BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ KIM CHI NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN CHO TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Dược lý và Dược lâm sàng Mã số: 62.72.04.05 TÓM TĂT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Hà Nội, năm 2015 2  Công trình được hoàn thành tại : ………………………………… Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền PGS.TS. Khu Thị Khánh Dung Phản biện 1 : ………………………………………… Phản biện 2 : ………………………………………… Phản biện 3 : ………………………………………… Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp tại : ………………………………………………… Vào hồi ………… giờ……….ngày……….tháng…… năm Có thể tìm hiểu luận án tại thư viện : Thư viện Quốc gia VN Thư viện trường ĐH Dược HN 3  DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 1. Nguyễn Thị Kim Chi, Khu Thị Khánh Dung, Nguyễn Trung Hằng, Nguyễn Thị Hồng Hà, Hoàng Thị Kim Huyền, Nguyễn Thị Liên Hương, Phạm Thúy Vân (2010), "Khảo sát nồng độ amikacin trong máu ở trẻ sơ sinh tại bệnh viện Nhi TW năm 2009", Tạp chí Nhi khoa, 3(3&4), tr. 70-73. 2. Nguyễn Thị Kim Chi, Hoàng Thị Kim Huyền, Khu Thị Khánh Dung (2013), " Khảo sát chế độ liều dùng amikacin ở trẻ dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi Trung ương ", Tạp chí Dược học, 51(418), tr. 14- 22. 3. Nguyễn Thị Kim Chi, Hoàng Thị Kim Huyền, Khu Thị Khánh Dung, Lê Thị Minh Hương, Đào Minh Tuấn, Nguyễn Thị Hồng Hà (2013), "Đánh giá qui trình giám sát điều trị qua xác định nồng độ AMK trong huyết tương tại bệnh viện Nhi TƯ", Tạp chí Dược học, 53(450), tr. 35-41. 4. Nguyễn Thị Kim Chi, Phạm Thị Hương Lý, Hoàng Thị Kim Huyền, Khu Thị Khánh Dung, Đào Minh Tuấn, Trần Thị Chi Mai (2015), “Ứng dụng mô phỏng Monte Carlo trong lựa chọn liều dùng amikacin cho trẻ em dưới 1 tuổi tại Bệnh viện Nhi trung ương”, Tạp chí Dược học, 55 (466), tr. 7-12. 4  A. GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Giám sát điều trị thuốc (Therapeutic Drug Monitoring – TDM) dựa trên việc đo nồng độ thuốc trong máu để tính liều dùng hoặc hiệu chỉnh chế độ liều dùng cho bệnh nhân nhằm tối ưu hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn của việc dùng thuốc [2], [13]. Tại nhiều nước trên thế giới, TDM là một yêu cầu bắt buộc với những thuốc có khoảng điều trị hẹp trong đó có kháng sinh nhóm aminoglycosid. Amikacin (AMK) là một kháng sinh nhóm aminoglycosid (AG) có tác dụng diệt khuẩn mạnh đối các vi khuẩn Gr (-) hiếu khí, được sử dụng rộng rãi ở trẻ em điều trị các nhiễm khuẩn nặng như nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn bệnh viện … [1]. Với đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ, AMK cho hiệu quả diệt khuẩn tối ưu khi nồng độ thuốc trong máu cao gấp từ 8-10 lần nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên vi khuẩn [18]. AMK phân bố rộng ở dịch ngoại bào. Vì vậy ở trẻ em, đặc biệt là trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh, nồng độ thuốc trong máu giảm đi rất nhiều so với ở người lớn tại cùng mức liều dùng [3], [12]. Việc tăng mức liều dùng cho đối tượng này là rất cần thiết nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị và đồng thời hạn chế sự kháng thuốc của vi khuẩn [6], [9], [11]. Tuy nhiên, AMK cũng như các kháng sinh nhóm AG khác có khả năng gây hoại tử ống thận cấp và suy giảm chức năng tiền đình, ốc tai [8] [14]. Ở trẻ sơ sinh, do chức năng thận còn chưa hoàn thiện nên việc thải trừ thuốc chậm hơn so với ở người lớn làm tăng nguy cơ ngộ độc thuốc [5]. Vì vậy, việc TDM các AG thường chú trọng việc xây dựng chế độ liều dùng nhằm đạt nồng độ đỉnh (C peak ) cho hiệu quả diệt khuẩn tối ưu đồng thời kiểm soát nồng độ đáy (C trough ) an toàn nhằm giảm khả năng tích lũy khi dùng thuốc kéo dài [5]. Cho tới nay TDM là một yêu cầu bắt buộc khi sử dụng kháng sinh nhóm AG ở các nước phát triển. Các nghiên cứu về TDM với kháng sinh nhóm AG phát triển trên hầu khắp các nước. Tuy vậy, ở Việt Nam, nghiên cứu về TDM kháng sinh nhóm AG vẫn là một lĩnh vực mới mẻ. Việc thực hiện TDM trong thực hành điều trị kháng sinh nhóm AG ở trẻ em thì hầu như chưa được áp dụng ở một bệnh viện nào. Tại bệnh viện Nhi TƯ, mỗi năm AMK được sử dụng với số lượng lớn vì đây là bệnh viện tuyến cuối, nơi tập trung chủ yếu là những bệnh nhân có bệnh nặng. Việc giám sát điều trị thuốc là một đòi hỏi cấp thiết. 2  2. MỤC TIÊU VÀ NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN 2.1 Mục tiêu của luận án 1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 2. Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi Trung ương. 2.2. Nội dung luận án - Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi với các nội dung: + Xác định các thông số dược động học của AMK trên trẻ em dưới 1 tuổi + Xác định MIC của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp nhạy cảm với AMK + Xây dựng qui trình TDM amikacin bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo - Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi Trung ương: + Đánh giá tính hiệu quả của qui trình TDM amikacin + Đánh giá tính an toàn của qui trình TDM amikacin 3. Ý NGHĨA CỦA LUẬN ÁN Trước thực tế vi khuẩn ngày càng phát triển tính kháng với các kháng sinh trong đó có các AG, việc tăng liều dùng là rất cần thiết để đảm bảo hiệu quả điều trị và hạn chế kháng thuốc. Song điều quan trọng hơn là việc can thiệp giám sát nồng độ thuốc trong máu nhằm đảm bảo an toàn trên bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em. Luận án đã áp dụng các nguyên lý PK/PD để xây dựng qui trình TDM AMK nói riêng và có thể vận dụng để xây dựng phương pháp TDM nói chung cho các AG hoặc các kháng sinh khác nhằm đảm bảo sử dụng thuốc hiệu quả và an toàn. 3  4. NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN - Công bố các thông số dược động học của amikacin trên trẻ em Việt Nam dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi TƯ. - Xây dựng qui trình TDM amikacin phù hợp với thực trạng sử dụng amikacin, MIC amikacin trên vi khuẩn và các thông số dược động học của amikacin ở trẻ em dưới 1 tuổi tại Việt Nam. - Ứng dụng mô phỏng Monte Carlo để đánh giá hiệu quả điều trị của kháng sinh thông qua tỉ lệ đạt đích PK/PD tại các mức liều dùng đối với quần thể vi khuẩn Gram âm và từng loại vi khuẩn Gram âm riêng biệt. Đây là những số liệu có giá trị giúp thầy thuốc lâm sàng lựa chọn liều và chế độ liều phù hợp. - Chế độ liều TDM amikacin (20mg/kg/24 giờ) cho hiệu quả điều trị tăng rõ rệt đồng mà vẫn đảm bảo an toàn trên bệnh nhân. Việc áp dụng qui trình này trên trẻ em dưới 1 tuổi tại các bệnh viện là hoàn toàn khả thi. 5. CẤU TRÚC CỦA LUẬN ÁN Gồm 110 trang, 25 bảng, 23 hình, 166 tài liệu tham khảo bằng tiếng Việt và tiếng Anh. Bố cục như sau: đặt vấn đề 2 trang; tổng quan 33 trang; đối tượng và phương pháp nghiên cứu 15 trang; kết quả nghiên cứu 32 trang; bàn luận 26 trang; kết luận và kiến nghị 2 trang. B. NỘI DUNG LUẬN ÁN Chương 1. TỔNG QUAN Đã phân tích được những thông tin liên quan đến mối liên hệ dược động học, dược lực học (PK/PD) của amikacin và kháng sinh nhóm aminoglycosid và ứng dụng trong giám sát điều trị thuốc 4  (TDM). Đã tổng hợp và đánh giá thông tin liên quan đến việc sử dụng amikacin và TDM các kháng sinh nhóm AG ở trẻ em. Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu 2.1.1. Bệnh nhân Trẻ từ mới sinh cho tới 1 tuổi được chẩn đoán nhiễm khuẩn, đang điều trị nội trú và có thời gian sử dụng AMK ≥ 3 ngày tại bệnh viện Nhi Trung Ương. Phân lớp để thử nghiệm: - Trẻ sơ sinh (từ mới sinh đến 28 ngày tuổi) sinh đủ tháng và có cân nặng ≥ 2,5kg. - Trẻ từ 29 ngày đến 1 tuổi 2.1.2. Vi khuẩn Tất cả các chủng vi khuẩn được xác định kết quả cấy vi khuẩn dương tính từ các loại bệnh phẩm của bệnh nhân đang điều trị tại các khoa phòng ở bệnh viện Nhi Trung Ương từ 10/2010 đến 06/2011. Các vi khuẩn phải được xác định là vi khuẩn Gr (-) gây bệnh và có kết quả kháng sinh đồ được lưu trữ tại khoa Vi sinh – bệnh viện Nhi TƯ. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 2.2.1.1. Xác định các thông số dược động học của amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi Nghiên cứu cắt ngang trên 75 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn thuộc khoa Sơ sinh và khoa Miễn dịch - Dị ứng, bệnh viện Nhi TƯ từ 5  03/2009 đến 05/2012. Các bệnh nhân dùng amikacin liều 15mg/kg/ODD. Mỗi bệnh nhân được lấy 3 mẫu máu (sau khi tiêm amikacin liều thứ 3) tại các thời điểm 1 giờ, 6 giờ và 24 giờ kể từ khi bắt đầu tiêm/truyền. Định lượng nồng độ amikacin trong máu bằng kỹ thuật EMIT (Enzyme-Multiplied Immunoassay Technique), với thuốc thử của hãng Siemens trên máy Beckman Coulter AU640, tiến hành tại khoa Sinh hóa – bệnh viện Nhi TƯ. Các thông số dược động học (ke, Vd, Cl, t 1/2 ) của AMK được tính toán theo mô hình dược động học một ngăn tuyến tính bậc một [4]. Nghiên cứu được tiến hành thông qua sự chấp thuận của HỘI ĐỒNG ĐẠO ĐỨC - bệnh viện Nhi Trung Ương (xem phụ lục 4). 2.2.1.2. Xác định MIC của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp nhạy cảm với AMK Nghiên cứu cắt ngang trên 426 chủng vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp tại bệnh viện và có kết quả kháng sinh đồ nhạy cảm với amikacin được xác định MIC AMK bằng phương pháp E-test. Việc phân lập và xác định vi khuẩn gây bệnh và xác định MIC AMK bằng phương pháp E-test được tiến hành theo các nguyên tắc xét nghiệm vi sinh thường qui và được tiến hành tại khoa Vi sinh - bệnh viện Nhi TƯ. Tiêu chuẩn biện giải vi khuẩn nhạy cảm với amikacin: căn cứ theo EUCAST 2011 [17]. Các vi khuẩn được đánh giá nhạy cảm với amikacin nếu có MIC ≤ 8 µg/ml. 2.2.1.3. Xây dựng chế độ TDM amikacin bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo Sử dụng các thông số dược động học (ke, Vd) của bệnh nhân để mô phỏng C peak tại mức liều TDM. Sử dụng dữ liệu C peak của bệnh 6  nhân và MIC của vi khuẩn để mô phỏng tỉ số C peak /MIC. Dữ liệu ke, Vd, C peak được đưa vào theo mô hình phân phối log chuẩn. Dữ liệu MIC được đưa vào theo mô hình phân phối tùy biến (custom distribution). Đánh giá khả năng đạt hiệu quả của chế độ liều dùng amikacin thông qua tỉ lệ bệnh nhân đạt chỉ số PTA và CFR được xác định như sau: - PTA (Pharmcodynamic target attainment): là tỷ lệ bệnh nhân có C peak gấp 8 lần các giá trị MIC giả định. - CFR (Cumulative fraction of response): là tỷ lệ bệnh nhân có C peak /MIC ≥ 8. Tính C peak dự kiến theo mô hình dược động học một ngăn, thải trừ bậc 1 và phương trình động học tuyến tính theo công thức Sawchuk – Zaske [4]. 2.2.2. Thử nghiệm TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi Nghiên cứu can thiệp có đối chứng trên 193 bệnh nhân được tiến hành tại khoa Sơ sinh, khoa Hô hấp, bệnh viện Nhi TƯ từ tháng 7/2011 đến 12/2012. Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu được chia làm 2 nhóm: Nhóm can thiệp (CT- 1): là nhóm bệnh nhân được can thiệp liều dùng và giãn khoảng cách liều theo qui trình TDM. Nhóm không can thiệp (KCT- 2): bệnh nhân sử dụng liều ban đầu theo phác đồ hiện tại (15mg/kg ODD). Bệnh nhân được lấy máu để đo C peak và C trough để đánh giá tính hiệu quả và an toàn của chế độ liều TDM. Những bệnh nhân không đạt C trough an toàn được giãn khoảng cách liều 36 giờ. [...]... để phù hợp với thực tế sử dụng thuốc tại bệnh viện 4.2 VỀ THỬ NGHIỆM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG 4.2 .1 Về tính hiệu quả của thử nghiệm TDM Mức liều dùng 20mg/kg/ODD trong nghiên cứu của chúng tôi đã cho kết quả Cpeak tăng rõ rệt trên trẻ sơ sinh ( 41, 1 ± 6,2 µg/ml) và ở trẻ 1 tháng - 1 tuổi (49,5 ± 7,8 µg/ml) Như vậy, hiệu quả điều trị có thể hy vọng đạt được trên những... LUẬN 4 .1 VỀ VIỆC XÂY DỰNG QUI TRÌNH TDM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI 4 .1. 1 Về các thông số dược động học của AMK ở trẻ dưới 1 tuổi 4 .1. 1 .1 Về thể tích phân bố của AMK và nồng độ đỉnh Các thông số dược động học của AG ở trẻ sơ sinh được báo cáo qua các nghiên cứu trên thế giới rất dao động Trong nghiên cứu của chúng tôi, Vd trung bình của AMK ở trẻ sơ sinh (0,45 ± 0 ,11 L/kg) cao hơn so với ở lớp trẻ. .. chỉ giám sát nồng độ đáy và giãn liều dựa trên kết quả nồng độ đáy với khoảng cách giãn ban đầu là 36 giờ 13     3.2 KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM TDM AMK TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TƯ 3.2 .1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Bảng 3.9 Một số đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu CT – 1 KCT – 2 Đặc điểm bệnh nhân p (N =10 3) (N=90) Lớp sơ sinh (N = 11 3) Số lượng bệnh nhân N=59 N=54 p Tuổi (ngày)... TDM amikacin được xây dựng phù hợp với thực trạng sử dụng thuốc, đặc điểm dược động học của bệnh nhân và thực tế MIC amikacin của vi khuẩn Gr (-) tại bệnh viện Nhi TƯ 2 Thử nghiệm TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi TƯ - Mức liều TDM amikacin (20mg/kg) cho kết quả Cpeak tăng rõ rệt trên bệnh nhân so với mức liều dùng hiện tại (15 mg/kg), ở trẻ sơ sinh là 41, 1 ± 6,2 µg/ml so với 31, 7... tuần tuổi Lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi có phân bố tuổi lệch về phía 3 tháng tuổi 3 .1. 1.2 Kết quả nồng độ thuốc trong máu Bảng 3.2 Kết quả nồng độ amikacin trong máu Sơ sinh 1 tháng – 1 tuổi (N=32) (N=43) Cpeak 27,3 ± 7,8 32,2 ± 7,4 0,0 21 C6h 9 ,1 ± 3,7 5,0 ± 2,8 0,000 Nồng độ (µg/ml) 7    p Nồng độ đỉnh (Cpeak) và nồng độ tại 6 giờ (C6h) ở trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi cao hơn hẳn so với lớp trẻ sơ sinh 3 .1. 1.3... thải thấp sẽ cho kết quả nồng độ đáy tăng trên bệnh nhân Các nghiên cứu trên trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, cho thấy nồng độ đáy dao động và khó dự đoán Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy ở chế độ dùng liều 15 mg/kg/24 giờ, tỉ lệ bệnh nhân sơ sinh có mức nồng độ đáy ≥ 2,5 µg/ml là 56,2% Nồng độ đáy ở số trẻ từ 1- 3 ngày tuổi cao hơn rõ rệt so với các trẻ còn lại (p . cloaceae 24 72, 7 9 27 ,3 33 P seudomonas aeruginosa 40 70 ,2 17 29 ,8 57 Serratia marcescens 61 78 ,2 17 21 ,8 78 E scherichia coli 58 70,7 24 29 ,3 82 9  K lebsiella pneumoniae 56 40,6 82 59,4. E.cloaceae 21 87,5 3 12, 5 24 P. aeruginosa 25 ,3 3694,7 38 Serratia marcescens 26 68,4 12 31,6 38 Escherichia coli 37 92, 5 3 7,5 40 Kleb. pneumoniae 38 95,0 2 5,0 40 Tổng 144 68,6 62 31,4 21 0. thuốc là một đòi hỏi cấp thiết. 2  2. MỤC TIÊU VÀ NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN 2. 1 Mục tiêu của luận án 1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 2. Thử nghiệm qui trình TDM amikacin