Đ i h c Y Dạ ọ ược Thành ph H Chí ố ồ Minh TS. Thái Khắc Minh Bộ Môn Hóa Dược https://sites.google.com/site/thaikhacminh/daihoc www.facebook.com/thaikminh thaikhacminh@gmail.com Ken Thai (thaikminh) THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ Một số định nghĩa - Khối u, ung thư (neoplasms): một dạng phát triển mới và bệnh hoạn của mô. - neoplasm lành tính - neoplasm ác tính Neoplasms ác tính - Wilm’s tumor, Hodgkin’s disease, Kaposi sarcoma. - myeloma và lymphoma - carcinomas - sarcomas Leukemia: sản xuất gấp đôi, gấp ba lượng bạch cầu bình thường + leukemia cấp tính: can thiệp vào sự sản xuất bình thường những tế bào máu trắng trưởng thành. + leukemia mạn tính: sản xuất những tế bào máu trắng trưởng thành bất thường - Di căn (metastases): khối u ác tính cuối cùng sẽ di căn nếu không điều trị. tế bào của khối u ác tính phát tán khỏi khối u ban đầu hệ bạch huyết và mạch máu khối u thứ cấp. CÁC BỆNH UNG THƯ CÓ THỂ CHỮA KHỎI Ung thư nhau, bạch cầu cấp trẻ em dòng lympho Bệnh Hodgkin, một số ung thư lympho (Burkin) Ung thư tinh hoàn, K buồng trứng Ung thư tử cung Bướu Wilm Sarcom cơ vân bào thai Sarcom Ewing Tăng bạch cầu tủy ở người lớn - Những nguyên tắc quan trọng • Sự tăng trưởng (proliferation) Hai mặt quan trọng của đời sống tế bào: (1)sự tổng hợp ADN cùng sự gián phân để tạo những tế bào mới (2) sự biệt hóa tế bào để tạo ra những tế bào được biệt hóa. Sự hoạt hóa khác thường của yếu tố tăng trưởng hay sự biểu hiện giảm của chất ức chế tăng trưởng sẽ dẫn đến mất việc kiểm soát bình thường sự tăng trưởng, đưa đến sự sinh sôi nẩy nở tế bào gia tăng bất thường. Nguyên nhân căn cơ của những sự khác thường nầy ở mức độ tế bào chưa được xác định một cách hoàn toàn. Tuy nhiên, người ta tin là do proto-oncogen, gen kiểm soát sự tăng trưởng và biệt hóa bình thường, được chuyển thành oncogen. Oncogen làm biến đổi cơ chế kiểm soát tế bào, kích thích những tiến trình cổ vũ sự phát triển tế bào. * Chu kỳ tế bào (CKTB) và sự điều hòa - G1/S và G2/M: 2 điểm kiểm sóat chủ yếu trong CKTB - Yếu tố tăng trưởng và chất ức chế tăng trưởng (p53) Ở những khối u, phần tế bào phát triển gia tăng so với tế bào ngủ và chết nên có sự gia tăng hệ thống về số lượng tế bào. Ở những khối u, tế bào mới được tạo ra trong những vùng thiếu oxy, gần trung tâm khối u hơn và ‘poorly perfused’ (được sinh ra trong tình trạng không tăng trưởng). Những tế bào này không nhạy cảm với thuốc. Sau khi khối u tiếp xúc với hóa trị liệu, đa số những tế bào ở phía ngoài, chủ yếu trong tình trạng tăng trưởng nhạy cảm và bị tiêu; những tế bào ở tình trạng không tăng trưởng có thể chuyển thành tình trạng tăng trưởng. Để diệt tận gốc khối u cần phải nhiều chu kỳ hóa trị liệu ung thư. Căn bản sinh hóa về ung thư - Kết quả của sự đa đột biến - Quá trình hình thành ung thư và sự di căn bao gồm: (1) Sự đột biến khởi đầu (2) Giai đoạn tiến triển xảy ra trong suốt thời gian tế bào đột biến phát triển được trợ giúp bằng cách tiếp xúc với những hợp chất non-genotoxic khác. (3) Một khối u nhỏ lành tính được tạo thành hay một chứng loạn sản nhẹ xảy ra trong thời gian phát triển của phenotype ác tính (4) Khối u ác tính sơ khởi được hình thành (5) Tế bào long ra, và định vị tại một vị trí xa và khối u thứ hai hình thành (di căn). Initiators, ít nhất ở những liều thấp, không gây ung thư, mặc dù chúng thường xuyên gây đột biến. Không có sự kích thích thứ cấp, sự chuyển dạng thành tế bào ác tính không xảy ra. Tuy nhiên, nếu những tế bào nầy tiếp xúc với một promoter, sự trỗi dậy của phenotype ác tính sẽ xảy ra. Promoters trong sự vắng mặt của initiator nói chung sẽ không gây độc tính trên gen (genotoxic) hay gây đột biến gen (mutagenic). Vài promoter quan trọng bao gồm: - 12-O-tetradecanoyl phorbol-13-acetat (TPA) - thuốc trừ sâu clor hữu cơ - hormone thí dụ estrogen. [...]... - Nhóm thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu (là những thuốc được phát triển nhằm can thiệp vào hoạt động của một hoặc nhiều protein liên quan đến ung thư) Bao gồm 2 nhóm Kháng thể đơn dòng (hay Điều trị miễn dịch): 9 thuốc Các phân tử nhỏ: 12 thuốc Protein dung hợp: 1 thuốc Thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu Doanh số của các thuốc điều trị ung thư nhóm hóa trị liệu và nhóm điều trị hướng... nhóm thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu 50% doanh số phân tử nhỏ 5 thuốc hàng đầu chiếm 86% doanh số (Đơn vị tỷ USD) Phân chia thị phần của các thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu năm 2009 tại thị trường Hoa kỳ Tổng doanh số đạt 10,4 tỷ USD và doanh số của 5 thuốc hàng đầu chiếm 86% doanh số Các thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu được chấp thuận sử dụng Imatinib Thuốc điều trị ung thư. .. để có được tỉ lệ sống sau 5 năm vì những khối u như thế thư ng nhỏ và những khối u thứ hai thư ng không xuất hiện Điều trị ung thư – HÓA TRỊ LIỆU 1 TÁC NHÂN ALKYL HÓA 2 CHẤT CHỐNG CHUYỂN HÓA VÀ CHẤT TƯƠNG ĐỒNG NUCLEOSID 3 KHÁNG SINH KHÁNG UNG THƯ 4 TÁC NHÂN CHỐNG PHÂN BÀO 5 HORMON LIỆU PHÁP 6 THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ KHÁC Điều trị ung thư – HÓA TRỊ LIỆU 1 TÁC NHÂN ALKYL HÓA Nitơ mustard:... vận GnRH: abarelix Điều trị ung thư – HÓA TRỊ LIỆU 6 THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ KHÁC Epipodophyllotoxin: etoposid, teniposid - lèn vào DNA, ức chế topoisomerase Hydroxyurea: chelat hóa cofactor Fe2+ G1-S Mitotan: ung thư võ thư ̣ng thận Retinoid: Tretinoin, Alitretinoin Camptothecin: Topotecan và Irinotecan - lèn vào DNA, ức chế topoisomerase CÁC TÁC NHÂN ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TÁC NHÂN ALKYL... nắng tác nhân hóa trị liệu ung thư - Virus oncogenic Có nhiều ung thư ở người mà nguyên nhân có thể liên quan đến virus - Biểu hiện gen bị biến đổi (1) biểu hiện oncogen bất thư ng hay gia tăng hoặc (2) hoạt tính bị giảm của những chất kìm hãm khối u (anti-oncogen) Thí dụ: sự đột biến của p53 có thể cho phép sự sinh sôi nẩy nở của những tế bào đột biến Điều trị ung thư - Phẫu thuật - Xạ trị - Hóa trị... 03.2007) cho ung thư vú và phổi, Kháng thể đơn dòng: Cetuximab (Erbitux®, ImClone, Bristol-Myers Squibb, 2004) Panitumumab (Vectibix®, Amgen, 11.2006) zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab Imatinib (Gleevec®, Glivec®, Novartis) thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR, epidermal growth factor receptor) Hóa trị liệu ung thư Mục đích của hóa trị liệu: là điều trị một ung thư đặc hiệu - làm giảm kích thư c của... trường hợp tồn tại dai dẳng Ung thư Nguồn các chất sinh ung thư Chất sinh ung thư β-Naphtylamin Lọai ung thư bàng quang Nguồn từ môi trường phẩm nhuộm Amiang phổi Bức xạ ion hóa phổi, xương quặng uranium Hydrocarbon da, phỗi tiếp xúc hắc ín, sản phẩm đốt Đa nhân thơm cháy (combustion products) Ánh sáng UV da Aflatoxin gan thực phẫm bị nhiễm Khói thuốc lá phỗi, miệng người hút thuốc Tác nhân alkyl hóa... Nu: = tác nhân ái nhân (vd: N-7 của guanin) Cl CÁC TÁC NHÂN ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TÁC NHÂN ALKYL HÓA * Nitrogen mustard Clorambucil CLL, Hodgkin’s & non-Hodgkin’s lymphoma Sự thế alkyl bằng một vòng thơm làm giảm tính phản ứng Đủ bền cho sự hấp thu và phân phối Nhóm butyric điều biến tinh tan, tính phản ứng, sự chuyển hóa CÁC TÁC NHÂN ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TÁC NHÂN ALKYL HÓA * Nitrogen mustard Melphalan (L-phenylalanin... Điều trị ung thư – HÓA TRỊ LIỆU 3 KHÁNG SINH KHÁNG UNG THƯ - Bleomycin: glycopeptid - đa cơ chế, tạo phức chelat là chính - Dactinomycin hay actinomycin D: lèn vào DNA, ức chế topoisomerase - Mitomycin C: alkyl hóa - Anthracyclin: Doxorubicin, Daunorubicin, idarubicin, epirubicin, valrubicin: lèn vào DNA, ức chế topoisomerase - Mitoxantron: lèn vào DNA, ức chế topoisomerase Điều. .. chế topoisomerase - Mitoxantron: lèn vào DNA, ức chế topoisomerase Điều trị ung thư – HÓA TRỊ LIỆU 4 TÁC NHÂN CHỐNG PHÂN BÀO - Alkaloid Vinca: Vincristin, Vinblastin, và Vinorelbin Ức chế sự thành lập vi ống và thoi tơ vô sắc - Taxan – Paclitaxel và Docetaxel Ức chế sự phân hủy của vi ống Điều trị ung thư – HÓA TRỊ LIỆU 5 HORMON LIỆU PHÁP Estrogen - Chất kháng estrogen: . sinh sôi nẩy nở của những tế bào đột biến. Điều trị ung thư - Phẫu thuật - Xạ trị - Hóa trị liệu - Nhóm thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu (là những thuốc được phát triển nhằm can thiệp vào. trị liệu và nhóm điều trị hướng mục tiêu năm 200 5-2 009 tại Hoa kỳ. Doanh số cho thấy có sự tăng về thị phần của nhóm thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu. Thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu. (thaikminh) THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ Một số định nghĩa - Khối u, ung thư (neoplasms): một dạng phát triển mới và bệnh hoạn của mô. - neoplasm lành tính - neoplasm ác tính Neoplasms ác tính - Wilm’s