Bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế Trờng đại học y hà nội Nguyễn chính nghĩa NGHIÊN CứU YếU Tố PHáT TRIểN RAU THAI (PlGF) Và THụ THể YếU Tố PHáT TRIểN Tế BàO NộI MạC HòA TAN (sFlt-1) TRONG HUYếT THANH ở THAI Phụ BìNH THƯờNG Và THAI PHụ Có NGUY CƠ TIềN SảN GIậT Chuyên ngành : Hóa sinh y học M số : 62720112 luận án tiến sĩ y học Ngời hớng dẫn khoa học : PGS.TS. Phạm Thiện ngọc PGS.TS. Nguyễn quốc tuấn Hà Nội - 2014 Bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế Trờng đại học y hà nội Nguyễn chính nghĩa NGHIÊN CứU YếU Tố PHáT TRIểN RAU THAI (PlGF) Và THụ THể YếU Tố PHáT TRIểN Tế BàO NộI MạC HòA TAN (sFlt-1) TRONG HUYếT THANH ở THAI Phụ BìNH THƯờNG Và THAI PHụ Có NGUY CƠ TIềN SảN GIậT luận án tiến sĩ y học Hà Nội - 2013 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1: TỔNG QUAN 4 1.1. Tổng quan về tiền sản giật 4 1.1.1. Tình hình mắc tiền sản giật trên thế giới và ở Việt Nam 4 1.1.2. Định nghĩa 4 1.1.3. Nguyên nhân và sinh lý bệnh học 5 1.1.4. Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm 8 1.1.5. Thể lâm sàng 10 1.1.6. Tiên lượng 11 1.1.7. Chẩn đoán 11 1.1.8. Điều trị 12 1.1.9. Biến chứng của tiền sản giật 12 1.2. Hội chứng HELLP 13 1.2.1. Định nghĩa 13 1.2.2. Bệnh sinh 14 1.2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại 14 1.2.4. Chẩn đoán xác định 14 1.2.5. Chẩn đoán phân biệt 15 1.2.6. Tiên lượng 15 1.2.7. Điều trị 15 1.3. Tổng quan về PlGF và sFlt-1 16 1.3.1. Cấu tạo, nguồn gốc và chức năng của PlGF và sFlt-1 16 1.3.2. Mối liên quan giữa PlGF, sFlt-1 với tiền sản giật 21 1.3.3. Thay đổi nồng độ của PlGF và sFlt-1 trong thai kỳ ở thai phụ bình thường và thai phụ mắc tiền sản giật 23 1.3.4. Vai trò của PlGF, sFlt-1 trong cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật 25 1.4. Một số dấu ấn sinh học mới được sử dụng trong chẩn đoán, theo dõi tiền sản giật 29 1.4.1. Endoglin hòa tan 29 1.4.2. P- selectin 30 1.4.3. Cell-free fetal DNA 31 1.4.4. ADAM12 31 1.4.5. PP-13 32 1.4.6. PTX3 33 1.4.7. PAPP-A 33 1.4.8. Visfastin 34 1.4.9. Adrenomedullin 34 1.4.10. Tự kháng thể kháng thụ thể angiotensin II typ 1 35 1.4.11. Inhibitin A và Activitin A 35 1.4.12. ADMA 36 1.5. Những nghiên cứu về PlGF, sFlt-1 trong lĩnh vực sản khoa 36 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1. Đối tượng nghiên cứu 38 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu 38 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ: 39 2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 39 2.2.1. Cỡ mẫu cho nhóm thai phụ bình thường 39 2.2.2. Cỡ mẫu cho nhóm thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 40 2.3. Phương pháp và kỹ thuật nghiên cứu 40 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 40 2.3.2. Các bước tiến hành nghiên cứu 40 2.3.3. Các chỉ số cần xác định trong nghiên cứu 42 2.3.4. Phương pháp xác định các chỉ số trong nghiên cứu 42 2.4. Địa điểm nghiên cứu 50 2.5. Trang thiết bị và máy móc phục vụ nghiên cứu 50 2.6. Phương pháp phân tích số liệu 51 2.7. Về khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu 52 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53 3.1. Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu. 53 3.1.1. Một số đặc điểm lâm sàng của nhóm chứng: 53 3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng của nhóm có nguy cơ tiền sản giật 53 3.1.3. Các yếu tố nguy cơ của nhóm thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 54 3.1.4. So sánh một số đặc điểm lâm sàng giữa nhóm chứng và nhóm có nguy cơ tiền sản giật 55 3.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 57 3.2. Kết quả định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF ở thai phụ bình thường 58 3.2.1. Kết quả chuẩn hóa kỹ thuật định lượng PlGF và sFlt-1 58 3.2.2. Kết quả đánh giá kỹ thuật định lượng PlGF và sFlt-1 58 3.3 Kết quả đảm bảo chất lượng PlGF, sFlt-1 59 3.3.1. Kết quả đảm bảo chất lượng PlGF 60 3.3.2. Kết quả đảm bảo chất lượng sFlt-1 60 3.4. Kết quả định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF ở thai phụ bình thường 61 3.5. Kết quả định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF ở nhóm chứng và nhóm có nguy cơ tiền sản giật 64 3.5.1. Kết quả định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF ở nhóm chứng 64 3.5.2. Kết quả định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF ở nhóm thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 64 3.5.3. So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF của nhóm chứng và nhóm có nguy cơ tiền sản giật 65 3.5.4. So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF của nhóm chứng với nhóm sau này tiến triển thành tiền sản giật và nhóm không tiến triển tiền sản giật 66 3.5.5. Kết quả định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF ở những thai phụ sau này tiến triển thành tiền sản giật tại thời điểm xuất hiện tiền sản giật 68 3.6. Kết quả định lượng một số chỉ số hóa sinh ở nhóm chứng và nhóm có nguy cơ tiền sản giật 68 3.6.1. Kết quả định lượng một số chỉ số hóa sinh ở nhóm chứng 69 3.6.2. Kết quả định lượng một số chỉ số hóa sinh ở nhóm có nguy cơ tiền sản giật 69 3.6.3. So sánh một số chỉ số hóa sinh ở nhóm chứng và nhóm có nguy cơ tiền sản giật 70 3.7. Mối tương quan gữa nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF với một số đặc điểm lâm sàng và chỉ số hóa sinh ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 71 3.7.1. Mối tương quan gữa nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF với một số đặc điểm lâm sàng ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 71 3.7.2. Mối tương quan giữa nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF với một số chỉ số hóa sinh ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 72 3.8. Kết quả đánh giá giá trị nồng độ PlGF, sFlt-1 trong chẩn đoán sớm tiền sản giật 72 3.8.1. Kết quả theo dõi nhóm có nguy cơ tiền sản giật nhằm xác định tỷ lệ xuất hiện tiền sản giật 72 3.8.2. Bước đầu đánh giá giá trị của nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt- 1/PlGF trong sàng lọc tiền sản giật 73 Chương 4: BÀN LUẬN 77 4.1. Bàn về một số đặc điểm của nhóm nghiên cứu 77 4.2. Bàn về nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF ở thai phụ bình thường78 4.2.1. Bàn về việc xác định nồng độ PlGF, sFlt-1 ở thai phụ bình thường theo các giai đoạn tuổi thai của thai kỳ 78 4.2.2. So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF chúng tôi thu được ở thai phụ bình thường với giá trị tham chiếu của hãng Roche 79 4.2.3. Bàn về độ tin cậy của việc xác định nồng độ PlGF và sFlt-1 82 4.3 Bàn về nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF huyết thah ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 84 4.3.1. Bàn về nồng độ PlGF, sFlt-1 huyết thanh ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 84 4.3.2. Bàn về tỷ số sFlt-1/PlGF ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 87 4.3.3. Bàn về mối liên quan giữa nồng độ PlGF, sFlt-1 với một số dặc điểm lâm sàng và chỉ số hóa sinh ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 89 4.4. Bàn về giá trị của nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1 /PlGF trong bệnh lý tiền sản giật 89 4.4.1. Giá trị của việc định lượng nồng độ PlGF và sFlt-1 trong chẩn đoán sớm tiền sản giật 89 4.4.2. Bàn về độ nhạy và độ đặc hiệu của nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF trong chẩn đoán sớm tiền sản giật 99 4.4.3. Bàn về thời điểm lấy máu xét nghiệm PlGF và sFlt-1 nhằm chẩn đoán sớm tiền sản giật 101 4.5. Sự cần thiết của việc sử dụng các dấu ấn sinh học trong bệnh lý tiền sản giật 102 KẾT LUẬN 105 KIẾN NGHỊ 106 DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1. Một số đặc điểm lâm sàng của nhóm chứng 53 Bảng 3.2. Một số đặc điểm lâm sàng của nhóm có nguy cơ tiền sản giật 54 Bảng 3.3. Các yếu tố nguy cơ của thai phụ trong nghiên cứu 54 Bảng 3.4. So sánh một số đặc điểm lâm sàng giữa nhóm chứng và nhóm có nguy cơ tiền sản giật 55 Bảng 3.5. So sánh tình trạng BMI, huyết áp và tuổi giữa nhóm thai phụ bình thường và nhóm có nguy cơ tiền sản giật 56 Bảng 3.6. Tỷ lệ Protein niệu dương tính ở nhóm chứng và nhóm có nguy cơ tiền sản giật 57 Bảng 3.7. Nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF của nhóm thai phụ bình thường 61 Bảng 3.8. So sánh nồng độ PlGF nhóm thai thường của tác giả với giá trị tham chiếu của hãng Roche 62 Bảng 3.9. So sánh nồng độ sFlt-1 nhóm thai thường của tác giả với giá trị tham chiếu của hãng Roche 63 Bảng 3.10. So sánh tỷ số nồng độ sFlt-1/PlGF nhóm thai thường của tác giả với giá trị tham chiếu của Roche 63 Bảng 3.11. Nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF của nhóm chứng 64 Bảng 3.12. Nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF ở nhóm có nguy cơ tiền sản giật 65 Bảng 3.13. So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF giữa nhóm thai phụ bình thường và có nguy cơ tiền sản giật 65 Bảng 3.14. So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF giữa nhóm chứng với nhóm sau này tiến triển thành tiền sản giật. 66 Bảng 3.15. So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF giữa nhóm chứng với nhóm không tiến triển tiền sản giật 67 Bảng 3.16. Nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF của thai phụ khi xuất hiện tiền sản giật 68 Bảng 3.17. Kết quả định lượng một số chỉ số hóa sinh ở nhóm chứng 69 Bảng 3.18. Kết quả định lượng một số chỉ số hóa sinh ở nhóm có nguy cơ tiền sản giật 69 Bảng 3.19. So sánh các chỉ số hóa sinh giữa nhóm chứng và nhóm có nguy cơ tiền sản giật 70 Bảng 3.20. Hệ số tương quan giữa độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF với một số đặc điểm lâm sàng của thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 71 Bảng 3.21. Hệ số tương quan giữa nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF với một số chỉ số hóa sinh ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 72 Bảng 3.22. Giá trị của PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF trong sàng lọc tiền sản giật 75 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1. Nồng độ PlGF ở thai phụ bình thường và thai phụ tiền sản giật 24 Biểu đồ 1.2. Nồng độ của sFlt-1 ở thai phụ bình thường và thai phụ tiền sản giật 25 Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ tiến triển thành tiền sản giật ở nhóm có nguy cơ tiền sản giật73 Biểu đồ 3.2. Biểu đồ ROC đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu của nồng độ PlGF trong sàng lọc tiền sản giật 74 Biểu đồ 3.3. Biểu đồ ROC đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu của nồng độ sFlt-1 trong sàng lọc tiền sản giật 74 Biểu đồ 3.4. Biểu đồ ROC đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu của tỷ số sFlt-1/PlGF trong sàng lọc tiền sản giật 75 [...]... c hòa tan (sFlt-1) trong huy t thanh thư ng và thai ph có nguy cơ ti n s n gi t” thai ph bình 3 V i nh ng m c tiêu sau: 1 Xác PlGF 2 nh n ng PlGF, sFlt-1 trong huy t thanh và t s sFlt-1/ thai ph bình thư ng theo các giai o n thai kỳ Kh o sát n ng PlGF, sFlt-1 và t s sFlt-1/PlGF trong huy t thanh thai ph có nguy cơ ti n s n gi t tu i thai 15 – 19 tu n 3 ánh giá giá tr c a n ng PlGF, sFlt-1 và t s sFlt-1/PlGF... ph con r Nguy cơ này cũng ư c m t s nghiên c u ghi nh n và cũng cho m c nguy cơ v i ti n s n gi t vào kho ng 2- 3 l n [17] + Thai ph có ti n s b n thân m c ti n s n gi t: Nh ng thai ph m c ti n s n gi t l n mang thai trư c thì l n mang thai sau có nguy cơ ti n s n gi t g p 7 l n [18] + Thai ph có ti n s gia ình m c ti n s n gi t: N u trong gia ình thai ph có ngư i m c ti n s n gi t thì nguy cơ m c ti... 23 Như v y, trong hai quá trình trên chúng ta th y có s phát tri n c a m ch máu t hai phía: Phía m là m ch máu trong niêm m c t cung và phía thai nhi là m ch máu trong các gai rau S tân t o m ch máu là r t quan tr ng cho s hình thành và phát tri n c a thai nhi trong thai kỳ PlGF và sFlt-1 có vai trò tân t o và kháng tân t o m ch máu quan tr ng trong rau thai Trong quá trình phát tri n c a thai nhi, s... PlGF và sFlt-1 trong thai kỳ thai ph bình thư ng và thai ph m c ti n s n gi t Nh ng nghiên c u v s thay kỳ cho th y chúng thay thì s thay i theo tu i thai và i này có nh ng PlGF tăng d n và t i n ng c a PlGF và sFlt-1 trong thai m i nhóm c trưng khác nhau thai ph bình thư ng nh vào kho ng 3 tháng gi a thai kỳ r i gi m d n cho n lúc sinh, sFlt-1 khá n ba tháng cu i thai kỳ cho nh cho n 3 tháng gi a thai. .. ng thai ph trong gia ình y cao g n g p 3 l n bình thư ng, m t thai ph m c ti n s n gi t n ng thì nhi u kh năng có m cũng t ng b ti n s n gi t [19] + a thai: Khi m t thai ph mang thai ôi thì nguy cơ ti n s n gi t c a thai ph tăng lên g p 3 l n b t k là mang thai ôi cùng tr ng hay khác tr ng cũng không làm thay i nguy cơ này N u thai ph mang thai ba có nguy cơ ti n s n gi t g n g p 3 l n so v i mang thai. .. gai rau nguy n th y ư c hình thành t l p trung s n m c bao quanh tr ng như hình c u gai Khi tr ng ngày càng phát tri n thì các gai rau nguy n th y d n bi n m t ch còn l i cung s phát tri n c c ti p xúc v i t tr thành bánh rau Rau thai có hai ph n: Màng r ng áy (ngo i s n m c t cung -rau) có l p sâu, x p có nhi u m ch máu là ph n ch y u rau tróc và l p nông, c có các s n bào Ph n gai rau phát tri n trong. .. ư c c n k nguy n nhân cũng như cơ ch phát sinh b nh, do ó vi c theo dõi và i u tr ti n s n gi t còn có nh ng h n ch 6 1.1.3.2 Các y u t nguy cơ i v i ti n s n gi t M c dù nguy n nhân chính xác c a ti n s n gi t còn chưa bi t rõ, song ngư i ta nh n th y có m t s y u t và i u ki n có th là nguy cơ v i ti n s n gi t như: + Tu i c a thai ph : Nhi u nghiên c u nh n th y thai ph ≥ 40 tu i, nguy cơ ti n s... n mang thai u hay không D li u toàn nư c M cho th y nguy cơ ti n s n gi t tăng 30% cho m i năm khi thai ph sau tu i 34 M t s nghiên c u cho r ng tu i c a thai ph quá tr cũng là nguy cơ i v i ti n s n gi t Tuy nhiên, m t s nghiên c u khác l i th y thai ph tr dư ng như không nh hư ng n nguy cơ ti n s n gi t [16] + S l n sinh con c a thai ph : Thai ph con so có nguy cơ ti n s n gi t g p 3 l n thai ph... tăng huy t áp thai kỳ: Khi tăng huy t áp x y ra vào n a sau c a thai kỳ các ph n có s o huy t áp trư c lúc mang thai hoàn toàn bình thư ng ư c coi là tăng huy t áp thai kỳ Tăng huy t áp thai kỳ chi m 6-7% s thai ph và kh i hoàn toàn khi h t th i kỳ h u s n Nguy cơ ti n s n gi t c a thai ph tăng huy t áp thai kỳ là 15 - 26% N u tăng huy t áp xu t hi n vào tu n th 36 c a thai kỳ v sau thì nguy cơ v i ti... sFlt-1 trong lĩnh v c s n khoa giúp th y thu c lâm sàng có thêm m t phương pháp ch n oán s m, theo dõi và tiên lư ng ti n s n gi t, nh m gi m thi u t i a các trư ng h p ti n s n gi t cũng như nh ng tác ng x u c a nó cho thai ph và thai nhi góp ph n nâng cao ch t lư ng cu c s ng, chúng tôi ti n hành nghiên c u tài: Nghiên c u y u t phát tri n rau thai (PlGF) và th th y u t phát tri n t bào n i m c hòa tan . nghiên cứu đề tài: Nghiên cứu yếu tố phát triển rau thai (PlGF) và thụ thể yếu tố phát triển tế bào nội mạc hòa tan (sFlt-1) trong huyết thanh ở thai phụ bình thường và thai phụ có nguy cơ. CứU YếU Tố PHáT TRIểN RAU THAI (PlGF) Và THụ THể YếU Tố PHáT TRIểN Tế BàO NộI MạC HòA TAN (sFlt-1) TRONG HUYếT THANH ở THAI Phụ BìNH THƯờNG Và THAI PHụ Có NGUY CƠ TIềN SảN GIậT . dục và đào tạo bộ y tế Trờng đại học y hà nội Nguy n chính nghĩa NGHIÊN CứU YếU Tố PHáT TRIểN RAU THAI (PlGF) Và THụ THể YếU Tố PHáT TRIểN Tế BàO NộI MạC HòA TAN (sFlt-1) TRONG