1 bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế Trờng đại học y hà nội NgÔ QuỳNH HOA Nghiên cứu TíNH AN TOàN Và TáC DụNG CủA THUốC THÔNG MạCH SƠ LạC HOàN TRONG ĐIềU TRị nhồi máu não sau giai đoạn cấp Chuyên ngành: Y học cổ truyền Mã số: 62.72.02.01 Tóm tắt Luận án tiến sĩ y học Hà Nội 2013 2 Công trình đợc hoàn thành tại Trờng đại học y hà nội Ngời hớng dẫn khoa học: 1. PGS. TS. Đỗ THị PHƯƠNG 2. PGS. TS. NGUYễN TRầN THị GIáNG HƯƠNG Phản biện 1: PGS.TS. Phạm Văn Trịnh Phản biện 2: GS.TS. Lê Quang Cờng Phản biện 3: PGS.TS. Trần Quốc Bình 3 Luận án đợc bảo vệ trớc Hội đồng chấm luận án cấp Trờng tại Trờng Đại học Y Hà Nội. Vào hồi 8h30 ngày 01 tháng 07 năm 2013 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Th viện Quốc gia. - Th viện Thông tin Y học Trung ơng. - Th viện Trờng Đại học Y Hà Nội. 4 Các công trình đã công bố có liên quan đến luận án 1. Ngô Qunh Hoa, Nguyn Trn Th Giáng Hng, Th Phng, Trn Vn Thun (2011). nh hng ca cao lng Thông mch s lc hon lên chc nng v hình thái gan, thn trên th thc nghim. Tp chí nghiên cu Y hc Ph trng 72 (1) 1/2011, tr 86 - 91. 2. Ngô Qunh Hoa, Nguyn Trn Th Giáng Hng, Th Phng (2011). Nghiên cu nh hng ca Thông mch s lc hon n tình trng chung v chc nng to máu trên th thc nghim. Tp chí Dc hc s 423 7/2011, tr 32 35. 3. Ngô Qunh Hoa, Th Phng, Nguyn Trn Th Giáng Hng (2012). Hiệu quả điều trị nhồi máu não sau giai đoạn cấp 5 của thuèc “ Th«ng mạch sơ lạc hoàn”. Tạp chÝ nghiªn cứu Y học Phụ trương 80 (3D) 10/2012, tr 70 - 74. 6 THÔNG TIN TÓM TẮT VỀ NHỮNG KẾT LUẬN MỚI CỦA LUẬN ÁN TIẾN SĨ Tên đề tài “ Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng của thuốc “Thông mạch sơ lạc hoàn” trong điều trị nhồi máu não sau giai đoạn cấp”. Mã số: 62.72.60.01 Chuyên ngành: Y học cổ truyền Nghiên cứu sinh: Ngô Quỳnh Hoa Cán bộ hướng dẫn: 1. PGS. TS. Đỗ Thị Phương 2. PGS. TS. Nguyễn Trần Thị Giáng Hương Cơ sở đào tạo: Trường Đại học Y Hà Nội Những kết luận mới của luận án: 1. Về tính an toàn và tác dụng của Thông mạch sơ lạc hoàn trên thực nghiệm: Chưa xác định được độc tính cấp và chưa tính được LD50 của Thông mạch sơ lạc hoàn (TMSLH) trên chuột nhắt trắng theo đường uống với liều lên tới 229g dược liệu/kg thể trọng. TMSLH không gây độc tính bán trường diễn trên thỏ khi cho thỏ uống liều 13,61g/kg/ngày (liều tương đương với liều dùng trên người) và liều gấp ba lần (40,82g/kg/ngày) trong bốn tuần liên tục. TMSLH có tác dụng hạ huyết áp (HA) thông qua tác dụng trên hệ adrenergic (làm giảm một phần tác dụng của adrenalin), không ảnh hưởng gì đến hệ cholinergic. TMSLH có tác dụng giãn mạch tai thỏ cô lập ở nồng độ 0,9%. 2. Về tác dụng điều trị của Thông mạch sơ lạc hoàn kết hợp với xoa bóp bấm huyệt trên lâm sàng: Kết quả điều trị bằng TMSLH kết hợp xoa bóp bấm huyệt (XBBH) trên 45 bệnh nhân nhồi 7 máu não sau giai đoạn cấp có đối chứng với 45 bệnh nhân dùng thuốc giả dược theo phương pháp mù đơn cho phép rút ra một số kết luận thuốc TMSLH kết hợp với XBBH có tác dụng: * Phục hồi chức năng vận động: Cải thiện độ liệt theo chỉ số Rankin với tỷ lệ dịch chuyển độ liệt sau điều trị là 93,33%. Trong đó, tỷ lệ đạt loại A của nhóm nghiên cứu là 24,44%. Cải thiện chỉ số Barthel và Orgogozo với mức chênh tăng giá trị trung bình sau điều trị so với trước điều trị ở nhóm nghiên cứu là 34,22 ± 11,28 và 33,56 ± 11,36. Tất cả các chỉ số trên đều cao hơn so với trước điều trị và so với nhóm đối chứng ở mức có ý nghĩa thống kê (p<0,05). Cải thiện độ liệt theo phân loại YHCT đối với thể trúng phong kinh lạc và trúng phong tạng phủ là tương đương nhau. Thuốc có tác dụng tốt hơn ở thể nhiệt so với thể hàn (p<0,05). * Làm cải thiện huyết áp với giảm HA tâm thu trước điều trị (133,44 mmHg ± 11,91) so với sau điều trị ở nhóm nghiên cứu là 130,02 mmHg ± 7,49 và HA tâm trương trước điều trị (84,89 mmHg ± 6,44) so với sau điều trị là 82,44 mmHg ± 4,60 (p<0,05). * Điều chỉnh rối loạn lipid máu với hàm lượng cholesterol, triglycerid, cholesterol - LDL sau điều trị (5,13 mmol/l ± 0,57; 1,85 mmol/l ± 0,43; 2,69 mmol/l ± 0,45) giảm rõ rệt so với trước điều trị (5,42 mmol/l ± 0,66; 1,98 mmol/l ± 0,38; 3,02 mmol/l ± 0,61) (p<0,01), hàm lượng cholesterol - HDL (1,56 mmol/l ± 0,62) tăng rõ rệt so với trước điều trị (1,39 mmol/l ± 0,45), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,01). 3. Về tác dụng không mong muốn của Thông mạch sơ lạc hoàn: Thuốc TMSLH kết hợp XBBH chưa gây ra bất cứ tác dụng không mong muốn nào trên lâm sàng, đồng thời cũng 8 chưa thấy sự thay đổi theo hướng bất lợi đối với một số chỉ số huyết học và chức năng gan, thận trên cận lâm sàng. Hà Nội, ngày 30 tháng 3 năm 2013 Cán bộ hướng dẫn Nghiên cứu sinh PGS. TS. Đỗ Thị Phương Ngô Quỳnh Hoa 9 ĐẶT VẤN ĐỀ Tai biến mạch não (TBMN) chiếm vị trí hàng đầu trong các bệnh của hệ thần kinh trung ương là nguyên nhân quan trọng gây tử vong và tàn tật phổ biến ở mọi quốc gia trên thế giới. Trong các thể TBMN, nhồi máu não (NMN) chiếm đa số với tỷ lệ 75% đến 80%. Những tiến bộ của y học trong thời gian gần đây đã góp phần làm giảm tỷ lệ tử vong của TBMN, đồng nghĩa với tỷ lệ sống sót và tàn phế cũng tăng lên dẫn đến nhu cầu điều trị phục hồi chức năng cho bệnh nhân TBMN cũng tăng lên. Bên cạnh đó, TBMN thường liên quan rất chặt chẽ với một số yếu tố nguy cơ mà phổ biến nhất là tăng huyết áp và xơ vữa động mạch. Do vậy, hiện nay việc phối hợp đồng thời giữa điều trị phục hồi chức năng và điều trị các yếu tố nguy cơ thường được áp dụng trong điều trị TBMN. Để nâng cao hiệu quả trong điều trị và dự phòng cho bệnh nhân nhồi máu não sau giai đoạn cấp, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng của thuốc “Thông mạch sơ lạc hoàn” trong điều trị nhồi máu não sau giai đoạn cấp” với các mục tiêu: 1- Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng trên tim mạch của thuốc “Thông mạch sơ lạc hoàn” (TMSLH) trên động vật thực nghiệm. 2- Đánh giá tác dụng điều trị của thuốc TMSLH kết hợp xoa bóp bấm huyệt trên bệnh nhân nhồi máu não sau giai đoạn cấp. 3- Theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc TMSLH trong điều trị bệnh nhân nhồi máu não sau giai đoạn cấp. Ý NGHĨA THỰC TIỄN VÀ ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Những tiến bộ của y học trong thời gian gần đây đã có nhiều đóng góp trong điều trị dự phòng và phục hồi chức năng cho bệnh nhân TBMN. Nhiều phương thức trị liệu của y học cổ truyền (YHCT) đã được nghiên cứu (NC) và áp dụng, trong đó có các thuốc có nguồn gốc từ thảo mộc. Chế phẩm TMSLH được bào chế dưới dạng viên hoàn, có xuất xứ từ bài thuốc “Thông mạch sơ lạc phương” là một bài thuốc tân phương đã được NC và ứng dụng trong hồi phục chức năng vận động sau NMN ở Trung Quốc. Dựa trên cơ sở NC y lý YHCT, các kết quả NC tác dụng của những vị thuốc theo dược lý học hiện đại và kinh nghiệm trên lâm sàng, các nhà YHCT Việt Nam đã có điều chỉnh, gia thêm một số vị thuốc trong bài thuốc và chuyển dạng bào chế cho phù hợp và tiện sử dụng trong điều kiện thực tiễn Việt Nam. Việc xác định tính an toàn và hiệu quả của chế phẩm thuốc TMSLH trên thực nghiệm và lâm sàng bằng các phương pháp NC khoa học của y học hiện đại chính là ý nghĩa thực tiễn và đóng góp mới của Luận án. 10 Cấu trúc của Luận án: Ngoài phần đặt vấn đề và kết luận, Luận án có 4 chương: Chương 1. Tổng quan tài liệu 34 trang Chương 2. Chất liệu, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 20 trang Chương 3. Kết quả nghiên cứu 41 trang Chương 4. Bàn luận 40 trang Và có 1 hình, 2 sơ đồ, 6 ảnh, 10 biểu đồ, 44 bảng và phụ lục, 160 tài liệu tham khảo (tiếng Việt 73, tiếng Anh 78, tiếng Trung 9). CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. NHỒI MÁU NÃO THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI Định nghĩa: Nhồi máu não là quá trình bệnh lý trong đó động mạch não bị hẹp hoặc bị tắc, lưu lượng tuần hoàn tại vùng não do động mạch não đó phân bố bị giảm trầm trọng, dẫn đến chức năng vùng não đó bị rối loạn. Nguyên nhân: Có 3 nguyên nhân lớn. Nghẽn mạch (Huyết khối – thrombosis): là tổn thương thành mạch, làm rối loạn đông máu, gây đông máu và/hoặc tắc động mạch não và xảy ra ngay tại vị trí động mạch bị tổn thương. Tắc mạch (embolism): cục tắc từ một mạch ở xa (từ tim, từ một mạch lớn vùng cổ) bong ra theo đường tuần hoàn lên não đến chỗ lòng mạch nhỏ hơn sẽ nằm lại đó gây tắc mạch. Co thắt mạch (vasocontriction): mạch máu co thắt gây cản trở lưu thông dòng máu. Yếu tố nguy cơ: Nhóm yếu tố không biến đổi được: tuổi, giới, chủng tộc, địa lý và di truyền. Nhóm yếu tố biến đổi được và có thể biến đổi được: phổ biến là tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid máu, bệnh lý tim mạch, béo phì, đái tháo đường… Chẩn đoán: Lâm sàng: bệnh đột ngột, có tổn thương khu trú chức năng não, tồn tại quá 24 giờ, không có yếu tố chấn thương. Có tiền sử: tăng huyết áp, xơ vữa động mạch, đái tháo đường, bệnh tim… Cận lâm sàng: Chụp CLVT sọ não, CHT sọ não có ổ giảm đậm độ thuần nhất. Nguyên tắc điều trị: Điều trị toàn diện, giữ cân bằng các chức năng sinh lý, điều trị đặc hiệu: tái lập lại tuần hoàn và bằng mọi cách bảo vệ tế bào vùng nửa tối khỏi chết. Phục hồi chức năng sớm và kiên trì, hoà nhập bệnh nhân (BN) với cộng đồng. 1.2. NHỒI MÁU NÃO THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN Quan niệm: Trúng phong còn gọi là thốt trúng vì bệnh phát sinh cấp, đột ngột và rất nặng. Bệnh nhân đột nhiên ngã ra bất tỉnh hoặc vẫn còn tỉnh, bán thân bất toại hoặc tứ chi không cử động được, miệng méo, mắt lệch, nói khó. [...]... năng tạo máu, đông máu và chức năng gan thận trên lâm sàng Tính an toàn của thuốc là một tiêu chí quan trọng đầu tiên phải xem xét khi tiến hành NC bất cứ một loại thuốc nào Các kết quả NC về độc tính cấp và bán trường diễn của TMSLH đã cho phép đưa ra những kết luận ban đầu về tính an toàn của thuốc trên động vật thực nghiệm Kết quả NC trên lâm sàng điều trị các bệnh nhân NMN sau giai đoạn cấp bằng... khẳng định một lần nữa là thuốc TMSLH có tính an toàn cao, phù hợp với kết quả NC về tính an toàn của thuốc trên thực nghiệm 4.2 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC “THÔNG MẠCH SƠ LẠC HOÀN” KẾT HỢP VỚI XOA BÓP BẤM HUYỆT 4.2.1 Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu Trong nghiên cứu này, bệnh nhân NMN sau giai đoạn cấp gặp ở nhiều lứa tuổi khác nhau (trẻ nhất là 50 tuổi và già nhất là 85 tuổi) Nhóm... làm giãn mạch não, làm tăng cường lưu thông máu lên não Địa long có tác dụng với hệ thần kinh trung ương, chống co giật Dịch chiết ethanol toàn phần của an sâm có tác dụng bảo vệ tế bào thần kinh, có thể dùng điều trị bệnh Alzheimer Danshensu, một hoạt chất trong an sâm có khả năng vượt qua hàng rào máu - não nên được sử dụng để điều trị các bệnh mạch máu não Khi dùng riêng biệt thì nồng độ danshensu... tuần hoàn động mạch và tĩnh mạch, làm giảm co thắt mạch Trong thuốc TMSLH, có một số vị thuốc có tác dụng hoạt huyết, chống đông máu như an sâm, xuyên khung, địa long có tác dụng hỗ trợ phục hồi chức năng vận động trong NMN 4.2.2.3 Tác dụng hạ huyết áp: Nhóm NC HAtt trước điều trị là 133,44mmHg ± 11,91; sau điều trị là 130,02mmHg ± 7,49; HAttr trước điều trị là 84,89mmHg ± 6,44; sau điều trị là 82,44mmHg... tương đương với liều dùng trên người) và liều gấp 3 lần (40,82g/kg/ngày) trong 4 tuần liên tục 1.3 Tác dụng dược lý trên tim mạch TMSLH có tác dụng hạ HA thông qua tác dụng trên hệ adrenergic (làm giảm một phần tác dụng của adrenalin), không ảnh hưởng gì đến hệ cholinergic TMSLH có tác dụng giãn mạch tai thỏ cô lập ở nồng độ 0,9% 2 Tác dụng điều trị của Thông mạch sơ lạc hoàn” kết hợp xoa bóp bấm huyệt... 31 KẾT LUẬN 1 Tính an toàn và tác dụng của Thông mạch sơ lạc hoàn” trên thực nghiệm 1.1 Độc tính cấp Chưa xác định được độc tính cấp và chưa tính được LD50 của TMSLH trên chuột nhắt trắng theo đường uống với liều lên tới 229g dược liệu/kg thể trọng trên chuột nhắt trắng theo đường uống (gấp 33 lần liều điều trị trên chuột) 1.2 Độc tính bán trường diễn Mẫu thuốc thử TMSLH không gây độc tính bán trường... trên hệ sau hạch giao cảm và không ảnh hưởng gì đến hệ cholinergic 4.2.2.4 Tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu Ở nhóm NC thấy có tác dụng hạ lipid máu rõ rệt sau điều trị so với trước điều trị: hàm lượng cholesterol, triglycerid, cholesterol LDL sau điều trị giảm rõ rệt so với trước điều trị, trong khi cholesterol HDL tăng rõ rệt so với trước điều trị (p0,05) *Các chỉ số sinh hoá Bảng 3.14 So sánh giá trị trung bình của enzym gan trước và sau điều trị Nhóm No N30 p No N30 p Nhóm đối chứng (n = 45) Nhóm nghiên cứu (n = 45) Giá trị trung bình của enzyme gan ( X ± SD) AST (U/l-370C)