Đang tải... (xem toàn văn)
Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị Tổng quan các vấn hóa sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ược HÀ NỘI NGÔ THỊ LOAN TỔNG QUAN CÁC VÂN ĐỂ HOÁ SINH LIÊN QUAN ĐẾN BỆNH CÚM VÀ THUỐC ĐlỂư TRỊ (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 2002-2007) Người hướng dẫn : GS. TS. Nguyễn Xuân Thắng Noi thực hiện : Bộ môn Hoá sình - Trường đại học Dược Hà Nội Thời gian thực hiện : 10/2006 - 05Í2007 Hà Nội, 05/2007 LỜI CẢM ƠN Trong quá trình nghiên cứu để có kết quả báo cáo ngày hôm nay tôi đã nhận được sự giúp đỡ, động viên rất nhiêu từ thầy cô, gia đình và bạn bè. Trước hết tôi xỉn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tói GS. TS. Nguyễn Xuân Tháng - người thầy kính yêu đã tận tình dìu dắt và hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này. Xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trong bộ môn Hoá Sinh đã nhiệt tình truyền thụ cho tôi những kiến thức vô cùng quí báu trong suốt quá trình học tập và làm luận ván. Xin chân thành cảm ơn Trường Đại học Dược Hà Nội, thư viện Viện Vệ sinh dịch tễ đã luôn tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và làm luận văn. Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vố hạn tới gia đình và những bạn bè thân yêu đã luôn là chỗ dựa tỉnh thần, là nguồn động viên to lớn đối với tôi trong cuộc sống. Hà Nội, ngày 15 tháng 5 năm 2007 Sinh viên Ngô Thị Loan MỤC LỤC Trang DANH MỤC CHỮ VIÊT TẮT DANH MỤC CÁC HÌNH, BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ 1 PHẦN 1: ĐẠI CƯƠNG VIRUS 3 1.1. Định nghĩa 3 1.2. Cấu trúc 4 1.3. Sự nhân lên của virus 5 1.3.1. Giai đoạn nhiễm khởi đầu 5 1.3.2. Giai đoạn sao chép và biểu hiện gen 6 1.3.3. Giai đoạn hợp nhất, trưởng thành và phóng thích virion 8 1.4. Hậu quả của quá trình nhân lên 9 PHẦN 2: ĐẠI CƯƠNG VIRUS CÚM 11 2.1. Vài nét về lịch sử 11 2.2. Orthomyxoviruses . 12 2.2.1. Phân loại và danh pháp 12 2.2.2. Hình dạng và cấu trúc 13 2.2.3. Quá trình nhân lên của virus cúm 27 2.3. Virus cúm type A H5N1 34 PHẦN 3: CÁC BIỆN PHÁP PHÒNG VÀ ĐlỀU TRỊ 37 3.1. Phòng bệnh 37 3.1.1. Phòng bệnh không đặc hiệu 37 3.1.2. Dùng vaccine dự phòng 38 3.2. Thuốc điều trị virus cúm . 41 3.2.1. Nguyên lý chung 41 3.2.2. Thuốc điều trị virus cúm 41 3.2.3. Thuốc điều trị triệu chứng 51 PHẦN 4: BÀN LUẬN, KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XưẤT 54 4.1. Bàn luận 54 4.1.1. Về hoá sinh cúm 54 4.1.2. Về thuốc điều trị cúm 55 4.2. Kết luận và đề xuất 57 4.2.1. Kết luận 57 4.2.2. Đề xuất . 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIÊT TẮT Acid deoxyribonucleic Acid ribonucleic ARN khuôn ARN thông tin ARN virion Acid amin Acid glutamic Histidin Haemagglutinin Lysin Kháng thể Kháng nguyên Protein màng 1 Protein màng 2 Asparagin Neuraminidase Nucleoprotein Non-structurềíprotein 1 Non-structureắprotein 2 Khung đọc mã Prolin Polymerase acid Polymerase base 1 Polymerase base 2 Arginin Ribonucleoprotein Valin Tyrosin ARNc (copy acid ribonucleic) ARNm ( messenger acid ribonucleic) ARNv ^irion acid ribonucleic) aa E H HA K KT KN Ml (membrane protein 1) M2 (membrane protein 2) N NA NP NSj NS2 ORF (open reading flame) p PA PB, PB2 R RNP V Y DANH MỤC CÁC HÌNH, BẢNG DANH MUC HÌNH TRANG Hình 1.1: Sơ đồ nhân lên của Adenovirus và Herpesvirus 6 Hình 1.2. Sơ đồ nhân lên của Piconavirus 7 Hình 1.3: Sơ đồ nhân lên của Orthomyxovirus 7 Hình 1.4: Sơ đồ nhân lên của Retrovirus 8 Hình 2.1: Hình dạng virus cúm 14 Hình 2.2: Cấu trúc RNP của virus cúm 16 Hình 2.3: Cấu trúc không gian 3 chiều của HA 20 Hình 2.4: Cấu trúc monomer HA ở pH bình thường và pH thấp 21 Hình 2.5: Cấu trúc không gian ba chiều của NA 23 Hình 2.6: ARNm mã hoá M|, M2 và polypeptide thứ 3 ở vừus cúm A 25 Hình 2.7: RNAm mã hoá Mj và BM2 ở virus cúm B 26 Hình 2.8: ARNm tương ứng với NS) và NS2 của virus cúm A 26 Hình 2.9: Sự hoà màng của virion và màng thể thực bào 28 Hình 2.10: Cấu tạo các ARN đặc biệt của virus 30 Hình 2.11: Sơ đồ tổng hợp ARNm 30 Hình 2.11: Sơ đồ tổng hợp ARNm(tiếp) 31 Hình 2.12: Virus cúm H5N1 34 Hình 2.13: Các con đường có thể xảy ra để biến cúm gà thành cúm người 36 DANH MUC BẢNG Bảng 2.1: So sánh Orthomyxovirus và Paramyxovirus 12 Bảng 2.2: Các phân đoạn genome ARN của virus cúm A và nhiệm vụ mã hoá 15 ĐẶT VẤN ĐỂ Cúm là bệnh cấp tính đường hô hấp do nhiễm virus cúm. Các đợt cúm bùng nổ với mức độ lan rộng và trầm trọng khác nhau hầu như xuất hiện về mùa đông mỗi năm. Các đợt bùng nổ như thế gây ra một tỷ lệ bệnh đáng kể trong quần thể và tăng tỷ lệ chết ở những bệnh nhân nguy cơ do hậu quả các biến chứng ở phổi. Tất cả mọi ngưòi đều có thể bị nhiễm bệnh khi chưa có miễn dịch mà miễn dịch cúm thường không bền vững do sự liên tục thay đổi cấu trúc kháng nguyên của virus. Do vậy diễn biến dịch cúm rất nhanh chóng, nếu không có phương pháp phòng và điều trị thích hợp rất dễ trở thành đại dịch. Đại dịch cúm là một nguy cơ của toàn thế giới - là vấn đề không chỉ bó hẹp trong phạm vi quốc gia. Từ thế kỷ 12 đến thế kỷ 20 có khoảng 200 dịch cúm trong đó có 19 đại dịch gây chết hàng triệu người, lớn nhất là đại dịch cúm H1N1 ở Tây Ban Nha năm 1918 - 1919 làm 500 triệu người bị nhiễm và khoảng 40 triệu người đã chết, đại dịch cúm H2N2 năm 1957 - 1958 và đại dịch cúm H3N2 ở HongKong năm 1968 - 1969 làm chết 1 triệu người [8]. Gần đây với sự xuất hiện virus cúm type A H5N1 hay còn gọi là cúm gia cầm đã gây nhiễm cho 291 người tại 10 nước trên thế giới, làm chết 172 người (60%). Riêng năm 2006 đã có ít nhất 79 người chết vì H5N1 và đầu năm 2007, tính đến ngày 11 tháng 4 cũng đã có 28 trường hợp mắc và 14 người chết [30]. Cho đến nay H5N1 chưa có khả năng truyền trực tiếp từ người sang người nhưng nguy cơ bùng nổ đại dịch cúm gia cầm vẫn đã và đang đe doạ đến cuộc sống của chúng ta. Rất nhiều quốc gia đã vào cuộc, thực hiện mọi biện pháp để phòng tránh và điều trị cho những người bị nhiễm, ngăn ngừa đại dịch. Không ai đoán trước được sẽ có bao nhiêu người chết và tổng thiệt hại về kinh tế sẽ lên đến con số bao nhiêu một khi đại dịch xảy ra. -1 - Với mong muốn tìm hiểu sâu hơn về cúm, chúng tôi thực hiện đề tài: “Tổng quan các vấn đề hoá sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị” với những mục tiêu sau: > Tìm hiểu những vấn đề hoá sinh liên quan đến cúm. > Tìm hiểu thuốc, cơ chế tác dụng của thuốc kháng virus cúm. > Những điểm nổi bật về điều trị cúm. Hi vọng rằng đề tài này sẽ phần nào giúp ích cho những ai quan tâm đến cúm để có các biện pháp phòng và điều trị thích hợp. PHẦN 1: ĐẠI CƯƠNG VIRUS 1.1. ĐỊNH NGHĨA Ngay từ những năm trước công nguyên, các nhà bác học đã miêu tả triệu chứng của những bệnh bại liệt, bệnh dại, bệnh đậu mùa tuy nhiên khi đó người ta vẫn chưa biết được nguyên nhân gây ra những căn bệnh nguy hiểm này. Năm 1886, A. Mayer đã chứng minh đó là một bệnh truyền nhiễm. Năm 1892, D. I. Ivanovski đã chứng minh mầm bệnh này do một loại siêu vi nhỏ hơn vi khuẩn. Năm 1898, nhà vi sinh vật học người Hà Lan M. w. Beijerinck cho rằng đó là một “chất dịch có hoạt tính truyền nhiễm”, ông dùng tiếng La Tinh là Virus (mầm độc) để gọi bệnh này. Thuật ngữ Virus có từ bấy giờ. Do sự phát triển trong nghiên cứu về Virus mà từ trước đến nay đã có khá nhiều định nghĩa khác nhau về Virus, định nghĩa của giáo sư Chu Đức Khánh (Đại học Phúc Đán - Trung Quốc): Virus là một loại sinh vật phi tế bào, siêu hiển vi, mỗi loại virus chỉ chứa một loại acid nucleic. Chúng chỉ có thể ký sinh bắt buộc trong các tế bào sống, dựa vào sự hiệp trợ của hệ thống trao đổi chất của vật chủ mà sao chép acid nucleic, tổng hợp các thành phần như protein sau đó tiến hành lắp nối để sinh sản; trong điều kiện ngoài cơ thể chúng có thể tồn tại lâu dài ở trạng thái đại phân tử hoá học không sống và có hoạt tính truyền nhiễm. Tóm lại Virus có 3 đặc điểm sau [2], [6]: - Virus có kết cấu đại phân tử vô bào, không có hệ thống sinh năng lượng, không có ribosome, không có hiện tượng sinh trưởng cá thể, không phân cắt thành 2 phần đều nhau, không mẫn cảm với các chất kháng sinh nói chung. - Có sự giao thế tương hỗ giữa trạng thái sinh vật ký sinh trong tế bào sống chuyên biệt và trạng thái phi sinh vật bên ngoài tế bào. - Mỗi loại Virus chỉ chứa một loại acid nucleic, hoặc là ADN hoặc là ARN. 1.2. CẤU TRÚC Virus chưa phải là một tế bào, do đó nó được gọi là một hạt virus hay virion (virus particle). Thành phần chủ yếu của hạt virus là: - Acid nucleic nằm ở giữa hạt virus tạo thành lõi hay hệ gen của virus. Nó là cơ sở lưu trữ, tái tạo mọi thông tin di truyền, vì vậy là thành phần quan trọng của mọi virus. Các loại hình acid nucleic của virus được phân biệt dựa trên những điểm chủ yếu sau: Là ADN hay ARN, là chuỗi đơn (single strain - ss) hay chuỗi kép (double strain - ds), là dạng sợi hay dạng vòng, vòng kín hay vòng hở, hệ gen là một thành phần hay nhiều thành phần. - Protein bọc bên ngoài lõi tạo thành một lớp vỏ capsid. Capsid mang các thành phần KN và có tác dụng bảo vệ lõi. Capsid cấu tạo bcd các đơn vị phụ gọi là hạt capsid hay capsome. Lõi và vỏ hợp lại tạo thành một nucleocapsid, đó là kết cấu cơ bản của mọi virus. Một số virus khá phức tạp, bên ngoài vỏ capsid còn có một màng bao cấu tạo bởi lipid hay lipoprotein. Màng bao thực chất là màng tế bào chất của vật chủ bị virus cải tạo và mang tính KN đặc trưng cho virus. Tóm lại mỗi hạt virus có cấu trúc sau: fNucleocapsid (kết cấu cơ bản) ► Lõi: ADN hoặc ARN Virioi Capsid: protein, do nhiều capsome tạo thành 'àng bao (kết cấu không cơ bản): Do lipid hoặc lipoprotein [...]... được vận chuyển đến bộ máy Golgi Tại đây, protein này sẽ được gắn thêm 7 mắt xích oligosaccarid vào phần ngoài tạo thành một glycoprotein HA hoàn chỉnh [22] Sự phân chia của HA và mối liên quan vói tác nhân gây bệnh: Việc phân chia HA0 thành HA| và HA2 là điều kiện tiên quyết cho sự thay đổi hình dạng HA ở pH thấp và do đó cũng là điều kiện để virus gây bệnh Việc phân chia này liên quan đến độc tính virus... glycoprotein bề mặt: virus cúm A và B có 2 glycoprotein bề mặt trong khi đó virus cúm c chỉ có duy nhất 1 glycoprotein bề mặt đa chức năng Trình tự acid amin của những glycoprotein cúm A dễ thay đổi hơn những glycoprotein cúm B [22] - Về hình thể: có sự khác nhau giữa virus cúm c và virus cúm A, B [22] - Về ARN: virus cúm A và B có chứa 8 phân đoạn ARN khác nhau trong đó virus cúm c chỉ có 7 phân đoạn... Orthomyxovirus được chia thành 3 type virus cúm A, B và c dựa trên sự khác nhau của KN s Các type lại được chia thành các subtype nhỏ hơn dựa trên sự khác nhau của KN V và túc chủ cảm nhiễm [2] Sự khác nhau giữa các type virus: - Về túc chủ cảm nhiễm: virus cúm A gây nhiễm cho người, các loài động vật có vú, các loài gia cầm Virus cúm B chỉ gây nhiễm cho người Virus -12- cúm c được phân lập chủ yếu ở người... Phần chân: có sự thay đổi lớn, thậm chí giữa các subtype cúm A, thay đổi cả về trình tự aa và độ dài từ 62 đến 82 aa - Phần đầu: tương đồng 42 - 57% giữa các subtype cúm A, tương đồng khoảng 29 % giữa cúm A và cúm B Chức năng của NA: NA là enzyme cắt dây nối a-ketosidic giữa acid sialic và D - galactose hoặc D - galactosamin, loại bỏ acid sialic khỏi HA, NA và bề mặt tế bào Ngoài ra, NA còn giúp vận... nhập: Virus cúm xâm nhập vào tế bào bằng cách nhấn chìm hay còn gọi là nhập bào qua trung gian receptor và xuất hiện trong các bọng vùi trong tế bào chất Các bọng vùi này có phủ một lớp clathrin ở bên ngoài, sau đó lớp vỏ clathrin bị loại bỏ và sự cỏi vỏ bắt đầu [22], [13] Cởi vỏ; Sự cởi vỏ của virus trong các bọng vùi phụ thuộc vào pH Kênh Ị ion M2 được hoạt hoá sẽ bơm H+ vào trong thể thực bào và làm... của bệnh cúm Cho đến năm 1933, Smith, Andrewes và Laidlow đã phát hiện ra nguyên nhân gây bệnh là virus cúm khi phân lập từ loài chồn sương, mà trước đó người ta cứ cho rằng H influenza hay một số vi khuẩn khác là nguyên nhân bệnh cúm Năm 1940, nhà bác học Bumet người Anh đã nuôi cấy virus cúm trong phôi trứng gà Theo sau thành công đó, đặc tính kết dính hồng cầu của virus được phát hiện làm cho cúm. .. những va chạm ngẫu nhiên giữa virus và tế bào - Giúp phóng thích RNP vào tế bào chất bằng cách hoà màng virus và màng của thể thực bào Đầu N tận mới của HA2 có đặc tính kị nước, được -18- bảo tồn ở các loại virus cúm khác nhau và đã được chứng minh là phần tất yếu trong chức năng hoà màng của HA - Là KN chính của virus giúp virus chống lại KT sinh ra sau mỗi đợt cúm bằng cách thay đổi cấu trúc KN Cấu trúc... của virus Quá trình tổng hợp có thể dược thực hiện trong nhân hoặc trong tế bào chất của tế bào chủ, có thể kéo dài vài giờ đến vài ngày [2] I.3.2.I Virus mang ADN Đại diện là Adenovirus, Herpesvirus và Papovavirus ADN virus được nhân lên trong nhân tế bào chủ và sao chép thành ARNm ARNm được dịch mã thành các polypeptide sớm, trung gian và muộn, được ký hiệu tương ứng là a, |3 và y Chức năng của protein... với ARN tạo thành RNP và là một trong những KN đặc trưng type - Phân tử NP rất giàu arginin Do đó ở pH=6,5, phân tử NP mang điện tích là +14 - Sau khi tổng hợp ở tế bào chất, phân tử NP được vận chuyển vào trong nhân NP rất cần thiết cho sự tổng hợp ARN khuôn và ARNv con NP của virus cúm B gồm 560 aa, tương đồng khoảng 47% so với NP của virus cúm A 17 NP của virus cúm c gồm 565 aa và cũng có nhiều điểm... trong khoang đó Liên kết HA và Mị trở nên lỏng lẻo kéo theo sự lỏng lẹo liên kết giữa Mj và RNPs Khi pH giảm tới khoảng pH=5 - 6, cấu dạng C]L h a bình thường sẽ thay đổi sang cấu dạng HA ở pH thấp Khi đó, sự hóà màng giữa màng virus và màng tế bào sẽ xảy ra và những RNP virus nguyên vẹn sẽ được giải phóng vào tế bào chất RNP sẽ chui qua lỗ nhân vào trong nhân để thực hiện việc sao chép và tái bản [22], . sinh liên quan đến bệnh cúm và thuốc điều trị với những mục tiêu sau: > Tìm hiểu những vấn đề hoá sinh liên quan đến cúm. > Tìm hiểu thuốc, cơ chế tác dụng của thuốc kháng virus cúm. >. Phòng bệnh không đặc hiệu 37 3.1.2. Dùng vaccine dự phòng 38 3.2. Thuốc điều trị virus cúm . 41 3.2.1. Nguyên lý chung 41 3.2.2. Thuốc điều trị virus cúm 41 3.2.3. Thuốc điều trị triệu. BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ược HÀ NỘI NGÔ THỊ LOAN TỔNG QUAN CÁC VÂN ĐỂ HOÁ SINH LIÊN QUAN ĐẾN BỆNH CÚM VÀ THUỐC ĐlỂư TRỊ (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 2002-2007) Người hướng