NG Y Ơ Ắ Đ H ĐƯỜNG TÝP VÀ CÁC YẾU T ÊN Đ N NG Y Ơ ẮC MỚ Đ H ĐƯỜNG TÝP Ở B NH NHÂN Đ U TR BẰNG ATORVASTATIN: KẾT QUẢ T THỬ NGHI M LÂM SÀNG NGẪU NHIÊN TNT, IDEAL VÀ SPARCL Bộ môn Nộ , Đ i họ Lê Văn Chi Dược Huế Có nhiều thuố ă g guy ắ đá áo đườ g (Đ Đ ýp lợi tiểu thiazide, chẹn bêta, glucocorticoid, niacin, chất ức chế protease. Trong phân tích gộp bao gồm 13 thử nghi m liên quan vớ s rê 91.1 gười mớ công bố t p chí Lancet ă 010, N. Sattar, D. Preiss, H. M. Murray cho thấy vi c sử dụ g s ă g ẹ guy ắ Đ Đ týp với tỉ số guy HR 1,09, k oảng tin cậy 95%: 1,02-1,17 guy ă g o ất gười lớn tuổi. Trong thử nghi m JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), nhánh dùng rosuvastatin (BD: Crestor) tỉ l mắc mớ đá áo đườ g ă g lê s u g đ ều trị 1,9 ă . uy ê ó ột số thử nghi m cho kết gược l , cử kết thử nghi m WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) cho thấy guy ắ đá áo đường giảm b nh â đượ đ ều trị pravastatin. Trên t p chí củ rường môn Tim m ch Hoa Kỳ (Journal of the American College of Cardiology) số vào g ă 011, á g ả David D. Walters, Jennifer E. Ho, David A. De o s p â í ỉ l mắc mớ Đ Đ ýp thử nghi m lâm sàng có qui mô thử nghi m TNT, thử nghi m IDEAL, thử nghi m SPARCL. Thử nghi m TNT (Treating to New Targets) so sánh hi u atorvastatin 80 mg/ngày 10 mg/ngày b nh nhân b nh m ch vành ổ định. B â ó độ tuổi từ 35-75, nồ g độ LDL-C rướ đ ều trị từ 3,4-6,5 mmol/l giảm < 3,4 mmol/l sau tuầ đ ều trị atorvastatin 10 g/ gày. S u b â chia ngẫu ê ó đ ều trị 80 mg atorvastatin hoặ 10 g orv s đượ eo dõ ro g ,9 ă . Thử nghi m IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) so sánh hi u atorvastatin 80 mg/ngày với simvastatin 20 mg/ngày b nh nhân sau nhồ áu < 80 uổi với thờ g eo dõ ,8 ă . Thử nghi m SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) so sánh hi u atorvastatin 80 mg/ngày với giả dược b nh nhân mắ đột quỵ bị thiếu máu cục não thoáng qua (từ 1-6 tháng), b nh m ch vành có nồ g độ LDL-C 2,6-4,9 mmol/l; thờ g eo dõ ,9 ă . Các thông số sử dụng nghiên cứu bao gồm: tuổi, giới, thói quen hút thuốc lá, tiền sử ă g uyế áp Đ Đ, ền sử b nh m ch vành can thi p m ch vành, thuố đ ều trị; đo nhịp tim, huyết áp, BMI; glucose huyế ươ g ĩ , b l l p d áu ô g ức b ch cầu. Đ ể guy ắc mớ Đ Đ ýp tính bằ g gá đ ểm cho hi n di n yếu tố guy lú bắ đầu nghiên cứu: glucose huyế ươ g lú > ,6 ol/l, r gly er de lú > 1,7 ol/l, B I > 30 kg/ 2, tiền sử ó ă g uyết áp. Trong trình theo dõi, tỉ l mắc mớ Đ Đ ýp 8,68% nghiên cứu TNT (659/7595 b nh nhân), 5,99% nghiên cứu IDEAL (447/7461 b nh nhân),7,39% nghiên cứu SPARCL (281/3803 b nh nhân). Trong thử nghi m, b nh nhân mắc Đ Đ ýp bị ă g uyết áp vào lúc bắ đầu nghiên cứu nhiều ; ó g độ glu ose áu , BMI, số lượng b ch cầu, huyết áp tâm thu, huyế áp â rươ g, ỉ cholesterol toàn phần/HDL-C, nồ g độ r gly er de o g độ HDL-C thấp . B nh nhân mắc mớ Đ Đ ýp rẻ ro g nghi m IDEAL (p=0,01 , g k ô g ó khác bi t độ tuổi nghiên cứu TNT SPARCL. Các yếu tố ê ắc mớ Đ Đ ýp trình bày Bảng (nghiên cứu TNT), Bảng (nghiên cứu IDEAL), Bảng (nghiên cứu SPARCL ; ro g glu ose áu lú , ỉ số BMI, r gly er de áu ă g uyết áp yếu tố ê guy ắ Đ D ýp . Bả g 1. P â í P â í đ b ến b ế đ b ến yếu tố ê ắ Đ Đ ýp ro g nghi m TNT P â í đ b ến Phân tích b ến đầy đủ rút gọn Đặ đ ểm lúc bắ đầu nghiên cứu HR (95% CI)* p HR (95% CI)* p HR (95% CI)* p Tuổ ( ă , ă g ỗ ă 0.97 (0.93–1.01) 0.144 0.98 (0.93–1.03) Glucose máu lúc đói, tăng 10mg/dl 2.76 (2.56–2.97) 0.0001 2.53 (2.34–2.73) 0.0001 2.53 (2.34–2.73) 0.0001 BMI, tăng 3-kg/m2 1.28 (1.25–1.32) 0.0001 1.20 (1.15–1.25) 0.0001 1.21 (1.16–1.26) 0.0001 3 Log b ch cầu, ă g ỗi 0,25-log (10 /mm ) 1.27 (1.18–1.38) 0.0001 HA â u, ă g ỗi 20 mm Hg 1.24 (1.13–1.36) 0.0001 1.072 (0.951–1.210) HA â rươ g, ă g ỗi 10 mm Hg 1.21 (1.11–1.31) 0.0001 1.024 (0.92–1.14) 0.655 — — Cholesterol toàn phầ , ă g ỗi 20 mg/dl 1.14 (1.07–1.21) 0.0001 — LDL-C, ă g ỗi 10 mg/dl 1.032 (0.988–1.078) 0.162 — — HDL-C, ă g ỗi 10 mg/dl 0.76 (0.70–0.82) 0.0001 — — Tỉ Chol TP/HDL-C, ă g ỗi U 1.51 (1.40–1.63) 0.0001 1.076 (0.96–1.21) og triglyceride, tăng 1,0-log (mg/dl) 2.78 (2.33–3.32) 0.0001 1.67 (1.30–2.16) 0.0001 1.85 (1.53–2.22) 0.0001 Giới, nam 0.94 (0.77–1.15) 0.545 1.028 (0.82–1.28) Đ g ú uốc 1.14 (0.92–1.41) 0.225 0.83 (0.623–1.10) ăng huyết áp 1.64 (1.40–1.92) 0.0001 1.21 (1.02–1.43) Dùng statins ro g gđo n tầm soát 1.065 (0.91–1.25) 0.436 1.013 (0.86–1.19) Dùng chẹ be ( rước nghiên cứu) 1.28 (1.10–1.50) 0.0018 1.022 (0.87–1.20) 0.789 — — Đ ều trị atorvastatin 80 mg 1.15 (0.98–1.34) 0.082 1.10 (0.94–1.29) HR: Hazard Ratio Bảng 2. P â í IDEAL P â í đ b ến 0.3804 1.16 (1.06– 0.254 — — — — — — — 0.228 — 0.809 — 0.194 — 0.029 1.24 0.874 — 0.221 1.10 95% CI: 95% Confident Interval b ế đ b ến yếu tố ê ắ Đ Đ ýp ro g nghi m P â í đ b ến P â í b ến đầy đủ rút gọn Đặ đ ểm lúc bắ đầu nghiên cứu HR (95% CI)* p HR (95% CI)* p HR (95% CI)* p Tuổ ( ă , ă g ỗ ă 0.96 (0.92–1.01) 0.107 0.97 (0.92–1.03) Glucose máu lúc đói, tăng 10mg/dl 2.63 (2.40–2.88) 0.0001 2.49 (2.26– 2.75) 0.0001 2.49 (2.26–2.74) 0.0001 BMI, tăng 3-kg/m 1.45 (1.37–1.55) 0.0001 1.28 (1.20–1.37) 0.0001 1.29 (1.20–1.38) 0.0001 Log b ch cầu, ă g ỗi 0,25-log (103/mm3) 1.14 (1.05–1.24) 0.0015 1.07 (0.97–1.18) 0.179 — — HA â u, ă g ỗi 20 mm Hg 1.14 (1.04–1.24) 0.0062 1.03 (0.90–1.17) HA â rươ g, ă g ỗi 10 mm Hg 1.14 (1.04–1.25) 0.0038 0.97 (0.86–1.10) 0.669 — — Cholesterol toàn phầ , ă g ỗi 20 mg/dl 0.98 (0.93–1.02) 0.300 — LDL-C, ă g ỗi 10 mg/dl 0.97 (0.94–0.998) 0.035 — — HDL-C, ă g ỗi 10 mg/dl 0.74 (0.67–0.80) 0.0001 — — Tỉ Chol TP/HDL-C, ă g ỗi U 1.15 (1.10–1.20) 0.0001 1.03 (0.95–1.12) 0.298 — 0.697 — — — — — — — 0.417 — P â í đ b ến P â í đ b ến P â í b ến đầy đủ rút gọn Đặ đ ểm lúc bắ đầu nghiên cứu HR (95% CI)* p HR (95% CI)* p HR (95% CI)* p og triglyceride, tăng 1,0-log (mg/dl) 2.24 (1.84–2.74) 0.0001 Giới, nam 1.15 (0.90–1.48) 0.257 1.04 (0.80–1.35) Đ g ú uốc so với không hút 0.99 (0.79–1.25) 0.956 1.07 (0.77–1.50) 0.677 — — Đã ừng hút thuốc so với không hút 1.20 (0.988–1.45) 0.066 1.07 (0.82–1.40) 0.604 — — ăng huyết áp 1.60 (1.32–1.93) 0.0001 1.35 (1.09–1.67) Dùng statins ro g gđo n tầm soát 1.08 (0.87–1.35) 0.497 1.06 (0.83–1.35) Dùng chẹ be ( rước nghiên cứu) 1.28 (1.02–1.61) 0.032 1.06 (0.84–1.33) 0.650 — — Đ ều trị atorvastatin 1.16 (0.96–1.40) 0.120 1.19 (0.99–1.44) Bảng 3. P â í SPARCL P â í đ b ến b ế đ b ến yếu tố ê ắ Đ Đ ýp ro g 1.31 (0.996 0.800 — 0.0057 1.32 0.650 — 0.072 1.19 nghi m P â í đ b ến P â í b ến đầy đủ rút gọn Đặ đ ểm lúc bắ đầu nghiên cứu HR (95% CI)* p HR (95% CI)* p HR (95% CI)* p Tuổ ( ă , ă g ỗ ă 1.02 (0.97–1.07) 0.528 1.04 (0.97–1.11) Glucose máu lúc đói, tăng 10mg/dl 2.13 (1.90–2.38) 0.0001 1.92 (1.71– 2.16) 0.0001 1.96 (1.74–2.20) 0.0001 BMI, tăng 3-kg/m2 1.30 (1.22–1.38) 0.0001 1.19 (1.11–1.28) 0.0001 1.19 (1.11–1.27) 0.0001 3 Log b ch cầu, ă g ỗi 0,25-log (10 /mm ) 1.18 (1.06–1.31) 0.0031 1.06 (0.94–1.19) 0.364 — — HA â u, ă g ỗi 20 mm Hg 1.20 (1.07–1.34) 0.0019 0.93 (0.78–1.10) HA â rươ g, ă g ỗi 10 mm Hg 1.20 (1.09–1.33) 0.0002 1.13 (0.97–1.31) 0.117 — — Cholesterol toàn phầ , ă g ỗi 20 mg/dl 1.004 (0.93–1.09) 0.920 — LDL-C, ă g ỗi 10 mg/dl 0.97 (0.92–1.02) 0.273 — — HDL-C, ă g ỗi 10 mg/dl 0.76 (0.69–0.84) 0.0001 — — Tỉ Chol TP/HDL-C, ă g ỗi U 1.21 (1.14–1.29) 0.0001 0.97 (0.86–1.10) og triglyceride, tăng 1,0-log (mg/dl) 2.99 (2.34–3.81) 0.0001 2.64 (1.83– 3.81) 0.0001 2.51 (1.92–3.29) 0.0001 Giới, nam 1.13 (0.89–1.44) 0.327 1.10 (0.83–1.45) Đ g ú uốc so với không hút 0.97 (0.72–1.32) 0.853 0.995 (0.68–1.46) 0.980 — — Đã ừng hút thuốc so với không hút 1.26 (0.996–1.59) 0.054 1.09 (0.82–1.46) 0.563 — — ăng huyết áp 1.91 (1.47–2.48) 0.0001 1.34 (0.997–1.79) Dùng statins ro g gđo n tầm soát 0.96 (0.45–2.03) 0.913 0.70 (0.33–1.48) Dùng chẹ be ( rước nghiên cứu) 1.62 (1.24–2.11) 0.0004 1.14 (0.85–1.52) 0.392 — — Đ ều trị atorvastatin 1.44 (1.14–1.83) 0.0024 1.34 (1.05–1.71) Ảnh hưởng liều cao Atorvastatin 80 mg với nguy mắc Đ Đ týp 2: thử nghi N guy ày 1,1 với khoảng tin cậy 95%: 0,98-1,3 (p=0,08 k p â í biến, 1,10 với khoảng tin cậy 95%: 0,94-1, (p=0, k p â í đ b ến với nhóm so sánh orv s 10 g. ươ g ự, guy ày ro g nghi m IDEAL lầ lượt 1,16 với khoảng 0.264 — 0.380 — — — — — — — 0.671 — 0.530 — 0.052 1.42 0.346 — 0.018 1.37 tin cậy 95%: 0,96-1,40 (p=0,12) 1,19 với khoảng tin cậy 95%: 0,99-1,44 (p=0,072) với nhóm so sánh simvastatin 20 mg. Trong thử nghi SPARCL, guy ắ Đ Đ ýp k p â í biến 1,44 với khoảng tin cậy 95%: 1,14-1,83 (p=0,00 k p â í đ b ế guy ày 1,34 với khoảng tin cậy 95%: 1,05-1,71 (p=0,018) với nhóm so sánh giả dược. Tỉ l đối (absolute rate) mắc mớ Đ Đ ýp ro g nghi m TNT 9,24% nhóm dùng atorvastatin 80 mg 8,11% nhóm dùng atorvastatin 10 mg; thử nghi m IDEAL 6,40% nhóm dùng atorvastatin 5,59% nhóm dùng simvastatin; thử nghi m SPARCL 8,71% nhóm dùng atorvastatin 80 mg 6,06% nhóm dùng giả dược. Yếu tố ê ắ Đ Đ ýp nh thử nghi m nồ g độ glucose máu lú lúc bắ đầu nghiên cứu. Nồ g độ glu ose áu gũ p â vị cao nhấ ó guy ắc Đ Đ ều . ro g nghi N , guy ắ Đ Đ nhóm có nồ g độ glucose máu gũ p â vị cao ( 107 mg/dl) cao gấp 13,2 lần nhóm có nồ g độ glucose máu gũ p â vị thấp (< 89 mg/dl) với p 30 ền sử ă g uyết áp ó guy ắ Đ Đ ýp o nữ . Nguy ày y đổi từ 3, đế ,78 glucose; từ 1,88 đế ,37 triglyceride; từ ,36 đế ,73 BMI từ 1,60 đế 1,91 đối vớ ă g uyết áp. Sự hi n di n yếu tố guy ó rê đượ gá o đ ể trình bày Bảng 4. Khi yếu tố guy ào, guy ắ Đ Đ ýp 1, 6%; k ó hi n di n yếu tố, nguy ày ă g lê 30% ( nghi N . ươ g ự guy ă g 1,55% lên 24,8% (thử nghi m IDEAL), từ 2,06% lên 34,3% (thử nghi m SPARCL). Bả g Nguy ắc mớ Đ Đ ýp eo số lượng yếu tố guy Số YTNC Thử nghi m TNT (n=7595) Tỉ l mắc HR (95% CI) p 1,46 1 4,54 3,19 (2,02-5,02) < 0,0001 9,89 7,15 (4,6-11,09) < 0,0001 19,6 14,91 (9,62-23,1) < 0,0001 30,0 25,4 (16-40,4) < 0,0001 TC 8,68 % Số YTNC Thử nghi m IDEAL (n=7595) Tỉ l mắc HR (95% CI) p 1,55 1 4,37 2,89 (1,95-4,29) < 0,0001 8,1 5,48 (3,72-8,08) < 0,0001 14,9 10,54 (7,09-15,7) < 0,0001 24,8 18,78 (11,5-30,6) < 0,0001 TC 5,99 % Số YTNC Thử nghi m SPARCL (n=3803) Tỉ l mắc HR (95% CI) p 2,06 1 4,51 2,23 (1,31-3,95) < 0,0001 8,39 4,28 (2,52-7,28) < 0,0001 15,8 8,58 (5,0-14,71) < 0,0001 34,3 20,16 (11,2-36,3) < 0,0001 TC 7,39 % Hình 1. Tỉ l mắc mớ Đ Đ eo số yếu tố guy ơ. (A): thử nghi m TNT; (B): thử nghi m IDEAL; (C): thử nghi m SPARCL. Trong thử nghi , guy ắ Đ Đ ýp k ô g ă g lê nhóm b nh nhân có từ 0-1 yếu tố guy g y ả ó đ ều trị atorvastatin liều cao. Tuy vậy, nhóm b nh nhân có 3-4 yếu tố guy ắ Đ Đ ó ột số nhỏ b nh nhân ó đ ều trị liều cao atorvas guy ắ Đ Đ ă g lê (Hì . Từ thử nghi m lâm sàng có qui mô nói rút kết í s u 1. Vi c sử dụng liều o orv s 80 g/ gày ă g guy ắ Đ Đ ýp so với nhóm dùng giả dược thử nghi m SPARCL với khác bi t đối nhóm 2,65% (8,71% so với 6,06%) vớ guy u chỉnh HR 1,34 (KTC 95%: 1,05-1,71). Trong thử nghi m l i TNT IDEAL với nhóm so sánh atorvastatin liều thấp 10 mg/ngày, nguy ắ Đ Đ ýp k ô g ó khác bi ó ý g ĩ g ữa nhóm. 2. Có thể ê guy ắc mớ Đ Đ ýp dựa vào số yếu tố: nồ g độ glucose áu , ă g r gly er de áu, ă g B I ă g uyết áp. Càng có nhiều yếu tố guy ì k ả ă g ắc mớ Đ Đ ýp g o % k k ông có yếu tố guy ơ, -5% có yếu tố nguy ơ, > 10% k ó 3-4 yếu tố guy ơ. HDL-C thấp yếu tố guy ủ Đ Đ ýp ro g p â í b ế , guy ày k ô g ò ro g p â í đ b ế . ươ g ự số lượng b ch cầu (chỉ đ ểm hi n tượng viêm). Kết phân tích thử nghi m cho thấy đ ều trị 255 b nh nhân statin ă gây rường hợp Đ Đ , g gược l i vi đ ều trị làm giả đượ , rường hợp tử vong nhồ áu oặc b nh m ch vành qua vi c làm giảm mmol/l LDL-C. Lợi ích lớ ữa tính thêm biến cố đột quỵ tái thông m ch vành. Vì đ ều trị bằ g s đe l i nhiều lợ í guy ơ. B nh nhân không nên ngừ g đ ều trị statin lo sợ ă g guy ắ Đ Đ, y vào ọ áp dụng số bi n pháp khác để làm giả guy ắ Đ Đ g ảm cân, luy n tập kiểm soát huyết áp. Một số ý kiến chuyên gia kết nghiên cứu này: Theo Ts Roger Blumenthal (B nh vi Đ i học Johns Hopkins, B l ore , đ ểm cầ lưu ý ỉ l mắc mớ Đ Đ ýp b â đ ều trị atorvastatin thấp ều tỉ l b nh â ắ Đ Đ vào lú bắ đầu nghiên cứu không khác bi t rõ với tỉ l không mắ Đ Đ. ươ g ự, tỉ l biến cố tim m ch b nh nhân mắ Đ Đ k đ ều trị Thiazide nghiên cứu ALLHA ũ g k ô g o . Vì kết phân tích thử nghi m nói k ô g y đổi định dùng statin TS Blumenthal. s W ll Bode (Đ i học Y khoa Khoa Y tế công cộng Buffalo) cho hội chứng chuyển hóa cầu nối giữ đá áo đường vi đ ều trị atorvastatin mối liên h nhân vi c sử dụ g orv s guy ắc mớ Đ Đ ýp . eo khuyến cáo NCEP-ATP III, b nh nhân mắc hội chứng chuyển hóa cầ đượ đ ều trị m để đư LDL-C < 70 g/dl, ng c nhiên tỉ l Đ Đ ýp o b nh nhân thân họ ó guy ắ Đ Đ ýp g y họ chẩn ắc hội chứng chuyển hóa. . (0. 93 1.01) 0.144 0.98 (0. 93 1. 03) 0 .38 04   Gluci 10mg/dl 2. 76 (2. 56 2. 97) 0.0001 2. 53 (2. 34 2. 73) 0.0001 2. 53 (2. 34 2. 73) 0.0001 BMIi 3- kg/m 2. SPARCL (n =38 03) T l mc mi HR (95% CI) p 0 2, 06 1 1 4,51 2, 23 (1 ,31 -3, 95) < 0,0001 2 8 ,39 4 ,28 (2, 52- 7 ,28 ) < 0,0001 3 15,8 8,58 (5,0-14,71) < 0,0001 4 34 ,3. (0. 92 1.01) 0.107 0.97 (0. 92 1. 03) 0 .29 8   i 10mg/dl 2. 63 (2. 40 2. 88) 0.0001 2. 49 (2. 26 2. 75) 0.0001 2. 49 (2. 26 2. 74) 0.0001 BMIi 3- kg/m 2