BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN ĐÌNH HÀ NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN ĐẶC TÍNH TIỂU PHÂN NANO CURCUMIN BÀO CHẾ BẰNG PHƯƠNG PHÁP NGHIỀN BI KẾT HỢP VỚI ĐỒNG NHẤT HÓA TỐC ĐỘ CAO VÀ ỨNG DỤNG VÀO VIÊN NANG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN ĐÌNH HÀ NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN ĐẶC TÍNH TIỂU PHÂN NANO CURCUMIN BÀO CHẾ BẰNG PHƯƠNG PHÁP NGHIỀN BI KẾT HỢP VỚI ĐỒNG NHẤT HÓA TỐC ĐỘ CAO VÀ ỨNG DỤNG VÀO VIÊN NANG KHÓA LUẬN TỐI NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. DS. Dương Thị Hồng Ánh 2. TS. Nguyễn Trần Linh Nơi thực hiện: 1. Bộ môn bào chế 2. Bộ môn công nghiệp HÀ NỘI – 2014 LỜI CẢM ƠN Tôi xin by t lng bit ơn chân thnh v sâu sc đi ti: DS. Dương Thị Hồng Ánh TS. Nguyễn Trần Linh L những ngưi thy đ dìu dt, hưng dn v gip đ tôi trong qu trình thc hin v hon thnh khóa luận tt nghip ny. Tôi cng xin gửi li cảm ơn chân thnh ti cc thy cô v cc anh ch k thuật viên thuc b môn Bo ch v b môn Công nghip Dược đ gip đ tôi trong sut qu trình thc hin khóa luận ny. Tôi xin chân thnh cảm ơn ban gim hiu nh trưng, phng đo to v cc phng ban cc thy cô gio v cn b nhân viên trưng Đi học Dược H Ni – những ngưi đ dy bảo v gip đ tôi trong sut 5 năm học tập ti trưng. Cui cùng, tôi xin by t lng bit ơn sâu sc ti gia đình, bn bè, anh ch em đ gip đ v đng viên tôi trong sut thi gian qua. Hà Nội, ngày 10 thng 5 năm 2014 Sinh viên NGUYỄN ĐÌNH HÀ MỤC LỤC Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 2 1.1. Vài nét về Curcumin 2 1.1.1. Công thức 2 1.1.2. Tính chất lý hóa 2 1.1.3. Tác dụng dược lý của curcumin 3 1.1.4. Dược động học 4 1.2. Vài nét về phương pháp bào chế nano tinh thể 5 1.3. Một số nghiên cứu bào chế nano tinh thể curcumin 12 1.3.1. Các nghiên cứu trong nước. 12 1.3.2. Các nghiên cứu trên thế giới. 12 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị 15 2.1.1. Nguyên liệu 15 2.1.2. Thiết bị 15 2.2. Nội dung nghiên cứu 16 2.3. Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1. Phương pháp bào chế 16 2.3.2. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng 18 2.3.3. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức 23 CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1. Xác định công thức bào chế cơ bản 25 3.1.1. Lựa chọn nồng độ chất diện hoạt 25 3.1.2. Lựa chọn loại chất ổn định 25 3.2. Lựa chọn một số thông số trong quy trình bào chế. 27 3.2.1. Lựa chọn nhiệt độ khí vào 27 3.2.2. Lựa chọn tỉ lệ thông gió 27 3.2.3. Lựa chọn tốc độ phun dịch. 27 3.3. Đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc về công thức và thông số quy trình bào chế đến đặc tính tiểu phân nano curcumin. 28 3.3.1. Thiết kế thí nghiệm. 28 3.3.2. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng. 30 3.3.3. Lựa chọn công thức tối ưu. 34 3.3.4. Khảo sát một số đặc tính tiểu phân của bột phun sấy nano curcumin bào chế theo công thức tối ưu. 34 3.4. Nghiên cứu bào chế viên nang nano curcumin 50 mg 39 3.4.1. Xây dựng công thức đóng nang. 39 3.4.2. Đánh giá viên nang curcumin 50 mg. 40 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 Tài liệu tham khảo Phụ lục DANH MỤC CÁC CHỮ KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT PVP Polyvinyl pyrolidon TW 80 Tween 80 CUR Curcumin KTTP TB Kích thước tiểu phân trung bình PDI Polydispersity Index (Hệ số đa phân tán) H % Hiệu suất t o Nhiệt độ khí vào Vp Tốc độ phun dịch CT Công thức PL Phụ Lục SEM Scanning Electron Microscope ( kính hiển vi điện tử quét) DSC Differential scanning calorimetry (phân tích nhiệt vi sai) XRD X-ray diffraction ( phổ nhiễu xạ tia X) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1. Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng một số chất ổn định đến đặc tính tiểu phân. 25 Bảng 2. Sự ảnh hưởng của PVP đến kích thước tiểu phân và hệ số đa phân tán của curcumin trong bột phun sấy. 26 Bảng 3. Sự ảnh hưởng của nồng độ PVP đến độ hòa tan curcumin trong bột phun sấy 27 Bảng 4. Kí hiệu và các mức của biến độc lập 28 Bảng 5. Kí hiệu và các mức của biến phụ thuộc 29 Bảng 6. Ảnh hưởng của các biến độc lập và các biến phụ thuộc. 30 Bảng 7. Kết quả luyện mạng neuron nhân tạo. 31 Bảng 8. Kết quả xác định một số đặc tính tiểu phân nano curcumin sau phun sấy theo công thức tối ưu và dự đoán. 35 Bảng 9. Kết quả thử độ tan của mẫu nguyên liệu và công thức tối ưu. 35 Bảng 10. Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu nguyên liệu, mẫu tối ưu và dự đoán, mẫu NC của PVG 36 Bảng 11. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan curcumin của viên nang so sánh với bột phun sấy 40 Bảng T 1. Các công thức thực nghiệm PL 3 Bảng T 2: Kết quả đánh giá hiệu suất, kích thước tiểu phân và hệ số đa phân tán của bột phun sấy nano curcumin. PL 4 Bảng T 3. Kết quả đánh giá độ hòa tan của bột phun sấy nano curcumin. PL 5 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1. Công thức cấu tạo của curcumin [11]. 2 Hình 2. Sơ đồ về các phương pháp bào chế tiểu phân nano tinh thể 5 Hình 3. Mô tả mối sự tương quan giữa tỉ lệ độ hòa tan và sự giảm kích thước tiểu phân. Quá trình giảm kích thước tiểu phân tạo ra bề mặt mới (màu hồng) làm tăng diện tích bề mặt dẫn đến tăng độ hòa tan. 6 Hình 4. Nguyên lý hoạt động của thiết bị hoạt động theo phương pháp Microfluidization [17]. 9 Hình 5. Mô tả hoạt động của thiết bị đồng nhất tốc độ cao. 10 Hình 6. Sơ đồ đồng nhất theo phương pháp nanomizer [23] 11 Hình 7. Biểu diễn cấu tạo của generator và đường đi của vật liệu nghiền [23] 11 Hình 8. Quy trình bào chế hệ tiểu phân curcumin nano tinh thể 17 Hình 9. Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của nhiệt độ khí vào và tốc độ phun dịch đến hiệu suất quá trình phun sấy ( cố định các yếu tố tỉ lệ TWE/CUR 0,12 và tỉ lệ PVP/CUR 0,75). 31 Hình 10. Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỉ lệ TWE/CUR và nhiệt độ khí vào đến kích thước tiểu phân trung bình (cố định các yếu tố tỉ lệ PVP/CUR 0.75, tốc độ phun dịch 2 ml/phút). 32 Hình 11. Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỉ lệ TWE/CUR và tỉ lệ PVP/CUR đến % Curcumin hòa tan sau 10 phút (cố định các yếu tố nhiệt độ khí vào 96 o C và tốc độ phun dịch 2 ml/phút). 33 Hình 12. Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỉ lệ PVP/CUR và tỉ lệ TWE/CUR đến % Curcumin hòa tan sau 30 phút (cố định các yếu tố nhiệt độ khí vào 96 o C và tốc độ phun dịch 2 ml/phút). 33 Hình 13. Đồ thị biểu diễn % curcumin hòa tan của các mẫu nguyên liệu, mẫu tối ưu thực tế và dự đoán, mẫu NC của PVG. 36 Hình 14. Hình ảnh của tiểu phân sau khi quan sát dưới kính hiển vi điện tử của mẫu nguyên liệu (trái) và bột phun sấy nano curcumin bào chế theo công thức tối ưu (phải). 37 Hình 15. Kết quả quét nhiệt vi sai của các mẫu curcumin. 38 Hình 16. Kết quả quét phổ nhiễu xạ tia X của mẫu nguyên liệu và mẫu tối ưu. 39 Hình 17. Đồ thị biểu diễn mức độ và tốc độ hòa tan của curcumin theo thời gian của viên nang so với bột phun sấy. 40 Hình H 1. Kết quả phân bố kích thước của mẫu chứa PVP. PL 1 Hình H 2. Kết quả đo thế zeta của mẫu tối ưu. PL 2 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây, curcumin – hoạt chất nghệ vàng, với nhiều tác dụng đáng chú ý ngày càng thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học. Thực tiễn lâm sàng đã chứng minh curcumin tác dụng tốt trong điều trị các bệnh ung thư, bệnh Alzheimer, phòng chống viêm gan, chống viêm, chống oxi hóa…[11]. Tuy nhiên, khả năng hòa tan kém trong nước (0,0004 mg/ml) [30], sinh khả dụng thấp là nguyên nhân chính khiến cho việc sử dụng rộng rãi curcumin trên lâm sàng còn gặp nhiều hạn chế. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng nano tinh thể giúp cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan, từ đó cải thiện được sinh khả dụng của các dược chất khó tan khi dùng đường uống. Do vậy, chúng tôi tiến hành: “ Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố đến đặc tính tiểu phân nano curcumin bào chế bằng phương pháp nghiền bi kết hợp với đồng nhất hóa tốc độ cao” với mục tiêu chính như sau: - Bào chế được tiểu phân nano curcumin bằng phương pháp nghiền bi kết hợp đồng nhất hóa tốc độ cao. - Đánh giá ảnh hưởng của các thành phần công thức và một số thông số quá trình phun sấy đến đặc tính tiểu phân nano curcumin. - Xây dựng công thức viên nang nano curcumin 50mg. [...]... bào chế hệ tiểu phân nano tinh thể có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính của tiểu phân Sự thay đổi các 14 yếu tố về thành phần công thức như tỉ lệ các thành phần trong công thức dẫn đến sự thay đổi về độ tan, độ hòa tan của tiểu phân Các phương pháp bào chế, thông số quy trình bào chế ảnh hưởng đến kích thước tiểu phân, hệ số đa phân tán và một số đặc tính tiểu phân nano Trong đề tài nghiên cứu của. .. lực đập của viên bi và thành buồng nghiền với tiểu phân dược chất Tốc độ và hiệu suất nghiền phụ thuộc vào độ bền cơ học của dược chất, vào tốc độ quay của buồng nghiền, vào cự ly của thành nam châm gia tốc, vào khối lượng và số lượng viên bi [10], [14], [24] Dược chất có bi n dạng gãy vỡ dễ nghiền mịn hơn dược chất mềm bi n dạng dẻo một số tiểu phân nano kim loại đã được sản xuất và thương mại hóa trên... tránh được tạp nhiễm, sử dụng với được chất nhạy cảm với nhiệt, có thể sử dụng với mẫu nhỏ (6ml) 12 1.3 Một số nghiên cứu bào chế nano tinh thể curcumin 1.3.1 Các nghiên cứu trong nước Phạm Văn Giang đã nghiên cứu bào chế nano tinh thể curcumin bằng phương pháp nghiền bi kết hợp với đồng nhất tốc độ cao với tốc độ 18000 vòng/phút trong 15 phút Hỗn dịch có thành phần là 1 g curcumin, 0,1 g Tween 80,... thức viên nang chứa 50mg curcumin 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Phương pháp bào chế 2.3.1.1 Bào chế tiểu phân nano curcumin Theo kết quả nghiên cứu của Phạm Văn Giang kết hợp với một số khảo sát sơ bộ, tiểu phân nano curcumin được tiến hành bào chế với công thức cơ bản sau: Curcumin 1g Tween 80 vừa đủ Chất ổn định (nếu có) vừa đủ Nước cất vừa đủ 25ml Hệ tiểu phân nano curcumin được tiến hành bào chế. .. sàng một phần là do khả năng hòa tan kém, kém hấp thu và bị đào thải nhanh chóng bởi các tổ chức trong cơ thể [22] 1.2 Vài nét về phương pháp bào chế nano tinh thể Các phương pháp bào chế nano tinh thể Xay nghiền Phương pháp vật lý Phương pháp khô Đồng nhất Kết tủa Phương pháp hóa học Phương pháp kết hợp Phương pháp sinh học Phương pháp chùm electron Phương pháp ướt Nghiền bi Nghiền hạt Nghiền tia Nanomizer... thuật, cân phân tích 2.2 Nội dung nghiên cứu - Xây dựng công thức cơ bản và xác định một số thông số trong quy trình bào chế tiểu phân nano curcumin bằng phương pháp nghiền bi kết hợp với đồng nhất hóa tốc độ cao - Sử dụng phần mềm Modde 8.0, InForm 3.1, FormRules 2.0 để thiết kế thí nghiệm, phân tích sự ảnh hưởng của các thành phần trong công thức và một số thông số quy trình, lựa chọn công thức tối ưu... phương pháp được đưa ra như: Top down, bottom up, phương pháp kết hợp và tổng hợp hóa học Trong đó, Phương pháp Top down là một trong những phương pháp quan trọng nhất trong công nghiệp để giảm kích thước tiểu phân 7  Vài nét về phương pháp top-down Top down gồm các phương pháp làm nhỏ kích thước tiểu phân như nghiền bi, đồng nhất tốc độ cao, đồng nhất áp suất cao các phương pháp này không sử dụng. .. các tiểu phân với nhau kết hợp với sự tạo bọt và sự phân cắt tiểu phân xảy ra ở khoảng giữa roto và stato là những nguyên nhân làm nhỏ kích thước tiểu phân và chất lỏng đồng nhất hơn Hơn nữa, máy đồng nhất có cấu trúc mở, quá trình đồng nhất được diễn ra tuần hoàn nên tăng hiệu suất quá trình đồng nhất hóa [4], [19] 10 Quá trình đồng nhất hóa tốc độ cao phụ thuộc vào các yếu tố như: - Thiết kế và kích... thu được kết quả viên nang nano curcumin có độ hòa tan tăng rõ rệt so với viên nang trên thị trường và viên nang chứa tiểu phân micro curcumin [27] Yen F và cộng sự (2010) đã bào chế nano tinh thể curcumin bằng phương pháp kết tủa 50 mg curcumin được hòa tan trong 25 ml ethanol thu được dung dịch tiêm nhanh vào 75 ml nước chứa 300 mg PVP Trong quá trình tiêm, dung dịch được đồng nhất với tốc độ 22000... tăng khả năng phân tán, tăng độ hòa tan và chuyển đổi trạng thái kết tinh của tinh thể nano curcumin [36] Yi H và cộng sự (2010) đã nghiên cứu sự thay đổi cấu trúc nano tinh thể curcumin theo thời gian: bào chế hỗn dịch nano curcumin bằng phương pháp kết tủa Hòa tan curcumin trong ethanol thu được dung dịch rồi phân tán vào nước bằng phương pháp Micromixer Tiểu phân nano curcumin hình cầu với kích thước . NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN ĐẶC TÍNH TIỂU PHÂN NANO CURCUMIN BÀO CHẾ BẰNG PHƯƠNG PHÁP NGHIỀN BI KẾT HỢP VỚI ĐỒNG NHẤT HÓA TỐC ĐỘ CAO VÀ ỨNG DỤNG VÀO VIÊN NANG KHÓA. “ Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố đến đặc tính tiểu phân nano curcumin bào chế bằng phương pháp nghiền bi kết hợp với đồng nhất hóa tốc độ cao với mục tiêu chính như sau: - Bào chế. được tiểu phân nano curcumin bằng phương pháp nghiền bi kết hợp đồng nhất hóa tốc độ cao. - Đánh giá ảnh hưởng của các thành phần công thức và một số thông số quá trình phun sấy đến đặc tính tiểu