Đang tải... (xem toàn văn)
BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRƢƠNG HỒNG HẠNH NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VI CẦU AMOXICILLIN KẾT DÍNH SINH HỌC TẠI DẠ DÀY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới: TS. Vũ Thị Thu Giang DS. Nguyễn Thị Hoài Thƣơng Những người đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và động viên giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện và hoàn thành khóa luận. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy, các cô, các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Bào chế đã nhiệt tình giúp đỡ, hỗ trợ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình làm thực nghiệm tại Bộ môn. Cũng như gửi lời tới các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Y học cơ sở, bộ môn Dược lý, cùng với các anh chị ở Viện Kiểm nghiệm thuốc trung ương đã giúp đỡ tôi rất nhiều để tôi có thể hoàn thành khóa luận này.
BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRƢƠNG HỒNG HẠNH NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VI CẦU AMOXICILLIN KẾT DÍNH SINH HỌC TẠI DẠ DÀY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2015 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRƢƠNG HỒNG HẠNH NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VI CẦU AMOXICILLIN KẾT DÍNH SINH HỌC TẠI DẠ DÀY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: TS Vũ Thị Thu Giang DS Nguyễn Thị Hoài Thƣơng Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN Lời xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới: TS Vũ Thị Thu Giang DS Nguyễn Thị Hoài Thƣơng Những người trực tiếp hướng dẫn, tận tình bảo động viên giúp đỡ suốt thời gian thực hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới thầy, cô, anh chị kỹ thuật viên môn Bào chế nhiệt tình giúp đỡ, hỗ trợ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình làm thực nghiệm Bộ môn Cũng gửi lời tới thầy cô, anh chị kỹ thuật viên môn Y học sở, môn Dược lý, với anh chị Viện Kiểm nghiệm thuốc trung ương giúp đỡ nhiều để hồn thành khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, phòng ban, thầy cô giáo, cán bộ, nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội – người dạy dỗ giúp đỡ suốt thời gian học tập trường Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè – người bên tôi, chia sẻ động viên suốt thời gian vừa qua Hà Nội, ngày 14 tháng năm 2015 Sinh viên Trương Hồng Hạnh MỤC LỤC DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG I TỔNG QUAN 1.1 Sinh lý bệnh loét dày –tá tràng liên quan đến Helicobacter pylori 1.2 Tổng quan amoxicillin 1.2.1 Cơng thức hóa học 1.2.2 Tính chất lý, hóa học 1.2.3 Dƣợc động học 1.2.4 Cơ chế tác dụng lên Helicobacter pylori 1.2.5 Chỉ định cho diệt Helicobacter pylori 1.2.6 Một số biệt dƣợc chứa amoxicillin thị trƣờng 1.3 Hệ thuốc kết dính sinh học 1.3.1 Khái niệm 1.3.2 Q trình chế kết dính sinh học 1.3.3 Polyme kết dính sinh học 1.3.4 Một số phƣơng pháp đánh giá khả kết dính sinh học áp dụng với vi cầu……………… 1.4 Một số nghiên cứu hệ KDSH Amoxicillin 11 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên liệu phƣơng tiện nghiên cứu 15 2.1.1 Nguyên vật liệu nghiên cứu 15 2.1.2 Động vật thí nghiệm 15 2.1.3 Thiết bị nghiên cứu 15 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 16 2.2.1 Xây dựng đƣờng chuẩn định lƣợng 16 2.2.2 Phƣơng pháp bào chế vi cầu amoxicillin kết dính sinh học 17 2.2.3 Phƣơng pháp đánh giá hiệu suất tạo vi cầu tỷ lệ vi cầu hóa 18 2.2.4 Phƣơng pháp đánh giá chất lƣợng vi cầu 18 2.2.4.1 Xác định kích thƣớc tiểu phân tiêu khối lƣợng làm khô 18 2.2.4.2 Đánh giá khả trơn chảy vi cầu 19 2.2.4.3 Định lƣợng 19 2.2.4.4 Đánh giá khả giải phóng amoxicillin in vitro 20 2.4.4.5 Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định dƣợc chất 21 2.4.4.6 Phƣơng pháp đánh giá khả kết dính sinh học in vitro 22 CHƢƠNG KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT 24 3.1 Xây dựng đƣờng chuẩn 24 3.1.1 Phƣơng pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại 24 3.1.2 Phƣơng pháp sắc kí lỏng hiệu cao 25 3.2 Nghiên cứu bào chế vi cầu amoxicillin kết dính sinh học dày 26 3.2.1 Khảo sát nhiệt độ sấy 26 3.2.2 Khảo sát ảnh hƣởng Aerosil 28 3.2.3 Khảo sát ảnh hƣởng nồng độ dung dịch calci clorid 30 3.2.4 Khảo sát ảnh hƣởng nồng độ dƣợc chất 32 3.2.5 Khảo sát ảnh hƣởng polyme phối hợp 35 3.2.6 Ảnh hƣởng chitosan thời gian ngâm vi cầu 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 43 Kết luận 43 Đề xuất 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT AMOX Amoxicillin BK Biểu kiến BP Dược điển Anh C Hàm lượng dược chất vi cầu DC Dược chất H Hiệu suất tạo vi cầu HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose KDSH Kết dính sinh học kl/tt Khối lượng/thể tích MKLDSK Mất khối lượng sấy khô PEO Polyethylen oxyd TCCS Tiêu chuẩn sở TKHH Tinh khiết hóa học tt/tt Thể tích/thể tích USP Dược điển Mỹ VC Vi cầu VCH Vi cầu hóa DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1 Một số biệt dược chứa amoxicillin thị trường 2.2 Nguyên vật liệu nghiên cứu 15 2.3 Yêu cầu phần trăm amoxicillin giải phóng theo thời gian 21 Mật độ quang (D) nồng độ C (µg/ml) dung dịch 2.4 amoxicillin 24 2.5 Tương quan nồng độ amoxicillin diện tích peak 25 Hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ vi cầu hóa số đặc tính 3.6 mẫu vi cầu F1, F2 27 Hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ vi cầu hóa số đặc tính 3.7 mẫu vi cầu F2, F4 F5 28 Hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ vi cầu hóa số đặc tính 3.8 mẫu vi cầu F2, F6 F7 31 Hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ vi cầu hóa số đặc tính 3.9 mẫu vi cầu có nồng độ amoxicillin khác 33 Hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ vi cầu hóa số đặc tính 3.10 mẫu vi cầu F9, F10 F11 36 Thành phần nhỏ giọt thời gian ngâm mẫu vi 3.11 cầu 38 Hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ vi cầu hóa số đặc tính mẫu vi cầu có môi trường nhỏ giọt thời gian 3.12 ngâm khác 39 Độ ổn định nguyên liệu amoxicillin mẫu vi cầu bào 3.13 chế 42 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình Tên hình Trang 1.1 Quá trình xâm nhập Helicobacter pylori dày 1.2 Q trình kết dính sinh học 2.3 Thiết bị đánh giá khả kết dính sinh học cải 23 tiến từ cân kĩ thuật 3.4 Đồ thị biểu diễn mối tương quan mật độ quang (D) 24 nồng độ (C) dung dịch amoxicillin nước 3.5 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ 25 amoxicilln diện tích peak 3.6 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian mẫu 29 vi cầu F2, F4 F5 3.7 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian mẫu 32 vi cầu F2, F6 F7 3.8 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian mẫu 34 vi cầu F6, F8, F9 3.9 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian mẫu vi cầu F9, F10, F11 37 ĐẶT VẤN ĐỀ Helicobacter pylori (H.P) xoắn khuẩn gram âm ưa khí có dày khoảng nửa dân số giới [29] Nhiều nghiên cứu nhiễm H.P gây viêm dày mãn tính, lt đường tiêu hóa, ung thư dày số bệnh khác Do đó, nhiễm H.P vấn đề quan tâm toàn giới [25] Nhiễm H.P nguyên nhân bệnh loét dày tá tràng (làm tăng – lần nguy mắc bệnh loét dày) yếu tố nguy ung thư dày [21] Amoxicillin ba kháng sinh lựa chọn để điều trị H.P [26], [32] Tuy nhiên, H.P có khả xâm nhập khu trú sâu lớp niêm mạc dày hệ phân phối thuốc thơng thường có thời gian lưu thuốc dày ngắn nên khó cung cấp kháng sinh tới vị trí nhiễm trùng đạt nồng độ điều trị Do cần thiết nghiên cứu bào chế hệ phân phối thuốc có khả kéo dài thời gian lưu thuốc vị trí tác dụng cải thiện nồng độ kháng sinh dày để điều trị nhiễm trùng H.P [27] Hiện giới có số nghiên cứu dạng bào chế chứa amoxicillin có khả làm tăng thời gian lưu thuốc dày, giúp cải thiện hiệu điều trị như: viên nén, vi cầu và/hoặc kết dính niêm mạc… Trong đó, vi cầu viên nang đánh giá cao hơn dạng bào chế thông thường viên nén viên nang diện tích bề mặt tiếp xúc rộng, làm tăng hấp thu thuốc, làm giảm số lần dùng, cải thiện tuân thủ bệnh nhân Vi cầu giải phóng dược chất lớp niêm mạc, có lợi cho việc điều trị chỗ tăng cường sinh khả dụng [9] Tuy nhiên, Việt Nam đến chưa có nghiên cứu vi cầu kết dính sinh học chứa amoxicillin cơng bố Xuất phát từ tình hình thực tế đó, chúng tơi thực đề tài: ―Nghiên cứu xây dựng cơng thức bào chế vi cầu amoxicillin kết dính sinh học dày‖ với mục tiêu: Xây dựng đƣợc cơng thức bào chế vi cầu amoxicillin kết dính sinh học dày phƣơng pháp trao đổi ion cố định gel 36 Các mẫu vi cầu F10, F11 có hình dạng từ gần cầu đến cầu Kích thước mẫu vi cầu nằm khoảng từ 1000 µm – 1250 µm + Hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ vi cầu hóa số đặc tính mẫu vi cầu (bảng 3.10) Bảng 3.10 Hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ vi cầu hóa số đặc tính mẫu vi cầu F9, F10 F11 Mẫu MKLDSK VC (%) H C (%) (%) Tỷ lệ VCH (%) Chỉ số Carr (%) Tỷ trọng BK Lực Phần trăm AMOX giải phóng (%) kết dính (N) giờ F9 2,05 92,05 37,79 52,87 9,38 0,73 0,07 52,04 65,83 85,97 F10 1,85 84,71 39,37 50,69 15,34 0,68 0,12 60,31 70,02 90,63 F11 1,85 86,34 41,23 54,10 15,34 0,68 0,14 59,09 70,82 90,68 Kết từ bảng cho thấy: Các mẫu VC đạt tiêu khối lượng làm khơ < 3% + Đặc tính trơn chảy Các mẫu vi cầu có đặc tính trơn chảy tương đối tốt thể qua số Carr Khi phối hợp thêm polyme số Carr tăng Điều giải thích sau: thay natri alginat polyme phối hợp, để đảm bảo độ nhớt cắt giọt, phải giảm lượng natri alginat xuống làm giảm khối lượng khô vi cầu Do sấy q trình nước vi cầu diễn mạnh hơn, làm giảm độ vi cầu Bên cạnh việc giảm nồng độ natri alginat làm cho phản ứng trao đổi ion tạo lớp vỏ natri alginat diễn chậm khó khăn hơn, giảm mật độ lớp vỏ gây ảnh hưởng đến bề mặt vi cầu sau sấy làm cho bề mặt VC xốp + Hiệu suất tạo vi cầu tỷ lệ vi cầu hóa 37 Hiệu suất tạo vi cầu giảm mạnh phối hợp thêm polyme giảm nồng độ natri alginat Do độ nhớt dung dịch nhỏ giọt tăng làm hư hao q trình bào chế đồng thời gây khó khăn cho trình hình thành lớp vỏ calci alginat trình bày trên, làm tăng lượng DC bị hịa tan mơi trường ngâm VC Hiệu suất tạo vi cầu tỷ lệ vi cầu hóa mẫu F10 giảm mạnh so với mẫu F9, nguyên nhân so với natri alginat PEO tan nước tốt hơn, vừa tan vừa tạo thành kênh nhỏ dẫn nước vào vi cầu hòa tan dược chất ngồi mơi trường nhỏ giọt, làm cho vi cầu bị tan phần trình bào chế gây hao hụt So với mẫu F10, hiệu suất tạo vi cầu tỷ lệ vi cầu hóa mẫu F11 cao hẳn, kết hợp với lượng nhỏ HPMC K100M làm giảm hòa tan PEO Phần trăm AMOX giải phóng (%) + Khả giải phóng dược chất (hình 3.9) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Mẫu F9 Mẫu F10 Mẫu F11 Thời gian (giờ) Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn khả giải phóng dƣợc chất mẫu VC F9, F10, F11 Từ bảng 3.10 hình 3.9 cho thấy: Cả ba mẫu VC đạt mức giải phóng qui định Khi phối hợp thêm polyme khác giảm tỷ lệ natri alginat vào thành phần dịch nhỏ giọt khả giải phóng dược chất mẫu vi cầu tăng lên độ đặc khít vi cầu giảm + Khả kết dính niêm mạc dày: 38 Phối hợp thêm PEO HPMC K100M làm tăng đáng kể khả kết VC Kết luận Việc phối hợp polyme trình bào chế cải thiện khả kết dính sinh học dày vi cầu cách rõ rệt Mẫu vi cầu F11 kết hợp PEO HPMC K100M cho vi cầu có nhiều đặc tính q kết dính tốt, trương nở tốt, tỷ lệ vi cầu hóa cao, giải phóng DC tốt, lựa chọn để tiếp tục khảo sát Tuy nhiên mẫu VC số hạn chế hiệu suất tạo vi cầu thấp, bề mặt xốp đặc tính trơn chảy Do cần tiếp tục khảo sát để khắc phục hạn chế nêu 3.2.6 Ảnh hưởng chitosan thời gian ngâm vi cầu Việc tham khảo tài liệu tham khảo qua khảo sát sơ cho thấy chitosan polyme có khả KDSH tốt, đồng thời không tan nước nên phối hợp vào dạng bào chế cải thiện độ ổn định DC hiệu suất bào chế Do đó, phần thực nghiệm chúng tơi lựa chọn chitosan thời gian ngâm VC dung dịch nhỏ giọt có phối hợp chitosan để tiếp tục khảo sát nhằm khắc phục hạn chế mẫu VC F11 Để khảo sát ảnh hưởng chitosan thời gian ngâm vi cầu, mẫu vi cầu F11 vừa lựa chọn trên, bào chế thêm mẫu vi cầu F12, F13, F14, F15, F16 có thành phần cơng thức giống F11 có thành phần mơi trường nhỏ giọt thời gian ngâm trình bày bảng 3.11 Bảng 3.11 Thành phần nhỏ giọt thời gian ngâm mẫu vi cầu Thành phần MT nhỏ giọt Mẫu VC Nồng độ calci Nồng độ chitosan clorid (kl/tt) Thời gian ngâm (kl/tt) (phút) 10 % F11 0,1% 0,2% 0,4% + - - - 30 39 F12 + + - - 30 F13 + - + - 30 F14 + - - + 30 F15 + - - + 15 F16 + - - + 60 Ghi chú: ―+‖ có ; ― - ‖ khơng + Tính chất kích thước vi cầu So với mẫu VC F11, mẫu VC có bao chitosan có kích thước khoảng 800 - 1000µm, hình cầu hơn, bề mặt nhẵn có màu vàng nhạt Có giảm kích thước cải thiện hình dáng đặc tính bề mặt mẫu vi cầu có bao chiosan nhóm điện tích dương phân tử chitosan trung hịa phần nhóm điện tích âm phân tử natri alginat làm hạn chế khả trương nở vi cầu, làm vi cầu co ngót, nhờ mà cải thiện đặc tính bề mặt kích thước vi cầu Sự chênh lệch kích thước đặc tính bề mặt mẫu vi cầu có thời gian ngâm khác dường không đáng kể, nguyên nhân thời gian khác biệt không nhiều + Hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ vi cầu hóa số đặc tính vi cầu (bảng 3.12) Bảng 3.12 Hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ vi cầu hóa số đặc tính mẫu vi cầu có mơi trƣờng nhỏ giọt thời gian ngâm khác Mẫu MKLDSK VC (%) H C (%) (%) Tỷ lệ VCH (%) Chỉ số Carr (%) Tỷ trọng BK Lực Phần trăm AMOX giải phóng (%) kết dính (N) giờ 40 F11 2,95 94,79 43,41 62,54 15,34 0,68 0,14 59,09 70,82 90,68 F12 1,45 94,79 43,41 62,54 4,85 0,80 0,16 52,09 66,02 85,45 F13 1,50 96,88 46,22 68,06 4,61 0,83 0,18 50,19 65,26 82,63 F14 1,65 97,62 46,56 69,09 4,33 0,85 0,18 49,55 52,21 76,44 F15 1,65 94,85 53,45 78,68 4,98 0,80 0,16 58,31 69,15 87,43 F16 1,50 93,67 45,30 55,86 4,76 0,81 0,17 49,22 59,07 83,29 Nhận xét: Ảnh hƣởng nồng độ chitosan Từ bảng cho thấy: Hiệu suất tạo vi cầu, khả vi cầu hóa hàm lượng AMOX vi cầu tăng lên thêm chitosan nồng độ chitosan tăng Nguyên nhân độ nhớt môi trường nhỏ giọt lớn nên hạn chế khuếch tán dược chất, thứ thân chitosan polyme cation tiếp xúc với polyme anion natri alginat, xảy phản ứng tạo thành phức hợp alginat – chitosan bề mặt VC, phức hợp hạn chế khuếch tán dược chất ngồi mơi trường nhỏ giọt Khi phối hợp thêm chitosan vi cầu thu cịn có số ưu điểm sau: tỷ trọng cải thiện đáng kể, đặc tính trơn chảy tốt vi cầu có hình cầu hơn, bề mặt nhẵn Ảnh hƣởng thời gian ngâm vi cầu Khi tăng thời gian ngâm vi cầu lên 60 phút, hiệu suất tạo vi cầu tỷ lệ vi cầu hóa giảm rõ rệt Nguyên nhân với nồng độ chitosan 0,1% mơi trường nhỏ giọt có độ nhớt tương đối thấp, tăng thời gian ngâm lên gấp đơi lượng dược chất bị hịa tan ngồi môi trường tăng đáng kể Mẫu vi cầu F15 cho hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ vi cầu hóa hàm lượng dược chất vi cầu cao ba mẫu 41 Khi tăng thời gian ngâm vi cầu số Carr có xu hướng giảm, nguyên nhân tăng thời gian phản ứng chitosan với natri alginat làm cho bề mặt vi cầu nhẵn, số Carr giảm, vi cầu trơn chảy tốt Tuy nhiên kết từ bảng cho thấy chênh lệch không nhiều khoảng thời gian cách không lớn + Khả giải phóng dược chất Khi bao thêm chitosan tăng nồng độ chitosan kéo dài thời gian ngâm vi cầu khả giải phóng dược chất vi cầu giảm, hình thành lớp phức hợp alginat – chitosan bao quanh bề mặt VC, nồng độ chitosan cao thời gian ngâm vi cầu dài, lớp phức hợp hình thành đặc khít, khuếch tán dược chất bị cản trở nhiều Theo kết trình bày bảng trên, có mẫu vi cầu ngâm mơi trường chứa 0,1% chitosan đạt mức giải phóng yêu cầu, F15 cho mức độ giải phóng dược chất cao + Khả kết dính So với mẫu F11, mẫu VC chứa chitosan thể khả KDSH cao Nguyên nhân do: + Trong tình tạo hạt vi cầu chitosan ion Ca ++ phản ứng đồng thời với alginat, nhiên chitosan có cấu trúc phân tử cồng kềnh nên tương tác với nhóm điện tích âm alginat bề mặt VC, kết tạo thành chuỗi polyme lơ lửng bề mặt VC, móc lối chuỗi polyme với lớp màng nhầy thể khả kết dính sinh học tốt + Bản thân chitosan polyme kết dính sinh học nhóm cation, proton hóa chitosan có điện tích dương tương tác với điện tích âm lớp màng nhầy tế bào màng proteoglycan làm tăng khả KDSH + Nồng độ chitosan môi trường cao, phản ứng với alginat nhiều làm khả kết dính tăng Khơng có khác biệt đáng kể khả kết dính mẫu vi cầu có thời gian ngâm khác thời gian ngâm cách không đủ nhiều 42 + Đánh giá độ ổn định amoxicillin mẫu vi cầu F15 môi trường acid pH 1,2 Tiến hành khảo sát độ ổn định amoxicillin nguyên liệu mẫu vi cầu F15 theo mô tả mục 2.2.3.5, kết trình bày bảng 3.13 Bảng 3.13 Độ ổn định nguyên liệu amoxicillin mẫu vi cầu bào chế Thời gian Phần trăm AMOX lại (%) Mức độ cải thiện (%) Nguyên liệu Mẫu vi cầu F15 100,00 100,00 - 80,26 91,90 114,50 56,15 66,56 118,54 40,00 48,57 121,43 Nhận xét: Trong môi trường acid HCl pH 1,2 nguyên liệu amoxicillin dễ bị phân hủy, sau lại 40,00% so với ban đầu Mẫu VC F15 lựa chọn cải thiện độ ổn định amoxicillin so với nguyên liệu mơi trường acid pH 1,2 tỷ lệ cịn lại thấp, sau lại 48,57% so với ban đầu Do cần tiếp tục nghiên cứu để cải thiện độ ổn định cho dược chất vi cầu + Khả ứng dụng vào dạng bào chế cụ thể: Mẫu VC F15 có hàm lượng DC VC 53,45% tỉ trọng biểu kiến 0,80, để đóng viên nang cứng hàm lượng 250 mg cần thể tích nang 0,585 ml Như VC bào chế đóng vừa nang số Kết luận Mẫu vi cầu F15 hiệu suất tạo vi cầu thấp mẫu khác lại đảm bảo khả giải phóng dược chất, đồng thời cho hàm lượng dược chất vi cầu tỷ lệ vi cầu hóa cao, độ trơn chảy tốt lựa chọn cơng thức thích hợp 43 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Quá trình thực nghiệm tiến hành: Khảo sát lựa chọn yếu tố thuộc thành phần cơng thức q trình bào chế ảnh hưởng đến chất lượng vi cầu bào chế Kết thu được: - Thành phần polyme KDSH natri alginat 1,3% - HPMC K100M 0,1% - PEO 0,05% - Nồng độ Aerosil 0,4%, nồng độ DC 5,0% - Lựa chọn nồng độ dung dịch calci clorid 10%, nồng độ dung dịch chitosan 0,1% thời gian ngâm VC dung dịch 15 phút Sơ lựa chọn cơng thức thích hợp bào chế VC amoxicillin KDSH dày Công thức vi cầu lựa chọn: Natri alginat………………………… 1,3 gam HPMC K100 M …………………… 0,1 gam PEO ………………………………….0,05 gam Aerosil ……………………………….0,4 gam Nước vừa đủ …………………………100 ml Môi trường nhỏ giọt…… dung dịch calci clorid 10% phối hợp chitosan 0,1% Đề xuất Qua trình nghiên cứu bước đầu vi cầu bào chế phương pháp cố định gel, xin đề xuất số hướng để tiếp tục nghiên cứu phát triển dạng bào chế này: - Tiếp tục nghiên cứu để đóng nang, tăng tính ứng dụng cho dạng bào chế - Tiếp tục nghiên cứu để cải thiện độ ổn định 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ Y tế (2005), Dƣợc lý học lâm sàng, NXB Y học, tr 247-248 Bộ Y tế (2007), Hóa dƣợc tập 2, NXB Y học, tr 115 - 116 Bộ Y tế (2010), ệnh học, NXB Y học, Hà Nội, tr 140-144 CMPMedica (2009), Vidal Việt Nam, tr 34, 50-51, 131,498 Trường Đại Học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, NXB Y học Hà Nội, tr.165 – 172 Vũ Thị Thúy (2013), Nghiên cứu bào chế vi cầu acyclovir kết dính sinh học theo phƣơng pháp cố định gel ion, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại Học Dược Hà Nội Tài liệu tiếng Anh Ahmed M.G, et al (2012), ―Formulation and Evaluation Of Gastric Mucoadhesive Drug Delivery Systems Of Captopril‖, J Current Pharm Res., 2(1), pp.26-32 Andrews G P., Laverty T P., and Jones D S (2009), "Mucoadhesive polymeric platforms for controlled drug delivery", Eur J Pharm Biopharm, 71(3), pp 505518 Arora S., Bisen G., and Budhiraja R (2012), "Mucoadhesive and mucopenetrating delivery systems for eradication of Helicobacter pylori", Asian J Pharmaceutics, 6(1), vol.6, pp.18-30 10 Asane G S., et al (2008), "Polymers for mucoadhesive drug delivery system: a current status", Drug Dev Ind Pharm, 34(11), pp 1246-1266 45 11 Belgamwar V., et al (2009), ―Formulation and Evaluation of Oral Mucoadhesive Multiparticulate system Containing Metoprolol Tartarate: An In Vitro – Ex Vivo Characterization‖, Current Drug Del., 6, pp 113-121 12 Chadha R., Kashid N., and Jain D (2003), "Kinetic studies of the degradation of an aminopenicillin antibiotic (amoxicillin trihydrate) in aqueous solution using heat conduction microcalorimetry", J pharmacy and pharmacology, 55(11), pp 1495-1503 13 Chey WD., Wong BC (2007) Helicobacter pylori: Epidemiology and routes of transmission, Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology, 102(8), 1808-1825 14 Chowdary K.P., et al (2004), ―Mucoadhesive Microspheres for Controlled Drug Delivery‖, Biol Pharm Bull, 27(11), pp 1717—1724 15 Dhaliwal S., et al (2008), ―Mucoadhesive Microspheres for Gastroretentive Delivery of Acyclovir: In Vitro and In Vivo Evaluation‖, The AAPS Journal, Vol 10, pp 323- 330 16 Diasa R.J.,et al (2009),―Design and Development of Mucoadhesive Acyclovir Tablet‖, IJPR, (4), pp 231-239 17 Dodou D., Breedveld P., and Wieringa P A (2005), "Mucoadhesives in the gastrointestinal tract: revisiting the literature for novel applications", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 60(1), pp 1-16 18 Frenck Jr R W and Clemens J (2003), "Helicobacter in the developing world", Microbes and infection, 5(8), pp 705-713 19 Goswami D.S., et al (2012), ― Development of new mucoadhesive polyme from natural source‖, Asian J Pharm Clin Res., Vol 5, pp.247-250 20 Lahoti S.S., et al.(2011), ―Mucoadhesive Drug Delivery System: A Review ‖, Indo-Global J Pharm Sci., Vol 1, pp 243-251 46 21 Legen I., et al (2006), "The evaluation of some pharmaceutically acceptable excipients as permeation enhancers for amoxicillin", International J pharmaceutics, 2(1), pp 84-89 22 Liu Z., et al (2007), "In vitro and in vivo studies on mucoadhesive microspheres of amoxicillin", J Control Release, 102(1), pp 135-144 23 Mishra S., Singh V., Rao G R., et al (2008), "Prevalence of Helicobacter pylori in asymptomatic subjects a nested PCR based study", Infect Genet Evol, 8(6), pp 815-819 24 Monika Schafer - Korting (2010), Drug Deliv, Springer , vol.5, pp 258 – 260 (23) 25 Muhammad JS et al (2013), ―Gastric pathophysiological ins and outs of helicobacter pylori: a review‖, J Pak Med Assoc, 63(12), pp 1528-1533 26 Murakami K., Okimoto T., Kodama M., et al (2006), "Comparison of amoxicillin-metronidazole plus famotidine or lansoprazole for amoxicillinclarithromycin-proton pump inhibitor treatment failures for Helicobacter pylori infection" Helicobacter, 11 (5), pp 436-440 27 Nallasamy V., Ramanathan S (2012), "Role of novel drug delivery systems in stomach specific anti helicobacter pylori therapy" Journal of Phamarcy research, (2), pp 1165-1168 28 Narkar M, Sher P, Pawar A (2010), ―Stomach-specific controlled release gellan beads of acid-soluble drug prepared by ionotropic gelation method‖ AAPS PharmSciTech; 11, pp 267-277 29 Nisimova L et al (2014), ―Role of Raf Kinase Inhibitor Protein in Helicobacter pylori-Mediated Signaling in Gastric Cancer‖, Critical ReviewsTM in Oncogenesi, 19(6), pp 469-481 30 Parmar H., et al (2010), ―Different methods of formulation and evaluation of mucoadhensive microsphere‖, IJABPT,1 (3), pp 1157- 1167 47 31 Parmar H., et al (2010), ―Different methods of formulation and evaluation of mucoadhensive microsphere‖, IJABPT,1 (3), pp 1157- 1167 32 Patel J K., Chavda J R., (2009), "Formulation and evaluation of stomachspecific amoxicillin-loaded carbopol-934P mucoadhesive microspheres for antiHelicobacter pylori therapy" J Microencapsul, 26 (4), pp 365-376 33 Patel J K., Chavda J R., (2009), "Formulation and evaluation of stomachspecific amoxicillin-loaded carbopol-934P mucoadhesive microspheres for antiHelicobacter pylori therapy" J Microencapsul, 26 (4), pp 365-376 34 Patel J K., Patel MM (2007), "Stomach specific anti-Helicobacter pylori therapy: Preparation and evaluation of amoxicillin-loaded chitosan mucoadhesive microspheres" Curr Drug Del, 4, pp 41-50 35 Ranade A N., et al (2012), "Development of bilayer floating tablet of amoxicillin and Aloe vera gel powder for treatment of gastric ulcers", AAPS PharmSciTech, 13(4), pp 1518-1523 36 Shah S., et al (1999), "Evaluation of the factors influencing stomach-specific delivery of antibacterial agents for Helicobacter pylori infection", J Pharm Pharmacol, 51(6), pp 667-672 37 Singh S.K., et al (2010), ―Pharmaceutical characterization of amoxicillin trihydrate as mucoadhesive microspheres in management of H pylori‖, International Journal of Pharmtech Research, Vol.2, No.1, pp 348-358 38 Vinod K.R., et al (2012), ―Critical Review on Mucoadhesive Drug Delivery Systems‖, Hygeia.J.D.Med, (1), pp 7- 28 39 Yadav S., et al (2011), ―Formulation and In Vitro and In Vivo Characterization of Acyclovir Loaded Mucoadhesive Microspheres‖, J Pharm Sci Tech., Vol (1), pp 441-447 40 USP 36, pp 711-712 48 PHỤ LỤC 1: CÔNG THỨC BÀO CHẾ VÀ THÔNG SỐ KĨ THUẬT CỦA CÁC MẪU VC Mẫu VC Nồng độ Aerosil (%) F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 F11 F12 F13 F14 F15 F16 0,4 0,4 0,4 0,2 0,6 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Nồng độ calci clorid (%) 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 10,0 20,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 Nồng độ DC (%) Nồng độ natri alginat (%) Nồng độ PEO (%) 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 4,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 1,5 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 0 0 0 0 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Nồng Nồng độ độ Chitosan HPMC (%) K100M (%) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2 0,1 0,4 0,1 0,1 0,1 0,1 Thời gian ngâm VC (phút) 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 15 60 49 PHỤ LỤC 2: SẮC KÍ ĐỒ Hình P.1.Sắc kí đồ mẫu chuẩn amoxicilin ngun liệu nồng độ 60µg/ml Hình P.2.Sắc kí đồ mẫu VC F15 50 PHỤ LỤC 3: HÌNH ẢNH VỀ VI CẦU AMOXICILLIN BÀO CHẾ ĐƯỢC ... thực đề tài: ? ?Nghiên cứu xây dựng cơng thức bào chế vi cầu amoxicillin kết dính sinh học dày? ?? với mục tiêu: Xây dựng đƣợc cơng thức bào chế vi cầu amoxicillin kết dính sinh học dày phƣơng pháp...BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRƢƠNG HỒNG HẠNH NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VI CẦU AMOXICILLIN KẾT DÍNH SINH HỌC TẠI DẠ DÀY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời... lệ vi cầu hóa số đặc tính 3.6 mẫu vi cầu F1, F2 27 Hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ vi cầu hóa số đặc tính 3.7 mẫu vi cầu F2, F4 F5 28 Hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ vi cầu hóa số đặc tính 3.8 mẫu vi cầu