1 THUỐC TÁC DỤNG TRÊN QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN TS. PHẠM THỊ VÂN ANH TRƯỞNG BỘ MÔN DƯỢC LÝ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Mục tiêu học tập: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng: 1. Trình bày được cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của vitamin K. 2. Cơ chế tác dụng, dược động học và áp dụng điều trị của dẫn xuất warfarin và heparin. So sánh hai thuốc trên. 3. Cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của thuốc kháng tiểu cầu I. CƠ CHẾ CẦM MÁU VÀ HUYẾT KHỐI 1.1. Cơ chế cầm máu Cầm máu là làm ngừng chảy máu do tổn thương thành mạch Có 3 giai đoạn liên quan đến sự cầm máu là: sự co mạch máu, hành lập nút tiểu cầu và thành lập cục máu đông (huyết khối). - Sự co mạch máu: co mạch máu để giảm sự mất máu. Sự co mạch nhờ thromboxan A2 và nhiều chất khác được phóng thích từ tiểu cầu. - Sự thành lập nút tiểu cầu: khi thành mạch trơn láng hoặc không có tổn thương, đông máu không xảy ra. Bước 1: Tiểu cầu gắn vào nội mạc thành mạch bị tổn thương (lớp collagen bị phơi bày thông qua receptor GPI (glycoprotein I), tạo cục máu trắng bít vết thương để cầm máu tạm thời. Bước 2: Sau khi tiểu cầu gắn vào nội mạc, tiểu cầu được hoạt hóa và 2 phóng thích các chất kích thích kết tụ tiểu cầu như: ADP, thromboxan A2. Chất ức chế sự kết tập tiểu cầu: PGI 2 : ít được phóng thích. Bước 3: Các tiểu cầu tiếp tục gắn kết với nhau thông qua recetor GPIIb/IIIa trên bề mặt tiểu cầu với fibrinogen. Hình 1: Vai trò của tiểu cầu trong thành lập huyết khối - Sự thành lập huyết khối: hay cơ chế đông máu Đông máu là quá trình biến máu từ dạng lỏng sang dạng đặc tức là cục máu đông hay huyết khối. Huyết khối là mạng lưới fibrin bao lấy tế bào máu. Huyết khối làm chặt thêm nút tiểu cầu bít kín vết thương. Bình thường, trong máu và trong các mô có các chất gây đông và chất chống đông, nhưng các chất gây đông ở dạng tiền chất, không có hoạt tính. Khi 3 mạch máu bị tổn thương sẽ hoạt hóa các yếu tố đông máu theo kiểu dây truyền làm cho máu đông lại. Quá trình đông máu xảy ra qua 3 giai đoạn: - Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase (1) - Giai đoạn tạo thành thrombin (2) - Giai đoạn tạo thành fibrin và cục máu đông (3) Hình 2: Quá trình đông máu và cơ chế tác động của các chất chống đông máu  Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase Là quá trình phức tạp và kéo dài nhất thông qua hai cơ chế nội sinh và ngoại sinh tạo ra phức hợp prothrombinase. * Cơ chế ngoại sinh: 4 Khi mạch máu tổn thương, máu tiếp xúc với vị trí tổn thương. Mô ở vị trí tổn thương giải phóng ra yếu tố III và phospholipid. Yếu tố III, IV, VII và phospholipid mô gây hoạt hóa yếu tố X. Yếu tố X hoạt hóa, V, phospholipid và Ca +2 tạo thành phức hợp prothrombinase. * Cơ chế nội sinh: Khi máu tiếp xúc với vị trí tổn thương hoặc bề mặt không trơn láng của mạch máu (ví dụ mảng xơ vữa) sẽ làm hoạt hóa yếu tố XII và tiểu cầu làm giải phóng phospholipid.Yếu tố XII hoạt hóa yếu tố XI và yếu tố XI hoạt hóa yếu tố IX. Yếu tố IX, VIII hoạt hóa, phospholipid và Ca +2 hoạt hóa yếu tố X. Yếu tố X, V, phospholipid và Ca +2 tạo nên phức hợp prothrombinase. PT: prothrombin time là thời gian thrombin để đo lường chức năng đông máu của hệ ngoại sinh. PT: 15-18 giây. Nếu thời gian PT dài, chức năng hệ ngoại sinh suy giảm. Đo PT: thời gian để xuất hiện huyết khối khi thêm vào huyết tương bệnh nhân Ca +2 và throboplastin (chính là thời gian biến fibrinoren thành fibrin). PT cần theo dõi trong điều trị chống đông loại kháng vitamin Knhư warfarin. aPTT (activated partial thromboplastin time): dùng để kiểm tra chức năng hệ nội sinh, cần theo dõi khi điều trị chông đông loại heparin. Giai đoạn tạo thành thrombin: Prothrombinase tạo ra theo cơ chế ngoại sinh và nội sinh cùng với Ca +2 xúc tác cho phản ứng chuyển prothrombin thành thrombin. Giai đoạn tạo thành fibrin và cục máu đông: Dưới tác dụng của thrombin, fibrinogen dạng hòa tan chuyển thành fibrin không hòa tan. Các sợi fibrin nối lại với nhau và dưới tác dụng của yếu tố XIII hoạt hóa tạo ra mạng lưới fibrin bền vững giam giữ các thành phần của máu làm máu đông 5 Sự phân giải cục máu đông: Nhờ quá trình tiêu fibrin. Đó là quá trình ngược với đông máu.Bình thường, enzym plasmin xúc tác cho sự tiêu fibrin trong máu ở thể không hoạt tính gọi là plasminogen.Sau 3-6 ngày, thành mạch đã lành, huyết khối sẽ tan dần nhờ hoạt hóa plasminogen tạo thành plasmin. Plasmin vừa tạo thành làm tan fibrin. Các thuốc tác dụng lên quá trình đông máu gồm 4 nhóm sau: -Nhóm 1: Thuốc làm đông máu: vitamin K, các yếu tố đông máu. - Nhóm 2: Thuốc ức chế hình thành cục máu đông do tác động lên các yếu tố đông máu (thuốc chống đông) -Nhóm 3: Thuốc ức chế thành lập cục máu đông do tác động lên tiểu cầu: thuốc kháng tiểu cầu. - Nhóm 4: Thuốc làm tan cục máu đông (tan huyết khối) II. THUỐC LÀM ĐÔNG MÁU: VitaminK (K: Koagulation - đông máu) * Vai trò sinh lý: + Vitamin K giúp cho gan tổng hợp các yếu tố đông máu như: II, VII, IX, X. - Cơ chế: Bình thường, các yếu tố II, VII, IX và X ở dạng tiền chất. Khi có mặt vitamin K với vai trò cofactor cần thiết cho enzym ở microsom gan xúc tác chuyển các tiền chất thành các chất có hoạt tính bởi sự chuyển acid glutamic gần acid amin cuối cùng của các tiền chất thành  - carboxyglutamyl. 6 Hình 3: Cơ chế tác dụng của vitamin K * Dấu hiệu của sự thiếu hụt: Nhu cầu hàng ngày khoảng 1g/kg. Khi thiếu hụt sẽ xuất hiện bầm máu dưới da, chảy máu đường tiêu hóa, răng miệng, đái ra máu, chảy máu trong sọ. * Dược động học: Vitamin K tan trong dầu, khi hấp thu cần có mặt của acid mật. Loại tan trong dầu thông qua hệ bạch huyết vào máu, còn dạng tan trong nước hấp thuđi trực tiếp vào máu.Vitamin K 1 được hấp thu nhờ vận chuyển tích cực còn K 2 , K 3 được hấp thu nhờ khuyếch tán thụ động. Sau hấp thu vitamin K 1 tập trung nhiều ở gan và bị chuyển hóa nhanh thành chất có cực thải ra ngoài theo phân và nước tiểu. * Độc tính: Mặc dù có phạm vi điều trị rộng, nhưng có thể gặp thiếu máu tan máu và chết do vàng da tan máu ở trẻ dưới 30 tháng tuổi dùng vitamin K 3 . Vitamin K 3 còn gây kích ứng da, đường hô hấp, gây đái albumin, gây nôn và có thể gây tan máu ở người thiếu G 6 PD. * Chỉ định và liều dùng: Vitamin K có thể uống hoặc tiêm bắp, dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch (dạng tan 7 trong nước) với liều 100 - 200mg/ngày. - Phòng và điều trị chảy máu do thiếu vitamin K do nguyên nhân khác nhau: Dùng quá liều thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K, trẻ sinh non - Thiếu hụt vitamin K ở người lớn như: mắc bệnh đường tiêu hóa như Spue, thiếu mật… III. THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU 3.1. Thuốc chống đông loại ức chế gián tiếp thrombin (Heparin) Hóa học – nguồn gốc: Trong cơ thể, heparin có trong các mô chứa tế bào mast (gan, phổi, thận, tim). Heparin có trên thị trường là mucopolysaccharid sulfat hóa gồm các đơn vị lập lại của D-glucosamin, acid D-glucuronic và acid Liduronic. Heparin có tính acid cao và mang điện tích âm nên khi ngộ độc dùng chất kiềm mang điện tích dương (như protamin) để trung hòa. Các chế phẩm heparin bán trên thị trường được chiết từ phổi bò hoặc niêm mạc ruột lợn. Đó là hỗn hợp polysacharid không đồng nhất có phân tử lượng 5000-30000 KDA gọi là heparin không phân cắt (unfractionated heparin = UFH). Trọng lượng phân tử càng lớn thì bị thải trừ khỏi máu càng nhanh. Các UFH trải qua thủy phân hóa học, giải trùng hợp để có những đoạn heparin chuyên biệt và ngắn hơn gọi là heparin có phân tử lượng thấp (Low molecular weight heparin = LMWH). LMWH có trọng lượng phân tử từ 3000-30000 dalton và trọng lượng phân tử trung bình độ 15000 trong đó chứa độ 45 đơn vị saccharid. Dẫn xuất LMW heparin trên thị trường có phân tử lượng từ 2000-9000 dalton còn phân tử lượng trung bình 4000-5000 trong đó chứa độ 15 đơn vị saccharid. Giống heparin, LMW heparin cũng bất hoạt yếu tố X nhưng ít tác dụng trên thrombin vì hầu hết phân tử không đủ đơn vị saccharid để thành lập phức 8 hợp 3 gắn cùng lúc thrombin và antithrombin. Do đó LMW heparin không kéo dài aPTT. Dược động học: Heparin không hấp thu qua đường tiêu hóa nên phải dùng đường tiêm: IV, SC. IV cho tác dụng chống đông nhanh. SC cần 2 giờ để khởi phát tác dụng. Tránh IM vì gây khôi tụ máu (hematoma), tốc độ hấp thu không tiên đoán được, chảy máu tại chỗ, kích ứng. Chế độ liều thay đổi đáng kể giữa các bệnh nhân vì vậy cần cá thể hóa liều dùng và theo dõi nồng độ thuốc trong máu thường xuyên và điều chỉnh liều dựa trên aPTT. T 1/2 huyết tương 30-150phút. Thoái hóa chủ yếu bởi hệ võng nội mô và đào thải qua thận. Không gắn protein huyết tương, không qua nhau thai và không qua sữa mẹ. Cơ chế tác động: Heparin hoạt hóa antithrombin, tăng cường tác dụng của antithrombin III là một yếu tố chống đông máu. Antithrombin gắn với: II hh , IX hh và X hh thành một phức hợp bền. Phản ứng đó nhanh gấp 1000 lần nếu có herarin. Hình 4: Cơ chế tác dụng của heparin So sánh với UFH, LMWH có các ưu điểm sau: + Không cần theo dõi nồng độ thuốc trong máu (trừ người suy thận, béo 9 phì, có thai) vì có mối liên quan giữa liều và tác dụng chống đông có thể tiên lượng được. + Cải thiện sinh khả dụng bằng đường tiêm dưới da (90% so với 20%) + Tác dụng dược lực dài hơn UFH (t 1/2 dài hơn 2-3 lần, 4 giờ so với 2 giờ). + Tiêm dưới da ngày 2 lần thay vì phải tiêm truyền liên tục như UFH. + Ít tương tác với tiểu cầu và ức chế yếu tố X hh , không ức chế thrombin nên ít làm giảm tiểu cầu. + LMW heparin dùng an toàn cho bệnh nhân ngoại trú. Nhìn chung LMWH có hoạt tính cao hơn, chuyên biệt hơn và ít độc hơn UFH (ít gây loãng xương và giảm tiểu cầu hơn UFH). 10 Hình 5: So sánh cơ chế tác dụng của heparin và LMW heparin Chỉ định: - Phòng huyết khối tĩnh mạch. - Điều trị huyết khối trong các trường hợp như viêm tĩnh mạch huyết khối, tắc mạch phổi, mạch vành. Trong các bệnh do tác dụng nhanh nên heparin được dùng khi cần tác dụng tức thì. Heparin được dùng trong 1-2 tuần sau nhồi máu cơ tim. - Sử dụng khi mang thai do heparin không qua nhau thai. -Chống đông ngoài cơ thể (in vitro) Cách dùng: Nồng độ huyết tương của heparin 0,2-0,4 đơn vị/ml (bằng chuẩn độ protamin) hoặc 0,3-0,7 đơn vị/ml (đơn vị anti X hh ) thường ngăn chặn được huyết khối phổi ở bệnh nhân được xác định có huyết khối tĩnh mạch. Nồng độ heparin như trên sẽ kéo dài aPTT = 2-2,5 lần so với giá trị bình thường (aPTT bình thường: 24-36 giây). Điều chỉnh nồng độ heparin theo aPTT trong suốt thời gian tiêm truyền liên tục. Nếu tiêm ngắt quãng, sẽ đo aPTT sau 6 giờ tiêm và giữ aPTT bằng 2 - 2,5 giá trị bình thường. • Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch: 5000 đơn vị mỗi 8-12 giờ, SC da bụng [...]... huyết tương đông lạnh chứa yếu tố đông máu Theo dõi tác dụng warfarin bằng PT Hình 6: Cơ chế tác dụng của thuốc chống đông warfarin Chỉ định: Phòng và điều trị huyết khối khi cần tác dụng chống đông lâu dài Chống đông máu như huyết khối tĩnh mạch và được dùng 2-6 tháng sau nhồi máu cơ tim Khởi đầu tác động không nhanh bằng heparin nhưng tiện lợi cho bệnh nhân điều trị ngoại trú lâu dài Vì khởi phát... dụng điều trị Cấp, ngắn ngày Mạn tính, vài tuần đến vài tháng Phụ nữ có thai Được sử dụng Không được sử dụng Theo dõi điều trị aPTT PT (INR) 3.3 Thuốc chống đông loại gắn thrombin trực tiếp Các chất này gắn trực tiếp vào thrombin không cần thông qua protein gắn (như antithrombin) Hirudin và bivalirudin có hóa trị 2 nên gắn vào vị trí tác động và vị trí nhận biết chất nền của thrombin, còn argatroban và. .. thể làm rối loạn cân bằng các cơ chế điều hòa nói trên và tăng hoạt tính plasmin trong máu Sự hoạt hóa hệ thống tiêu fibrin toàn thân do các thuốc tiêu fibrin sẽ tàn phá các yếu tố đông máu nên gây chảy máu Vì vậy các thuốc này độc, ngay cả t-PA 1 chất tương đối chọn lọc trên plasminogen của huyết khối cũng gây xuất huyết não và các nơi khác khá nghiêm trọng Các thuốc làm tan huyết khối gây phân giải... mạch và tĩnh mạch để tái lập lại sự tưới máu cho các mô 24 Hình 7: cơ chế tác dụng của các thuốc làm tan cục máu đông * Chỉ định: Chỉ định chính của thuốc làm tan huyết khối là trị nhồi máu cơ tim cấp, nên chọn bệnh nhân có đoạn ST chênh lên và ức chế ở nhánh là tốt nhất, không nên dùng khi nhồi máu cơ tim không sóng Q Bất cứ thuốc làm tan huyết khối nào cũng làm giảm tử vong của nhồi máu cơ tim cấp và. .. mạch vành có sóng ST không chênh Betrixaban: là một thuốc chống đông đường uống, cơ chế tác dụng ức chế chọn lọc và trực tiếp yếu tố X hoạt hóa Thuốc đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng pha 3 để phòng ngừa tắc mạch sau phẫu thuật thay khớp gối và phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ IV .Thuốc kháng tiểu cầu Tiểu cầu đống vai trò trọng tâm để hình thành cục máu đông đặc biệt là cục máu đông trong... GPIIb/IIIa vào chế độ aspirin + clopidogrel  Điều trị lâu dài Apirin 75-162 mg/ngày với thời gian không xác định cho tất cả bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên Thuốc thay thế là clopidogrel (75 mg/ngày) hoặc ticlopidỉn (250 mg X 2/ngày), clopidogrel được ưa thích hơn (vì ít tác dụng phụ) trong thời gian ít nhất 1 năm V Thuốc làm tan huyết khối (thuốc tiêu fibrin) Quá trình tiêu fibrin. .. thuốc chống đông do di truyền Tương tác thuốc nghiêm trọng là tương tác làm tăng tác dụng chống đông và gây chảy máu, trong đó nguy kiểm là tương tác với pyrazolon, phenylbutazon và sulfinpyrazon Các thuốc này không những làm trầm trọng thêm sự giảm prothrombin huyết mà còn ức chế chức năng tiểu cầu và gây loét dạ dày Bảng 1: Các tương tác với warfarin Tăng tác dụng chống đông Giảm tác dụng chống đông. ..