Các bệnh Động kinh đột biến đơn gen khởi phát sớm (sơ sinh, trẻ nhũ nhi) Pierre Landrieu, Chuyên gia di truyền TK nhi, Trung tâm Bệnh viện–Đại học Nam Paris Động kinh (ĐK) = Phóng lực bất thường của điện thế hoạt động bên trong neurone vỏ não Các hc ĐK có nguồn gốc di truyền - Kiểu hình có thể được nhận biết (bộ mặt lâm sàng, gia đình, CHT, tests sinh hóa ). - Lọai trừ các nguyên nhân «kinh điển»: thiếu oxi não, di chứng nhiễm trùng hệ TK, u, tai biến mạch não, nhiễm độc… (Động kinh vô căn) Hầu hết « Các động kinh vô căn » được cho là « do di truyền »: Nhiều bệnh nhân ĐK có họ hàng mắc động kinh vô căn Tuy nhiên, điều này không theo qui luật di truyền thông thường hoặc biểu lộ lâm sàng (kiểu hình) -> Hầu hết Các động kinh vô căn được cho là có phương thức di truyền phức hợp (đa gen?) Các động kinh được cho là đơn gen -khi sự truyền bệnh theo qui luật di truyền thông thường (luật Mendel) -khi biểu lộ lâm sàng (kiểu hình) có thể là tương tự với các thành viên trong gia đình Cơ chế bệnh sinh của các ĐK đột biến đơn gen Rối loạn của 1. Quá trình liên lạc giữa các neuron dị tật phát triển vỏ não, bất thường synap 2. Môi trường chuyển hóa chất độc nội sinh, mất cân bằng chuyển hóa 3. Phân tử nội bào (neuron, tế bào TK đệm): - chuyển hóa không đặc hiệu (OXPHOS…) - chuyển hóa đặc hiệu (các chất dẫn truyền TK trung gian…) -tổng hợp, giáng hóa các phân tử "phức hợp" 4. Quá trình hỗn hợp ++ Đơn gen: một gen gây ra bệnh > chẩn đoán phân tử: gene/protein Xác định Kiểu hình > đặt giả thuyết về (các) gen nghi ngờ là nguyên nhân > thử nghiệm (các) gen (giải trình tự DNA chọn lọc) Sự đa tạp: qui luật cơ bản trong di truyền Một Kiểu hình động kinh > do (nhiều) genes khác nhau Một gene > các kiểu hình (hc động kinh) khác nhau Trước đây Hội chứng ĐK theo di truyền trội > do nghiên cứu liên kết di truyền > xác định gen đột biến > các đột biến gen được phát hiện trong các hội chứng ĐK khác Hiện nay: Hội chứng ĐK > nghiên cứu bộ gen tổng thể (NGS) Xác định Kiểu hình: bước 1 Thăm khám lâm sàng Tiền sử, bệnh sử, khám lâm sàng, gia đình… Phân loại các cơn giật, tình trạng lâm sàng ngoài cơn ++ Đáp ứng với các thuốc kháng ĐK Quá trình phát triển tt-vđ ĐNĐ: biến đổi trong, ngoài cơn CHT: các xung thường thường qui +/- phổ CHT Các XN hóa sinh thường qui các marker nhiễn khuẩn các marker chuyển hóa: glucose, P, Ca, pH, lactate > phân loại chấn đoán Động kinh được cho là đơn gen - các marker sinh hóa/CĐHA «Bệnh ch. hóa» Gène (đột biến DNA) các marker CĐHA (CHT) ++ «Dị tật vỏ não» + các marker sinh hóa và/hoặc các marker enzyme Các bệnh ĐK khác có thể được nhận biết? Các bệnh ĐK đột biến đơn gen khởi phát sớm, các nhóm lâm sàng - Bệnh cảnh lành tính các cơn co giật ngắn lâm sàng/ ĐNĐ ngoài cơn bình thường CHT bình thường > «các co giật lành tính»? - Bệnh cảnh « bệnh não bẩm sinh cố định» các cơn giật tái phát, thức tỉnh bình thường chậm phát triển tt-vđ +/-dị dạng cơ thể, CHT: Các bất thương phát triển vỏ não > Các dị tật vỏ não? - Bệnh cảnh « bệnh não tiến triển » Động kinh nặng về lâm sàng/ĐNĐ RL t.thái thức tỉnh +/- các triệu chứng TK khác CHT: các bất thường không phải là dị tật vỏ não > bệnh não chuyển hóa? Bệnh cảnh « Động kinh vô căn » Động kinh tiến triển Không tìm thấy RL chuyển hóa hoặc dị tật vỏ não bất thường > gene đặc hiệu của Động kinh? Các động kinh lành tính Các động kinh do dị tật vỏ não Các bệnh chuyển hóa sinh ĐK Các động kinh vô căn nặng Phân loại [...]... gen cho exome Sàng lọc gen nào? Làm thế nào xác nhận giá trị các đột biến được tìm thấy? Các bệnh ĐK đột biến đơn gen khởi phát sớm Các động kinh lành tính Các động kinh do dị tật vỏ não Các bệnh chuyển hóa sinh ĐK Các động kinh vô căn nặng Các động kinh vô căn nặng có nguồn gốc đơn gen (Vô căn= CHT bình thường, không tìm thấy nguyên nhân) Các thể khởi phát sơ sinh 1 Hc Ohtahara 2 Bệnh não-rung giật cơ... giật cơ (ĐNĐ: dập tắt-bùng phát) 3 Co thắt nhũ nhi khởi phát sớm Các thể khởi phát ở trẻ nhũ nhi 1.Co thắt trẻ nhũ nhi 2 Động kinh giật cơ nặng 3 Hc Dravet 4 GEFS + (Động kinh toàn thể+ các cơn giật do sốt + chậm phát triển tt-vđ) 5 Động kinh toàn thể nặng 6 T.thái động kinh tái phát Bệnh não giật cơ sơ sinh nặng Bệnh não với «dập tắt-bùng phát trên ĐNĐ Các đột biến mới (đơn- allen) 1.STBX1/Munc18 (màng... amidinotransferase LS: bệnh não trẻ nhũ nhi: các cơn giật ++ , phát triển tt-vđ ngừng trệ, bất thường động tác, nét tự kỉ Chẩn đoán: • Chụp phổ CHT • Creatine metabolites (GA) /các thể dịch Điều trị: Creatine-P Các động kinh lành tính Các động kinh do dị tật vỏ não Các bệnh chuyển hóa sinh ĐK chuyển hóa trung gian chuyển hóa phức hợp Các động kinh vô căn nặng Động kinh và RL chuyển hóa phức hợp Bệnh ứ đọng ceroid-lipofuschine... (kênh K+) 4.CASK, ARX (morphogenes) QuickTime™ et un décompresseur sont requis pour visionner cette image Các đột biến lặn GC1/SLC25A22 (tác nhân v.chuyển Glutamate ti thể) Các thể đồng hợp tử của các bệnh gen trội EFHC1 (gene của động kinh giật cơ thiếu niên) Các động kinh nặng trẻ nhũ nhi chỉ được xac định là có nguồn gốc đơn gen trong < 15% các trường hợp Co thắt trẻ nhũ nhi với tiến triển nặng 1.STBX1/Munc18... (s-u NMDA-R) GEFS+, Động kinh giật cơ nặng, Hc Dravet 1 SCN1A (2/3 các trường hợp), 2 SCN1B 3 GABA(A)-R s-u γ2 4 PCDH19 (females) Các động kinh nặng khác SZT2 Hầu hết các đột biến: đơn- allel, "mới xuất hiện" Các bệnh ĐK đột biến đơn gen hiếm khi được xác nhận Hầu hết Các động kinh vô căn chỉ xuất hiện rải rác và không có đặc trưng di truyền Rất nhiều gene có thể là nguyên nhân > Các KT sàng lọc di... lặn, NST thường) 3.Xơ hóa củ Bourneville TSC1, TSC2 Các động kinh lành tính Các động kinh do dị tật vỏ não Các bệnh chuyển hóa sinh ĐK chuyển hóa trung gian chuyển hóa phức hợp Các động kinh vô căn nặng Nhóm 3 Các bệnh chuyển hóa sinh ĐK 1 RL chuyển hóa trung gian = các bất thường sinh hóa trong các thể dịch  Sắc kí AxitAmin, axit hữu cơ, carnitine-, các dẫn suất của glycine  đo nồng độ đặc hiệu (máu,...Nhóm 1: Các động kinh lành tính 1 Các co giật sơ sinh lành tính có tc gia đình cơn TL-giật rung, ngắn ngoài cơn thăm khám: bình thường ngoài cơn ĐNĐ: bình thường/ các bất thường nhỏ CHT bình thường các cơn giật hết trước 4 tháng; phát triển tt-vđ bình thường Genes: kênh phụ thuộc điện thế K+ KCNQ2, KCNQ3 (di truyền trội NST thường) 2 Các động kinh lành tính ở trẻ nhũ nhi Các cơn giật ở trẻ nhũ nhi... giật ở trẻ nhũ nhi lành tính có tc gia đình (BFIS) các cơn co giật toàn thể+/- sốt PRRT2 (protein xuyên màng giàu proline ) KCNQ2 (kênh K+ phụ thuộc điện thế) SCN2A, SCN1A (kênh Na+ phụ thuộc điện thế) Các động kinh lành tính Các động kinh do dị tật vỏ não Các bệnh chuyển hóa sinh ĐK Các động kinh vô căn nặng Nhóm 2 Các dị tật vỏ não sinh ĐK ++, đơn gen 1.Tật não trơn, không hồi não LIS1 RELN (Reelin)... ceroid-lipofuschine trẻ nhũ nhi - Động kinh nặng, trẻ nhũ nhi, các cơn giật t thể, giật rung cơ - Thoái hóa tt-vđ và thị giác: t thương võng mạc ++ - ĐNĐ: các bất thường dạng ĐK đa dạng, - Biopsy da: ++ «thể vùi tiêu thể » - Phân tích chuyển hóa các thể dịch: âm tính - CHT: teo vỏ não tiến triển Gène CLN1 (1995 J Vesa): hoạt độ men palmitoyl thioesterase Động kinh được cho là đơn gen các marker sinh hóa... marker sinh hóa và/hoặc enzyme « RL chuyển hóa» các marker CĐHA (CHT) + + « ĐK do các dị tật vỏ não » - các marker sinh hóa/ CĐHA Các bệnh ĐK khác có thể được nhận biết? Gène (đột biến DNA) Một khi gen đột biến được xác nhận, marker sinh hóa/enzyme đôi khi được suy ra tương ứng (v.d men Palmitoyl protein thioesterase trong bệnh ứ đọng Ceroid-lipofuschin) Động kinh và RL chuyển hóa phức hợp trong tế bào . Các bệnh Động kinh đột biến đơn gen khởi phát sớm (sơ sinh, trẻ nhũ nhi) Pierre Landrieu, Chuyên gia di truyền TK nhi, Trung tâm Bệnh viện–Đại học Nam Paris Động kinh (ĐK) = Phóng. > gene đặc hiệu của Động kinh? Các động kinh lành tính Các động kinh do dị tật vỏ não Các bệnh chuyển hóa sinh ĐK Các động kinh vô căn nặng Phân loại Nhóm 1: Các động kinh lành tính 1. Các. hóa» Gène (đột biến DNA) các marker CĐHA (CHT) ++ «Dị tật vỏ não» + các marker sinh hóa và/hoặc các marker enzyme Các bệnh ĐK khác có thể được nhận biết? Các bệnh ĐK đột biến đơn gen khởi phát sớm,