Bộ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI • • • • THÁI HOÀI THU ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG TOBRAMYCIN TẠI KHOA ĐIỂU TRỊ TÍCH cự c BỆNH VIỆN BẠCH MAI • • • • • • THÔNG QUA THEO DÕI NỔNG ĐỘ THUỐC TRONG HUYẾT THANH (Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ khoá 2001-2006) Người hướng dẫn Nơi thực hiện Thời gian thực hiện : Th.s Nguyễn Thị Hồng Thuỷ Th.s Nguyễn Thị Liên Hưotig : 1. Bộ môn dược lâm sàng 2. Bệnh viện Bạch Mai : 12/2005-5/2006 Hà Nội, 5/2006 \ZẢO-0’^ ■'* . \ Ị í.' ị ■ } /ULV'. M i e m . t ớ n . ^ i s e i n . ớ% , t - ớ n . b i õ n . iJCUL A e t i Q l u i t ầ ợ h i 'Jụỷnq, Q'hu- t^n. k h a n)^ bờnh. tựn. (Baeh JHai - ầợk,.s^ Qtgin ^ hi Miờn, 'Jụớfn, - iM. lựn. bờ- tni Lõwt iim^ ^ng, ji tte^ ^e 'JễCL Qli ó tn, tỡnh hMn^ dt L ifb ti t^ửnjg. An t ới trỡih tthiờn. etL OL hjòọn, thnh khựỳ lun, tòt nqhiejfL ầợối ổin. ehễM. th n h em. * 1 : ầợ&. Qlgirt -QJul (B ijth tpn. khtUL ^èUL tU. lie h ớtA HDS^.^DCl Q ltU tt ầ ợh i 'ụ in. ~ ir4jC*tg. kJtJỳu. 'Jú&ỳ. ớ in h ^ựn. tiL th , eỳớt iỏ- iiiy bỳe. Af d e , tỏ.f eỏn. ớ%^ e4'ig, nhn. tựL UhjL ^ỡL trớ. tớe h ee, kfuM '3ễ. iin h UhỳL H)ớt bnh ỳirt ^ a e h M a l jci ng, ộp , . kin.^ n. h giỳjfL ^ lũ i ivớớ Iilớu h'fittti q u ỏ trỡn h n ớliỡố n eu. ^iJừl eựt. kh luõn, tỷt nhip. euL l i A. khtt. th, hjỷiitt thềMh. next t h i u u n- lựn,, giỳp. 3 euL ia. inh ỳ- btt b tụi. (>jớt biờtf tờ i fUiJ*L b, i lng, b iõ n èL ni Im thn iL ó luL i%n ti O IqbO- u. kiờn, l t n h t eho^ tụt Sit thi ieL hj4t tp, t i ttốttg,. 'dụớớ Q li, n, 16 thỏn . 5 ttó m 2 0 0 6 Six. ầfhi 'Jụỷi ầfhu MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỂ 1 PHẦN 1: TỔNG QUAN . 3 1.1. Đại cương về nhóm kháng sinh aminosid và tobramycin 3 1.1.1. Cấu trúc hoá học 3 1.1.2. Đặc điểm dược động học 4 1.1.3. Đặc điểm dược lực học . 6 1.1.4. Mối liên quan giữa dược động học và dược lực học (PK/PD) 9 1.2. Giám sát điều trị (TDM) với nhóm aminosid 12 1.2.1. Sơ lược về giám sát điều trị 12 1.2.2. Giám sát điều trị với nhóm aminosid 13 1.3. Một số hướng nghiên cứu có liên quan đến nồng độ nhóm aminosid hiện n ay 16 PHẦN 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 17 2.1. Đối tượng nghiên cứu 17 2.2. Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu mô tả, tiến cứu 17 2.2.1. Thu thập thông tin về bệnh nhân 17 2.2.2. Lấy mẫu tobramycin huyết thanh 17 2.2.3. Định lượng Tobramycin 18 2.2.4. Một số tiêu chuẩn và kĩ thuất sử dụng trong nghiên cứu 18 2.2.5. Đánh giá việc sử dụng Tobramycin 19 2.3. Phương pháp xử lý số liệu 19 PHẦN 3: KẾT QUẢ NGHIÊN cứu VÀ BÀN LUẬN 20 3.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu 20 3.2. Đặc điểm sử dụng tobramycin 25 3.3. Đánh giá liều dùng ban đầu của tobramycin 26 3.4. Kết quả định lượng nồng độ Tobramycin huyết thanh 30 3.4.1. Nồng độ đỉnh tobramycin huyết thanh ở 29 bệnh nhân 30 3.4.2. Nồng độ đáy tobramycin huyết thanh ở 31 bệnh nhân 31 3.5. Phân tích môt số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ tobramycin huyết thanh 33 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT . 40 4.1. Kết luận 40 4.1.1. Về chỉ định dùng tobramycin 40 4.1.2. Vê liều dùng ban đầu của tobramycin 40 4.1.3. Về nồng độ đỉnh và đáy tobramycm huyết thanh định lượng được 40 4.1.4. Về một số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ tobramycin huyết thanh 41 4.2. Đề x u ất 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT AUC Area under the curve (diện tích dưới đường cong) Cpeak Peak concentration (nồng độ đỉnh) ĐTTC Điêu trị tích cực FPIA Fluroescence polar immnunoassay (kỹ thuật phân tích miễn dịch phân cực huỳnh quang) MIC Minimal inhibitory concentration (nồng độ ức chế tối thiểu) PAE Post antibiotic effect (hiệu quả sau kháng sinh) PD Pharmacodynamics (dược lực học) PK Pharmacokinetics (dược động học) TDM Theurapeutic drug monitoring (giám sát thuốc trong điều trị) ĐẶT VẤN ĐỂ Tobramycin là một trong những kháng sinh nhổm aminoglycosid được sử dụng nhiều trên lâm sàng để điều trị các nhiễm khuẩn nặng gây ra bởi vi khuẩn Gram (-). Tuy nhiên, việc sử dụng tobramycin gặp nhiều hạn chế bởi những độc tính tiềm tàng của nó, trước hết là độc tính trên thận và tai. Hiện nay chế độ liều một lần/ngày đang được áp dụng rộng rãi với nhóm aminoglycosid vì tận dụng được đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ và hiệu quả sau kháng sinh kéo dài của nhóm thuốc này [8],[10]. Liều tobramycin cần phải được cụ thể hoá cho từng bệnh nhân và được hiệu chỉnh thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu để giảm thiểu được độc tính và phát huy tối đa tác dụng. Đối với bệnh nhân ở các đơn vị Điều trị tích cực, việc chỉ định liều đúng và giám sát nồng độ thuốc có vai trò đặc biệt quan trọng vì các thông số dược động học của nhóm aminoglycosid biến đổi rất nhiều, Thể tích phân bố tăng và thời gian bán thải kéo dài sẽ dẫn đến nồng độ đỉnh dưới khoảng điều trị tối ưu và nồng độ đáy tăng cao [26],[40]. Chậm chễ trong việc đạt nồng độ tối ưu là nguyên nhân làm tăng tính đề kháng của vi khuẩn, đáp ứng chậm với thuốc, và thất bại trong điều trị. ở các nước phát triển, giám sát điều trị là yêu cầu bắt buộc đối với nhóm kháng sinh aminosid và được thực hiện khá phổ biến trong các cơ sở điều trị. ở Việt Nam, do những thiếu thốn về mặt kinh phí và thiếu nhân lực nên việc kiểm soát nồng độ thuốc trong máu của các thuốc có giới hạn điều trị hẹp vẫn chưa được tiến hành tại các cơ sở điều trị. Các nghiên cứu liên quan đến định lượng nồng độ thuốc trong máu trên lâm sàng đã công bố hầu như mới chỉ tiến hành đối với các glycosid trợ tim. Việc định lượng nồng độ thuốc aminosid trong máu sẽ giúp các bác sỹ nhìn nhận lại cách sử dụng nhóm thuốc này trên lâm sàng, tìm ra cách hiệu chỉnh liều phù hợp và nhận thức được tầm quan trọng của kiểm soát nồng độ thuốc trong máu đối với các kháng sinh aminosid nói riêng và các thuốc có giới hạn điều trị hẹp nói chung. Xuất phát từ mong muốn trên, chúng tôi tiến hành đề tài “ Đánh giá việc sử dụng Tobramycin tại khoa Điều trị tích cực bệnh viện Bạch Mai thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong huyết thanh” với 3 mục tiêu sau: 1. Đánh giá liều dùng ban đầu của tobramycỉn được sử dụng trên thực tế. 2. Khảo sát nồng độ đĩnh và nồng độ đáy của tobramycỉn trong huyết thanh bệnh nhân và so sánh với yêu cầu của lý thuyết. 3. Phân tích một sô' yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ tobramycin huyết thanh. PHẦNl TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về nhóm kháng sinh aminosid và tobramycin [19],[29],[38] Aminoglycosid, gọi tắt là aminosid là nhóm kháng sinh đã được sử dụng gần 60 năm nay để điều trị các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn ưa khí gram âm gây ra [38]. Streptomycin là kháng sinh đầu tiên trong nhóm này được phân lập từ chủng Actinomycetes năm 1943 bỏi nhà sinh vật học người Mỹ Waksman. Tiếp sau đó lần lượt các aminosid khác ra đời: neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin (1963), tobramycin, sisomicin và một số kháng sinh bán tổng hợp như amikacin, neltimicin (thập kỷ 70). Tobramycin là kháng sinh được phân lập từ chủng Streptomycetes tenebrius và có những đặc điểm về dược động học, dược lực học giống với các kháng sinh khác trong nhóm đặc biệt là gentamycin [19]. 1.1.1. Cấu trúc hoá học Các aminosid có cấu trúc heterosid gồm 2 phần: phần đưcmg amin và phần genin. Phần genin là polyalcol đóng vòng (aminocyclitol) trong đó 2 nhóm hydroxy (OH) đã được thay bằng các nhóm amin hoặc guatidin. Các aminocyclitol có thể là streptidin (streptomycin) hoặc 2-deoxystreptamin (các aminosid khác). Cấu trúc hoá học của tobramycin như sau [27]: HO \ - o / ""OH M^N NHa Hình 1.1. Cấu trúc hoá học của Tobramycin 1.1.2. Đặc điểm dược động học 1.1.2.1. Dược động học cơ bản ♦♦♦ Hấp thu Aminosid là các cation phân cực mạnh, được hấp thu rất ít qua đường tiêu hoá (khoảng 1% liều dùng). Tuy nhiên, việc hấp thu qua đường tiêu hoá có thể tăng lên bỏfi một số bệnh lý đường ruột như loét, viêm. Aminosid ít hấp thu qua da lành, nhưng có thể hấp thu và cho tác dụng toàn thân khi dùng tại chỗ trên vùng da bị trầy xước, bị bỏng. Aminosid được hấp thu rất nhanh qua đường tiêm bắp và truyền tĩnh mạnh. Giống như các aminosid khác, với tobramycin, sau khi tiêm bắp 30-90 phút, hoặc sau 30 phút từ khi kết thúc truyền tĩnh mạch trong 30 phút, thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu [19]. ở những bệnh nhân nặng, đặc biệt bệnh nhân bị shock, khả năng hấp thu thuốc tại vị trí tiêm có thể giảm. ♦♦♦ Phân bố Do bản chất phân cực mạnh nên các aminosid không có trong hầu hết các tế bào trừ tế bào ống thận và tai trong. Thuốc phân bố rộng rãi vào các dịch của cơ thể (dịch ngoại bào) gồm dịch màng tim, màng bụng, màng phổi, hoạt dịch và dịch trong áp xe. Thể tích phân bố (Vd) trung bình ở người bình thường là 0,26 L/kg (dao động từ 0,2-0,3 L/kg) [9], [14]. Thông số này có thể thay đổi đáng kể ở bệnh nhân béo phì, phụ nữ có thai, bệnh nhân cổ chướng, xơ nang và bệnh nhân tại khoa điều trị tích cực. Ngoài gentamicn liên kết với protein huyết tương 35%, tobramycin và các aminosid khác đều liến kết với protein huyết tương rất ít (<10%)[14], [19]. <♦ Chuyển hoá Aminosid không được chuyển hoá trong cơ thể. ❖ Thải trừ Các aminosid thải trừ hoàn toàn qua nước tiểu nhờ quá trình lọc cầu thận dưới dạng còn hoạt tính. Với tobramycin, có tới 93% liều được đào thải trong 24 giờ đầu. Thời gian bán thải của tobramycin ở người bình thường là 2 đến 3 giờ và có thể dao động từ 5 đến 70 giờ với bệnh nhân suy thận [4],[29]. Tobramycin thải trừ hoàn toàn ra khỏi cơ thể sau 10-20 ngày do một phần nhỏ liều dùng tích luỹ trong cơ thể. Đối với bệnh nhân lọc máu, thuốc được thải trừ rất nhanh và phụ thuộc vào một số yếu tố như thời gian và tốc độ lọc máu. 1.1.2.2. Sự biến đổi các thông số dược động học trên bệnh nhân ở khoa điều trị tích cực. So với người bình thường, ở bệnh nhân tại đơn vị điều trị tích cực (ĐTTC), thể tích phân bố (Vd) tăng (0,4 so với 0,26 L/kg), mức độ thải trừ (CL) giảm, thời gian bán thải (ti/2) tăng (2-12 giờ so với 2-3 giờ) ngay cả ờ bệnh nhân có chức năng thận bình thường [40]. Như vậy, sự biến đổi các thông số dược động học làm nồng độ đỉnh của thuốc trong máu giảm từ 1,5 đến 2 lẩn còn nồng độ đáy tăng lên, so với người bình thường sử dụng cùng một liều giống nhau. Nguyên nhân tăng Vd: Vì aminosid phân bố chủ yếu ờ dịch ngoại bào nên bất kỳ nguyên nhân nào làm tăng thể tích dịch ngoại bào đều làm tăng Vd. ở bệnh nhân ở khoa ĐTTC, thể tích dịch ngoại bào tăng nhiều do nhiều nguyên nhân như truyền các dịch thay thế, bồi phụ thể tích, cổ chướng hoặc thẩm tách, viêm tuỵ mạn tính, tăng tính thấm thành mạch do nhiễm khuẩn hoặc thiếu albumin. Nguyên nhân giảm CL: Aminosid thải trừ chủ yếu qua thận nhờ quá trình lọc cầu thận nên sự giảm mức lọc cầu thận sẽ làm giảm khả năng thải trừ aminosid đặc biệt đối với bệnh nhân suy thận mạn tính, Đối với bệnh nhân ồ khoa ĐTTC, độ thanh thải aminosid không liên quan tuyến tính vói độ thanh thải của creatinin do có nhiều yếu tố can thiệp như tình trạng huyết động, truyền dịch, sốt, ít vận động (trạng thái nằm lâu ngày), thuốc sử dùng kèm làm thay đổi CL của aminosid (như dopamin), quá trình lọc máu và thẩm tách máu. [...]... đo nồng độ đỉnh và nồng độ đáy (giờ) 2.2.5 Đánh giá việc sử dụng Tobramycin - căn cứ vào liều dùng - căn cứ vào cách dùng - căn cứ vào mục tiêu điều trị - căn cứ vào xét nghiệm vi khuẩn - căn cứ vào nồng độ đỉnh và đáy đo được ở đây chúng tôi sử dụng hướng dẫn điều trị của Sanford làm tiêu chuẩn để đánh giá Đây là hướng dẫn hiện đang được các bác sỹ ở khoa điều trị tích cực bệnh viện Bạch Mai sử dụng. .. 1.2 Giám sát điều trị (TDM) với nhóm aminosid 1.2.1 Sơ lược về giám sát điều trị [14],[20] ❖ Định nghĩa: Giám sát thuốc trong điều trị (therapeutic drug monitoring) là việc sử dụng nồng độ thuốc đo được trong máu để xác định chế độ liều tối ưu cho bệnh nhân và kiểm soát độc tính của thuốc [20] ♦♦ Tầm quan trọng: ♦ TDM có một vai trò rất quan trọng trên thực hành lâm sàng Áp dụng của nó đối với việc. .. có ít tương quan giữa liều lượng và đáp ứng lâm sàng, thông số dược động học biến đổi nhiều, khoảng điều trị hẹp và độc tính cao, thì hiệu quả điều trị tối ưu yêu cầu phải cá thể hoá liều dùng dựa vào nồng độ thuốc đo được trong máu TDM thật sự có ý nghĩa khi tồn tại mối quan hệ giữa nồng độ thuốc trong huyết thanh và tác dụng dược lý mong muốn Các nhóm thuốc hay được giám sát điều trị: thuốc tim mạch... nồng độ điều trị rất gần với nồng độ gây độc Độc tính với thận và tai là hai tác dụng không mong muốn nguy hiểm nhất hay gặp trên lâm sàng Việc giám sát điều trị sẽ giúp các nhà lâm sàng hiệu chỉnh liều và đảm bảo nồng độ thực nằm trong khoảng điều trị mong muốn ❖ Các hướng dẫn giám sát điều trị với nhóm aminosid hiện nay [8],[30] ^ Với chế độ nhiều lần/ngày: Phương pháp giám sát điều trị với chế độ. .. quả điều trị, giảm tình trạng kháng thuốc cũng như tiết kiệm chi phí cho bệnh nhân Tiếp cận PK/PD phổ biến nhất cho các thuốc kháng khuẩn là dựa vào nồng độ thuốc trong huyết tương (giá trị đầu vào của PK) và nồng độ ức chế tối thiểu MIC (giá trị đầu vào của PD) Việc gắn các thông số DĐH với nồng độ MIC cho ta 3 chỉ số cơ bản đánh giá tác dụng của kháng sinh là [7],[17]: • T >MIC: thời gian nồng độ thuốc. .. liều cho bệnh nhân suy thận nặng vẫn chủ yếu là giảm liều và giữ nguyên khoảng cách đưa thuốc mà chưa quan tâm đến việc giãn khoảng cách đưa thuốc 29 3.4 Kết quả định lượng nồng độ Tobramycin huyết thanh 3.4.1 Nồng độ đỉnh tobramycin huyết thanh ở 29 bệnh nhân Nồng độ đỉnh tối ưu đối với chế độ dùng tobramycin 1 lần/ ngày theo Sanford là 16-24 |Lig/mL [18] Khi nồng độ đỉnh tobramycin huyết thanh nhỏ... |ag/mL) Cân nhắc khoảng nồng độ từ 10-16 p,g/mL, thì 20,7 % bệnh nhân đạt nồng độ đỉnh mong muốn Với nhóm kháng sinh phụ thuộc nồng độ như tobramycin, nồng độ đỉnh thấp như vậy là nguy cơ làm tăng tính đề kháng của vi khuẩn, đáp ứng chậm với thuốc, và thất bại trong điều trị [26] 3.4.2 Nồng độ đáy tobramycin huyết thanh ở 31 bệnh nhân Nồng độ đáy yêu cầu với chế độ liều 1 lần /ngày theo hướng dẫn của Sanford... 0 15 20 25 30 STT bệnh nhân trong khảo sát Hình 3.2 : Nồng độ đỉnh tobramycin huyết thanh của 29 bệnh nhân Nhân xét: Bảng 3.10 và hình 3.2 cho thấy chỉ có 1 bệnh nhân đạt được nồng độ đỉnh tobramycin huyết tương >16 |xg/mL (3,4%), còn lại 96,6% bệnh nhân có nồng độ đỉnh đo được . sử dụng Tobramycin tại khoa Điều trị tích cực bệnh viện Bạch Mai thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong huyết thanh với 3 mục tiêu sau: 1. Đánh giá liều dùng ban đầu của tobramycỉn được sử dụng. NỘI • • • • THÁI HOÀI THU ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG TOBRAMYCIN TẠI KHOA ĐIỂU TRỊ TÍCH cự c BỆNH VIỆN BẠCH MAI • • • • • • THÔNG QUA THEO DÕI NỔNG ĐỘ THUỐC TRONG HUYẾT THANH (Khoá luận tốt nghiệp. của tobramycin 26 3.4. Kết quả định lượng nồng độ Tobramycin huyết thanh 30 3.4.1. Nồng độ đỉnh tobramycin huyết thanh ở 29 bệnh nhân 30 3.4.2. Nồng độ đáy tobramycin huyết thanh ở 31 bệnh