BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ THANH TÂM NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG BẰNG PHƯƠNG PHÁP BAO BỒI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ THANH TÂM NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG BẰNG PHƯƠNG PHÁP BAO BỒI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 60720402 Người hướng dẫn khoa học: 1. TS. Nguyễn Thạch Tùng 2. ThS. Nguyễn Thu Quỳnh HÀ NỘI 2014 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin được gửi lời biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Phạm Thị Minh Huệ, T.S Nguyễn Thạch Tùng và ThS. Nguyễn Thu Quỳnh đã luôn luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và thực hiện đề tài này. Tôi cũng xin được trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, Phòng Đào tạo Sau đại học, toàn thể các thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành được luận văn này. Nhân dịp này, tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban giám hiệu Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, Ban lãnh đạo Khoa Dược đã tạo điều kiện cho tôi được đi học và giành cho tôi những sự hỗ trợ quý báu trong suốt thời gian tôi học tập tại trường Đại học Dược Hà Nội. Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình, bạn bè và các đồng nghiệp đã luôn cổ vũ, động viên và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và thực hiện luận văn. Hà Nội, ngày 29 tháng 08 năm 2014 Học viên DS. Phạm Thị Thanh Tâm MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ BIỂU ĐỒ Trang ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1. TỔNG QUAN 2 1.1. Metronidazol 2 1.1.1. Công thức hóa học 2 1.1.2. Tính chất 2 1.1.3. Dược động học 2 1.1.4. Tác dụng và cơ chế 2 1.1.5. Chỉ định 3 1.1.6. Tương tác thuốc 3 1.1.7. Tác dụng không mong muốn 3 1.1.8. Chống chỉ định 3 1.1.9. Chế phẩm và liều dùng 3 1.2. Thuốc giải phóng tại đích đại tràng 4 1.2.1. Mục đích của dạng thuốc giải phóng tại đại tràng 4 1.2.2. Đặc điểm sinh lý đại tràng liên quan đến dạng thuốc 4 1.2.3. Các dạng thuốc giải phóng tại đại tràng 6 1.3. Đại cương về phương pháp bao bột khô (dry powder coating) 14 1.3.1. Vài nét về phương pháp bao không dùng dung môi (solventless) 14 1.3.2. Phương pháp bao bột khô 14 1.3.3. Một số kết quả nghiên cứu bào chế các dạng thuốc bằng phương pháp bao bột khô 20 1.4. Một số kết quả nghiên cứu dạng thuốc giải phóng tại đại tràng 9 Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu 23 2.1.1. Nguyên liệu 23 2.1.2. Thiết bị 24 2.2. Phương pháp nghiên cứu 25 2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ MTZ trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 và mật độ quang 25 2.2.2. Phương pháp bào chế 25 2.2.3. Phương pháp đánh giá viên nhân 30 2.2.4. Phương pháp đánh giá viên bao 32 2.2.5. Đánh giá độ ổn định của viên bao 33 2.2.6. Phương pháp xử lý và đánh giá kết quả 34 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36 3.1. Xây dựng đường chuẩn về mối tương quan giữa nồng độ MTZ trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8 và mật độ quang 36 3.2. Bào chế viên nhân chứa 200mg MTZ 37 3.3. Nghiên cứu bao bồi viên MTZ giải phóng tại đại tràng 40 3.3.1. Khảo sát thành phần bột bao 40 3.4.2. Khảo sát thành phần dịch bao 52 3.4. Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố thuộc công đoạn ủ tới khả năng hình thành lớp vỏ bao và khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao 59 3.4.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ 59 3.4.2. Ảnh hưởng của thời gian ủ 64 3.4.3. Ảnh hưởng của thời gian sau ủ 65 3.4.4. Bao màng bảo vệ 67 3.5. Đề xuất một số tiêu chuẩn chất lượng cho viên bao metronidazol giải phóng tại đại tràng 69 3.6. Bước đầu đánh giá độ ổn định của viên nén MTZ 200mg giải phóng tại đại tràng 69 Chương 4. BÀN LUẬN 71 4.1. Về khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao 72 4.1.1. Ảnh hưởng của tỉ lệ lớp bao 72 4.1.2. Ảnh hưởng của tỉ lệ pectin: HPMC K100M 72 4.1.3. Ảnh hưởng của tỉ lệ talc 73 4.1.4. Ảnh hưởng của chất hóa dẻo 74 4.1.5. Ảnh hưởng của kích thước bột bao và nồng độ dung dịch tá dược dính HPMC E6 74 4.1.6. Ảnh hưởng của quy trình ủ 75 4.2. Về độ ổn định của viên MTZ 200mg giải phóng tại đại tràng 77 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 78 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AMG :Acetylated monoglyceride CAP :Cellulose acetat phtalat CTDC :Viên nang giải phóng tại đại tràng DBP :Dibutyl phtalat DMSO :Dimethyl sulfoxide DSC :Phân tích nhiệt vi sai quét Eu S100 :Eudragit S100 HEC :Hydroxyethyl cellulose HPMC :Hydroxypropyl methylcellulose HPMCAS :Hydroxypropyl methyl cellulose acetat succinat HPMCP :Hydroxypropyl methyl cellulose phtalat HPLC :Sắc ký lỏng hiệu năng cao kl/kl :Khối lượng/khối lượng MCC :Cellulose vi tinh thể MTZ :Metronidazol PCDC :Viên nang giải phóng tại đại tràng nhờ áp suất thẩm thấu PEG :Polyethylen glycol PVAP :Polyvinyl acetat phtalat PVP K30 :Polyvinyl pirolydon SEM :Kính hiển vi điện tử quét TEC :Triethyl citrat T g :Nhiệt độ chuyển kính T lag , t lag :Thời gian tiềm tàng v/v :Thể tích/thể tích DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu 23 Bảng 2.2. Thành phần dịch bao lót 26 Bảng 2.3. Thành phần bột bao và dịch phun 28 Bảng 2.4. Thành phần dịch bao bảo vệ 29 Bảng 3.1. Mật độ quang của dung dịch MTZ với các nồng độ khác nhau 36 Bảng 3.2. % MTZ giải phóng theo thời gian của các mẫu viên nhân khác nhau 37 Bảng 3.3. Kết quả đánh giá và đề xuất một số tiêu chuẩn chất lượng viên nhân MTZ 38 Bảng 3.4. % MTZ giải phóng theo thời gian của các mẫu viên bao lót khác nhau 39 Bảng 3.5. Thành phần lớp bao sử dụng loại pectin khác nhau 40 Bảng 3.6. Ảnh hưởng của loại pectin 41 Bảng 3.7. Ảnh hưởng của tỉ lệ vỏ bao 42 Bảng 3.8. Ảnh hưởng của tỉ lệ talc 44 Bảng 3.9. Thành phần lớp bao với tỉ lệ pectin 104: HPMC K100M khác nhau 45 Bảng 3.10. Ảnh hưởng của tỉ lệ pectin: HPMC K100M 46 Bảng 3.11. Ảnh hưởng của tỉ lệ pectin và tỉ lệ vỏ bao tới t lag của viên bao 47 Bảng 3.12. Ảnh hưởng của lượng enzym pectinase trong môi trường giải phóng tới t lag của viên bao (n=6) 48 Bảng 3.13. Ảnh hưởng của kích thước bột bao 51 Bảng 3.14. Thành phần dịch bao thay đổi loại chất hóa dẻo 52 Bảng 3.15. Ảnh hưởng của loại chất hóa dẻo 52 Bảng 3.16. Ảnh hưởng của loại chất hóa dẻo tới mức độ thuận tiện trong thao tác và hình thức của viên bao 53 Bảng 3.17. Ảnh hưởng của tỉ lệ DBP tơi mức độ thuận tiện trong thao tác và hình thức viên bao 55 Bảng 3.18. Ảnh hưởng của tỉ lệ chất hóa dẻo 55 Bảng 3.19. Ảnh hưởng của nồng độ dung dịch HPMC E6 tới một số chỉ tiêu chất lượng của viên bao (n=6) 57 Bảng 3.20. Điều kiện khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố thuộc quy trình ủ 59 Bảng 3.21. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao 60 Bảng 3.22. Ảnh hưởng của thời gian sau ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao 64 Bảng 3.23. Ảnh hưởng của thời gian sau ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên ủ 60 o C/72 giờ (n=6, TB ± SD) 65 Bảng 3.24. Ảnh hưởng của thời gian sau ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao ủ 60 o C/24 giờ (n=6, TB ± SD) 66 Bảng 3.25. Ảnh hưởng của màng bao bảo vệ 68 Bảng 3.26. Một số chỉ tiêu chất lượng viên bao metronidazol giải phóng tại đại tràng 69 Bảng 3.27. Một số chỉ tiêu đánh giá độ ổn định của viên bao CT14 (n=3) 70 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ BIỂU ĐỒ Trang Hình 1.1. Quá trình hình thành vỏ bao 16 Hình 1.2. Minh họa cơ chế hình thành lớp vỏ bao trong bao bột khô 18 Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế viên nhân MTZ 26 Hình 2.2. Sơ đồ bố trí thiết bị bao 29 Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ MTZ trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8 và mật độ quang ở bước sóng 378 nm 36 Hình 3.2. % MTZ giải phóng theo thời gian của các mẫu viên nhân khác nhau 38 Hình 3.3. %MTZ giải phóng theo thời gian của các mẫu viên bao lót khác nhau . 39 Hình 3.4. Ảnh hưởng của loại pectin tới khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao 41 Hình 3.5. Ảnh hưởng của tỉ lệ vỏ bao tới khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao 42 Hình 3.6. Ảnh hưởng của tỉ lệ pectin: HPMC K100M tới khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao 46 Hình 3.7. Ảnh hưởng của tỉ lệ pectin và tỉ lệ vỏ bao tới t lag của viên bao 47 Hình 3.8. Ảnh hưởng của lượng enzym pectinase trong môi trường giải phóng tới t lag của các mẫu viên bao 46 Hình 3.9. Ảnh hưởng của tỉ lệ talc tới khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao 45 Hình 3.10. Ảnh hưởng của kích thước bột bao tới khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao 50 Hình 3.11. Ảnh hưởng của loại chất hóa dẻo tới khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao 53 Hình 3.12. Ảnh hưởng của tỉ lệ chất hóa dẻo tới khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao 56 Hình 3.13. Ảnh hưởng của nồng độ dung dịch HPMC E6 tới khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao 58 [...]... những hạn chế trên và tăng hiệu quả điều trị, dạng thuốc giải phóng tại đại tràng của metronidazol đã được nghiên cứu phát triển Viên giải phóng tại đại tràng đa phần được bào chế dưới dạng viên bao, một số được bào chế dưới dạng viên cốt Trong những năm gần đây, Việt Nam cũng đã có nhiều nghiên cứu về dạng thuốc giải phóng tại đại tràng Tuy nhiên, các nghiên cứu này chủ yếu sử dụng phương pháp bao dập,... nhiễm môi trường, quy trình bao nhanh, vỏ bao có khả năng kiểm soát giải phóng tốt Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: Nghiên cứu bào chế viên metronidazol giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao bồi với mục tiêu: 1 Xây dựng được công thức và quy trình bào chế viên nén metronidazol 200mg giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao bồi từ bột trên nồi bao truyền thống ở quy mô phòng thí nghiệm... sinh vật [13] Trần Quyết Tiến (2010) nghiên cứu bào chế viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng sử dụng tá dược pectin Viên bao được bào chế bằng phương pháp dập với các tá dược bao gồm pectin, HPMC K4M và lactose Kết quả nghiên cứu cho thấy viên bao sử dụng pectin và lactose kết hợp với HPMC K4M có khả năng trì hoãn giải phóng dược chất tốt hơn hẳn so với viên bao chỉ sử dụng pectin và lactose... lớp vỏ bao so với viên nhân 350% có t lag bằng 10 giờ, đạt yêu cầu đề ra với viên nén giải phóng tại đại tràng [11] Zoe Wakerly và các cộng sự (1996) đã nghiên cứu thử giải phóng in vitro dạng thuốc giải phóng tại đại tràng nhờ tá dược pectin Viên nhân chứa chất mầu Naphthol green B (NGB) được bao dập với tá dược pectin (tỉ lệ lớp vỏ bao 100% so với khối lượng viên nhân) Viên bao được thử giải phóng. .. bỏ các tế bào vi khuẩn bằng phương pháp ly tâm trước khi tiến hành định lượng [56] Timucin Ugurlu và các cộng sự (2007), nghiên cứu bào chế viên nén nisin giải phóng tại đại tràng với hỗn hợp tá dược pectin/HPMC bằng phương pháp bao dập Trong nghiên cứu này, viên nhân được bao dập với tỉ lệ pectin trong hỗn hợp polyme thay đổi từ 25-100% Tỉ lệ lớp vỏ bao 400% so với khối lượng viên nhân Viên bao được... người [17] Một số nghiên cứu về hệ thuốc giải phóng tại đại tràng nhờ vi sinh vật: Nguyễn Cao Thắng (2009) bước đầu nghiên cứu bào chế viên metronidazol giải phóng tại đại tràng Kết quả nghiên cứu cho thấy vỏ bao 20% guar kết hợp với lactose giải phóng ít hơn 5% lượng dược chất sau 5 giờ thử giải phóng trong môi 9 trường pH 1 và pH 7,4 Sau 24 giờ, dược chất giải phóng gần như hoàn toàn trong cả môi trường... sự (2012) nghiên cứu bào chế viên nén MTZ giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao dập với tá dược bao là pectin Kết quả nghiên cứu cho thấy khi tăng tỷ lệ pectin, lớp vỏ bao dày lên thì thời gian tiềm tàng tăng nhưng không nhiều và khó kéo dài được tới 5 giờ để viên đến được vùng 10 đại tràng Khi kết hợp với HPMC để bao viên, thời gian tiềm tàng của viên tăng lên đáng kể Công thức vỏ bao kết hợp... yêu cầu thiết bị và quy trình bao phức tạp như các phương pháp bao khác Do vậy, với điều kiện trang thiết bị hiện có, phương pháp bao bồi từ bột được lựa chọn để nghiên cứu bào chế viên metronidazol 200mg giải phóng tại đại tràng 1.3.2.4 Cơ chế hình thành lớp vỏ bao Theo Sauer Dorothea và các cộng sự, quá trình hình thành lớp vỏ bao bằng phương pháp bao bột khô trải qua các bước sau đây: (1) nóng chảy... CLIMACELL 2.2 Phương pháp nghiên cứu Với mục tiêu bào chế được viên bao giải phóng tại đại tràng, tiêu chí lựa chọn viên bao đề ra là: viên có tlag trong khoảng 5-6 giờ (sau 5-6 giờ, lượng dược chất giải phóng 85% lượng dược chất 2.2.1 Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ MTZ trong môi trường đệm phosphat pH 6.8 và mật độ quang Các mẫu viên bao giải phóng ≥10% lượng... viên bao không bị thay đổi về hình thức và khả năng kiểm soát giải phóng dược chất Như vậy, việc sử dụng pectin kết hợp cùng chitosan có thể kiểm soát được sự giải phóng dược chất ở dạ dày và ruột non, đảm bảo dược chất chỉ giải phóng ở đại tràng [36] Như vậy, để bào chế dạng thuốc giải phóng tại đại tràng có thể áp dụng nhiều phương pháp sử dụng các tín hiệu khơi mào giải phóng dược chất tại đại tràng . tài: Nghiên cứu bào chế viên metronidazol giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao bồi với mục tiêu: 1. Xây dựng được công thức và quy trình bào chế viên nén metronidazol 200mg giải phóng. thuốc giải phóng tại đại tràng của metronidazol đã được nghiên cứu phát triển. Viên giải phóng tại đại tràng đa phần được bào chế dưới dạng viên bao, một số được bào chế dưới dạng viên cốt quả nghiên cứu bào chế các dạng thuốc bằng phương pháp bao bột khô 20 1.4. Một số kết quả nghiên cứu dạng thuốc giải phóng tại đại tràng 9 Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN