNG THỊ TUYẾT MAI 26/03/2013 Page 16 THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG TRUNG THỊ TUYẾT MAI 26/03/2013 Page 17 THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN. ..THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG Khi thụ thể α-adrenergic bị kích thích thì sự hoạt hoá của PLC-g và sự thuỷ phân PIP2 tăng lên Sản phẩm của quá trình thuỷ phân PIP2 là DAG và IP3 DAG và ion Ca++ được giải phóng ra nhờ IP3 hoạt hoá PKC, enzyme phosphoryl hoá và bất hoạt glycogen synthase Sự phản hồi của Ca++ là sự hoạt hoá PKC Ảnh hưởng của quá trình phosphoryl... Các chuỗi α của thụ thể tiếp nhận insulin truyền tín hiệu gây ra hoạt tính kinase cho các chuỗi β TRUNG THỊ TUYẾT MAI 26/03/2013 Page 12 THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG Thụ thể insulin có vai trò điều hòa nồng độ glucose của máu khi nồng độ glucose vượt quá ngưỡng cho phép từ 0,12% (khoảng 6,0mM) bằng các tác dụng là kích thích tế bào cơ xương, tế bào thận hấp thụ glucose... ta đã thiết lập được phương trình tốc độ của quá trình vận chuyển glucose theo Michaelis-Menten : TRUNG THỊ TUYẾT MAI 26/03/2013 Page 11 THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG V0= Vmax[S]out / Kt + [S]out Trong đó, v0 là tốc độ tích luỹ ban đầu glucose nội bào khi nồng độ của nó ở môi trường xung quanh là Sout và Kt là hằng số vận chuyển tương tự Km trong phương trình Michaelis-Menten... nhiều đường và điều hoà sự giải phóng insulin ở đảo tụy Do đó sự hoạt động và tổn thương của các GLUT2, GLUT4 có liên quan chặt chẽ tới bệnh tiểu đường, đặc biệt là bệnh tiểu đường typ I Quá trình vận chuyển glucose qua màng có thể được mô tả tương tự như một phản ứng enzym trong đó "cơ chất" là glucose ở ngoài màng tế bào (S-out) và "sản phẩm" của phản ứng là glucose bên trong tế bào (S-in) và enzym... ái lực của synthase đối với UDP-glucose 2 Giảm ái lực của synthase đối với glucose-6-phosphate 3 Tăng ái lực của synthase đối với ATP và Pi Sự chuyển hoá trở lại của synthase b bất hoạt thành synthase a là dạng hoạt động đòi hỏi sự khử phosphoryl hoá bởi PP1 (Phosphoprotein phosphatase) Hoạt tính của PP1 cũng chịu ảnh hưởng của insulin, một hormon tuyến tụy có tác dụng ngược lại với glucagon và epinephrine... týp I xuất hiện Trong trường hợp bệnh tiểu đường týp II, vai trò của thụ thể insulin không được thực hiện do bị tổn thương cấu trúc của các phần tiểu đơn vị có hoạt tính tyrosine kinase đã bị tê liệt hoặc đột biến cấu trúc hoặc do rối loạn chức năng trao đổi chất KẾT LUẬN Thụ thể insulin là một enzym kinase xuyên màng bao gồm hai chuỗi α bộc lộ phía ngoài màng liên kết với hai chuỗi β cắm xuyên qua màng... glycogen và kích thích việc hấp thụ glucose để tổng hợp các chất béo Bên cạnh đó quá trình điều hòa tổng hợp glycogen thông qua con đường dephosphoryl hóa glycogen synthase b dạng bất hoạt thành dạng glycogen synthase a (dạng hoạt động) do hệ thống enzym phosphoprotein phosphatase kiểm soát Hoạt tính của enzym này chịu ảnh hưởng của Insulin TRUNG THỊ TUYẾT MAI 26/03/2013 Page 13 THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG... ăn sẽ có tín hiệu insulin được phóng thích vào máu để làm giảm nồng độ glucose của máu Thụ thể tiếp nhận insulin trên màng bằng cơ chế hoạt động tyrosine kinase của chính thụ thể truyền tín hiệu huy động các bóng màng chứa GLUT 4 di chuyển lên bề mặt màng bằng cơ chế dung hợp với màng sinh chất để bộc lộ các GLUT 4 với nồng độ cao trên bề mặt tế bào làm cho tốc độ thu nạp glucose của tế bào tăng lên... hơn so với bình thường Khi nồng độ insulin trong máu giảm đi, các GLUT4 bề mặt sẽ được di chuyển vào nội bào bằng cơ chế nhập bào (endocytosis) để tạo thành các bóng màng chứa GLUT 4 bên trong tế bào Trong bệnh tiểu đường týp I, do tế bào tuỵ đảo β bị phá huỷ nên tín hiệu tiết insulin bị mất, do đó khả năng hoạt động di chuyển của GLUT4 trên bề mặt tế bào không thực hiện được Hậu quả là bệnh tiểu đường ... hưởng Insulin TRUNG THỊ TUYẾT MAI 26/03/2013 Page 13 THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG TRUNG THỊ TUYẾT MAI 26/03/2013 Page 14 THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN CỦA NÓ VỚI... VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG TRUNG THỊ TUYẾT MAI 26/03/2013 Page 15 THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG TRUNG THỊ TUYẾT MAI 26/03/2013 Page 16 THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN CỦA... liên kết với thụ thể α-adrenergic thông qua đường điều hoà glycogen phosphorylase TRUNG THỊ TUYẾT MAI 26/03/2013 Page 10 THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG Khi thụ thể α-adrenergic